Пегасис раствор для инъекций 135 мкг 0,5мл шприц-тюбик №1

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. пегилированный интерферон альфа-2а (пегасис) представляет собой конъюгат пэг (бис-монометоксиполиэтиленгликоля) с интерфероном альфа-2а. in vitro пегасис оказывает противовирусное и антипролиферативное действие, характерное для интерферона альфа-2а. интерфероны связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, запуская сложный внутриклеточный сигнальный механизм и быструю активацию транскрипции генов. стимулируемые интерфероном гены модулируют многие биологические эффекты, в том числе подавление вирусной репликации в инфицированных клетках, подавление пролиферации клеток и иммуномодуляции.

Интерферон альфа-2а конъюгированный с бис-монометоксиполиэтиленгликолем со степенью замещения одного моля полимера одним молем протеина. Средняя молекулярная масса соединения составляет около 60 000, около 20 000 приходится на белковую составляющую. Структура ПЭГ непосредственно обусловливает клинико-фармакологические характеристики препарата Пегасис. В частности, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяют уровни всасывания, распределения и выведения препарата Пегасис.

У пациентов с хроническим вирусным гепатитом С снижение уровня РНК вируса гепатита С (ВГС) при ответе на терапию препаратом Пегасис происходит в 2 фазы. Первая фаза наступает через 24–36 ч после первой инъекции препарата, вторая — в течение следующих 4–16 нед у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Пегасис в дозе 180 мкг/нед ускоряет выведение вириона и улучшает результат вирусологического контроля в ответ на лечение по сравнению с терапией стандартным интерфероном альфа.

Рибавирин не оказывает значительного влияния на кинетику вируса в течение первых 4–6 нед у пациентов, получающих комбинированную терапию рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Фармакокинетика. Всасывание. После однократного п/к введения 180 мкг пегинтерферона альфа-2а здоровым лицам препарат определяется в плазме крови через 3–6 ч. Через 24 ч концентрация в плазме крови достигает 80% максимальной. Всасывание пегинтерферона альфа-2а продолжительное, Сmax в плазме крови отмечают через 72–96 ч после введения препарата. Абсолютная биодоступность пегинтерферона альфа-2а составляет 84% и аналогична таковой интерферона альфа-2а.

Распределение. Пегинтерферон альфа-2а определяется преимущественно в крови и внеклеточной жидкости. Объем распределения в равновесном состоянии (Vss) после в/в введения составляет 6–14 л. По данным масс-спектрометрии, распределение по тканям и ауторадиолюминографии, полученным в исследованиях на крысах, пегинтерферон альфа-2а выявляют в высоких концентрациях в крови, а также в печени, почках и костном мозгу.

Метаболизм. Особенности метаболизма препарата Пегасис охарактеризованы не полностью. Однако исследования на крысах показывают, что радиомаркированный препарат выделяется преимущественно почками.

Выведение. Системный клиренс пегинтерферона альфа-2а у человека в 100 раз ниже, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а. После введения терминальный Т½ у здоровых добровольцев составляет около 60–80 ч по сравнению с таковым стандартного интерферона —3–4 ч. После п/к введения терминальный Т½ составляет около 160 ч (от 84 до 353 ч). Терминальный Т½ может отражать не только фазу выведения соединения, но и устойчивую абсорбцию препарата Пегасис.

При введении препарата Пегасис 1 раз в неделю отмечается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом В или С. У больных хроническим гепатитом В или С через 6–8 нед терапии пегинтерфероном альфа-2а 1 раз в неделю достигается равновесная концентрация, которая в 2–3 раза выше, чем после однократного введения. После 8-й недели лечения при введении препарата 1 раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Через 48 нед терапии соотношение Сmax и минимальной концентрации составляет 1,5–2,0. Концентрации препарата Пегасис в плазме крови поддерживаются в течение недели (168 ч) после введения.

