Пентаса таблетки пролонгированного действия 500 мг №50

действующее вещество: месалазин;

1 таблетка содержит месалазина 500 мг;

вспомогательные вещества: повидон, этилцеллюлоза, магния стеарат, тальк, целлюлоза микрокристаллическая.

Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки с вкраплениями от бело-серого до бледно-коричневого цвета. С фаской, риской и тиснением «500» и «mg» по обе стороны риски с одной стороны таблетки, и «PENTASA» с другой стороны таблетки. Диаметр: 13,5 мм.

Противовоспалительные средства, применяемые при заболеваниях кишечника. Кислота аминосалициловая и подобные средства.

Код АТХ А07Е С02.

Фармакодинамика.

Месалазин является активным компонентом сульфасалазина, который применяют для лечения язвенного колита и болезни Крона.

Клинические исследования свидетельствуют, что терапевтические свойства месалазина при пероральном и ректальном применении обусловлены его местным действием на воспаленные участки кишечника, чем системным эффектом. Имеющаяся информация указывает на то, что тяжесть воспаления кишечника у пациентов с язвенным колитом обратимо коррелирует с концентрацией месалазина в слизистой оболочке.

У пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника наблюдаются повышенная миграция лейкоцитов, аномальное продуцирование цитокинов, увеличение продуцирования метаболитов арахидоновой кислоты (особенно лейкотриенов В4), повышение концентрации свободных радикалов в воспаленных тканях кишечника.

Механизм действия месалазина полностью не определен, хотя могут быть привлечены такие механизмы, как стимуляция γ-формы рецепторов, активируемых пероксисомными пролифераторами (PPAR-γ), и угнетение ядерного фактора каппа-В (NF-κB) в слизистой оболочке кишечника.

Фармакологический эффект месалазина в исследованиях in vitro и in vivo заключается в угнетении хемотаксиса лейкоцитов, уменьшении выработки цитокинов и лейкотриенов и нейтрализации свободных радикалов. Хотя это окончательно не установлено, в любом случае вышеперечисленные процессы играют основную роль в клинической эффективности месалазина.

Риск развития колоректального рака несколько повышен при язвенном колите. Сравнительный анализ 9 неэкспериментальных исследований (3 групповых исследования и 6 исследований методом случай-контроль) 334 случаев колоректального рака и 140 случаев дисплазии у 1932 пациентов с язвенным колитом продемонстрировал, что у пациентов, которые проходят лечение месалазином, риск возникновения колоректального рака снизился на 50 %, а также показал комбинированный клинический результат для колоректального рака и дисплазии. Уменьшение риска возникновения колоректального рака зависит от дозировки, о чем свидетельствует сравнительный анализ исследований ежедневных записей дозировок, согласно которым месалазин оказывает хемопревентивное действие в дозе ≥ 1,2 г/сут. Кроме того, хемопрофилактика связана с пожизненной дозой месалазина. Было обнаружено, что поддерживающее лечение месалазином уменьшает риск возникновения колоректального рака.

Действие месалазина, выявленное с помощью экспериментальных моделей и биопсии пациентов, подтверждает роль препарата в предотвращении колоректального рака, вызванного язвенным колитом, а также в снижении количества связанных и не связанных с воспалительным процессом сигнальных путей, задействованных в развитии колоректального рака, вызванного колитом. Однако данные метаанализа, который включал референтную и общую популяции, предоставили неоднозначную клиническую информацию о пользе месалазина для уменьшения риска канцерогенеза, связанного с язвенным колитом.

Фармакокинетика.

Терапевтическое действие месалазина в основном определяется его местным контактом с участком воспаления слизистой оболочки кишечника.

Пентаса, таблетки пролонгированного действия, представляет собой микрогранулы месалазина, покрытые этилцеллюлозой. После приема и растворения месалазин постепенно высвобождается из каждой микрогранулы во время прохождения таблетки через желудочно-кишечный тракт от двенадцатиперстной до прямой кишки при любых значениях рН кишечной среды. Через час после перорального применения препарата микрогранулы обнаруживаются в двенадцатиперстной кишке независимо от употребления пищи. Среднее время пассажа через кишечник у здоровых добровольцев составляет 3-4 часа.