Фармакокинетика в особых группах больных

Больные с нарушением функции почек. Нарушение функции почек ассоциируется с незначительным снижением клиренса и увеличением Т½. У пациентов с клиренсом креатинина 20–40 мл/мин отмечается снижение клиренса пегинтерферона альфа-2а на 25% по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. У пациентов с терминальной стадией ХПН, получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пегинтерферона альфа-2а на 25–45%, а экспозиция препарата после дозы 135 мкг подобна таковой, отмеченной у пациентов с нормальной функцией почек после дозы 180 мкг.

Пол. Фармакокинетические показатели препарата Пегасис у женщин и мужчин после однократной п/к инъекции были сопоставимы.

Больные пожилого возраста. У пациентов в возрасте старше 62 лет всасывание препарата Пегасис после однократной п/к инъекции 180 мкг было замедленным (однако устойчивым) по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (tmax 115 ч по сравнению с 82 ч). AUC несколько увеличивается у пациентов в возрасте старше 62 лет (1663 по сравнению с 1295 нг·ч/мл), однако Сmax у пациентов в возрасте моложе и старше 62 лет были одинаковыми (9,1 и 10,3 нг/мл соответственно). С учетом данных о экспозиции, фармакодинамического ответа и переносимости снижения начальной дозы препарата у таких пациентов не требуется.

Больные с нарушением функции печени. Фармакокинетика препарата Пегасис у здоровых лиц и больных гепатитом С или В одинакова. У больных циррозом (класс А по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза.

Место инъекции. П/к введение препарата Пегасис должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания на основании AUC была на 20–30% выше при инъекции именно в эти области. Концентрация препарата была ниже в исследованиях, в которых Пегасис вводили п/к в область плеча.

Показания

Хронический гепатит с. лечение хронического гепатита с у взрослых пациентов с положительной рнк вгс в плазме крови, в том числе с компенсированным циррозом и/или сопутствующей вич-инфекцией с клинически стабильным течением (монотерапия или комбинация с рибавирином).

Комибинированная терапия Пегасис с рибавирином показана ранее не леченным пациентам, а также больным, у которых предыдущее применение интерферона альфа (пегилированного или непегилированного) в монотерапии или в комбинации с рибавирином оказалось неэффективным. Монотерапия препаратом Пегасис показана в случае непереносимости или противопоказаний к рибавирину.

Хронический гепатит В. Лечение хронического гепатита В HBeAg-положительного и HBeAg-отрицательного у взрослых пациентов с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной активностью АлАТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и/или фиброзом.

Применение

Стандартный режим дозирования. р-р для инъекций предназначен только для разового применения. перед применением р-р следует проверять визуально на наличие частиц и изменение цвета.

При лечении в домашних условиях пациенты должны быть проинформированы о порядке утилизации и предупреждены о запрете повторного использования одноразовых шприцев и игл. Лечение препаратом Пегасис должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии у пациентов с хроническим гепатитом В и С. В случае применения препарата Пегасис в комбинации с рибавирином также следует ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.

Дозы и продолжительность лечения

Хронический гепатит В. При HBeAg-положительном и HBeAg-отрицательном хроническом гепатите В рекомендуемая доза препарата Пегасис составляет 180 мкг 1 раз в неделю п/к, в область передней брюшной стенки или бедра, в течение 48 нед.

Хронический вирусный гепатит С. Пациенты, которые ранее не получали лечение. При монотерапии или комбинированной терапии с рибавирином рекомендуемая доза препарата Пегасис составляет 180 мкг 1 раз в неделю п/к, в область передней брюшной стенки или бедра. Дозы рибавирина, применяемые в комбинации с Пегасисом, приведены в табл. 1. Применять рибавирин рекомендуется во время еды.

Продолжительность лечения. При комбинированной терапии с рибавирином хронического вирусного гепатита С продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса.

Продолжительность терапии пациентов с генотипом 1, у которых на 4-й неделе лечения определяется РНК ВГС, должна составлять 48 нед, независимо от начальной вирусной нагрузки.

Продолжительность терапии в течение 24 нед можно рассматривать у пациентов:

Однако в целом продолжительность лечения в течение 24 нед может ассоциироваться с высоким риском рецидива по сравнению с продолжительностью лечения 48 нед. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и высокой начальной вирусной нагрузкой (800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным через 24 нед лечения, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может очень негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа. У пациентов с генотипом 2 и 3, у которых через 4 нед терапии определяется РНК ВГС независимо от начального уровня вирусной нагрузки, продолжительность лечения должна составлять 24 нед. Возможно сокращение терапии до 16 нед у отдельных групп пациентов с генотипом 2 или 3 с низкой начальной вирусной нагрузкой (800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным через 16 нед. В общем, в случае 16-недельного курса вероятность ответа на лечение может быть ниже, а риск рецидива выше, чем в случае 24-недельной терапии. У таких пациентов при решении вопроса о продолжительности лечения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень фиброза. С еще большей осторожностью необходимо подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 или 3 и высокой начальной вирусной нагрузкой (800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии результат определения РНК ВГС отрицательный, поскольку ограниченные данные свидетельствуют, что сокращение продолжительности терапии может очень негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа.

Клинические данные по пациентам с генотипом 5 и 6 ограничены, рекомендуется комбинированная терапия препаратом Пегасис и рибавирином (1000–1200 мг/сут) в течение 48 нед.

Таблица 1

Режим дозирования препарата Пегасис и рибавирина

*Быстрый вирусный ответ (БВО) — отсутствие РНК ВГС при определении через 4 и через 24 нед лечения.

**БВО — отрицательная РНК ВГС при определении через 4 нед.

Низкая вирусная нагрузка — 800 000 МЕ/мл. Высокая вирусная нагрузка — 800 000 МЕ/мл.

аПредоставленное время неизвестно, высокая доза рибавирина (например 1000/1200 мг/сут в зависимости от массы тела) обеспечивает большую частоту устойчивого вирусологического ответа, чем доза 800 мг/сут при сокращении продолжительности лечения до 16 нед.

Окончательный клинический эффект сокращения начального курса лечения до 16 нед вместо 24 нед неизвестен, учитывая потребность в повторном лечении пациентов, не ответивших на лечение, и пациентов с рецидивом.

Рекомендуемая продолжительность монотерапии препаратом Пегасис составляет 48 нед.

Лечение больных, у которых предшествующая интерферонотерапия была неэффективной. Рекомендуемая доза препарата Пегасис в комбинации с рибавирином составляет 180 мкг 1 раз в неделю. Доза рибавирина составляет 1000 мг/сут при массе тела 75 кг и 1200 мг/сут при массе тела 75 кг. При выявлении вируса на 12-й неделе лечения терапию следует прекратить. Рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 48 нед. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, которые не ответили на предыдущее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 нед.

Коинфекция ВИЧ-ВГС. 180 мкг 1 раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином в течение 48 нед. Доза рибавирина у пациентов с генотипом 1 составляет 1000 мг/сут при массе тела 75 кг и 1200 мг/сут при массе тела 75 кг. Доза рибавирина у пациентов, инфицированных другими генотипами, составляет 800 мг/сут. Курс лечения продолжительностью 48 нед должным образом не исследовали.

Прогнозирование эффективности лечения. Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не менее 2 log10) на 12-й неделе терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа (табл. 2).

Таблица 2

Прогностическая ценность вирусологического ответа на 12-й неделе комбинированной терапии в рекомендованном режиме

Отрицательное прогностическое значение устойчивого ответа у пациентов, получавших препарат Пегасис в виде монотерапии, составляло 98%.

Подобное негативное прогностическое значение отмечалось у пациентов с коинфекцией ВИЧ-ВГС, получавших препарат Пегасис отдельно или в комбинации с рибавирином (100% (130/130) или 98% (83/85) соответственно). Положительные прогнозные значения 45% (50/110) и 70% (59/84) отмечались у пациентов, инфицированных ВГС генотипов 1 и 2/3 с сопутствующей ВИЧ-инфекцией, получавших комбинированное лечение.

Прогнозируемость ответа и его отсутствие у пациентов, ранее получавших лечение. У больных, не ответивших на