Абсорбция. От 30 до 50% перорально применяемого препарата у здоровых добровольцев всасывается в тонком кишечнике. Уже через 15 минут после приема месалазин определяется в плазме крови, а максимальная концентрация месалазина в плазме крови достигается через 1-6 часов после применения препарата. Концентрация месалазина в плазме крови постепенно снижается и уже через 12 часов после применения не определяется. Кривая концентрации ацетилмесалазина в плазме имеет такой же характер, но в целом для него характерны более высокие концентрации и более медленная элиминация.

Режимы дозирования месалазина 1 раз в сутки (1 × 4 г/сут) и 2 раза в сутки (2 × 2 г/сут) приводят к сопоставимой системной экспозиции (AUC) в течение 24 часов и указывают на непрерывное высвобождение месалазина из лекарственной формы в течение периода лечения. При пероральном применении равновесное состояние достигается через 5 дней.

Молекулярная масса месалазина - 153,13 г/моль; ацетилмесалазина - 195,17 г/моль.

Прохождение и высвобождение месалазина после перорального применения не зависят от приема пищи, тогда как системная экспозиция может увеличиваться.

Распределение. Связывание месалазина с белками плазмы составляет примерно 50 %, а ацетилмесалазина - примерно 80 %. Месалазин и ацетилмесалазин не проходят сквозь гематоэнцефалический барьер;

Биотрансформация. Месалазин превращается в N-ацетилмесалазин (ацетилмесалазин) как пресистемно в слизистой оболочке кишечника, так и системно в печени в основном с помощью N-ацетилтрансферазы-1 (NAT-1). Незначительное ацетилирование осуществляется при участии бактерий толстого кишечника. Ацетилирование месалазина, вероятно, не связано с фенотипом ацетилирования пациента. Метаболическое соотношение в плазме ацетилмесалазина к месалазину составляет 3,5 и 1,3 соответственно после перорального приема в дозе 500 мг 3 раза в сутки и 2 г 3 раза в сутки, что отражает дозозависимое ацетилирование, которое, в свою очередь, может быть обусловлено насыщением препаратом. Также считается, что ацетилмесалазин является клинически и токсикологически неактивным.

Выведение. Время полувыведения месалазина составляет примерно 40 минут, ацетил-месалазина - примерно 70 минут. В связи с постепенным высвобождением месалазина из препарата во время пассажа через желудочно-кишечный тракт период полувыведения после перорального применения не может быть определен. Однако состояние устойчивого равновесия достигается после приема внутрь в течение 5 дней.

Месалазин и ацетилмесалазин выводятся с мочой и калом. В моче присутствует главным образом ацетилмесалазин.

У пациентов с нарушениями функции печени и почек вследствие уменьшения скорости выведения и увеличения системной концентрации месалазина может повышаться риск поражения почек.

Особые группы пациентов

Патофизиологические изменения, такие как диарея и увеличение активности кишечника, наблюдаемые при активном воспалительном заболевании кишечника, имеют только незначительное влияние на проникновение месалазина в слизистую оболочку кишечника после перорального применения. У пациентов с ускоренным кишечным транзитом наблюдалось повышение на 20-25 % экскреции суточной дозы с мочой. Подобным образом повышалась экскреция с калом.

Неспецифический язвенный колит от легкой до умеренной степени тяжести, болезнь Крона.

Гиперчувствительность к месалазину, к любому из компонентов препарата или к салицилатам. Тяжелые нарушения функции печени и/или почек. Язва желудка или двенадцатиперстной кишки. Геморрагический диатез.

Одновременное лечение препаратом Пентаса и азатиоприном, 6-меркаптопурином или тиогуанином в исследованиях приводило к повышению частоты миелосупрессивных эффектов; вероятно, существует взаимодействие между указанными средствами. Механизм этого взаимодействия окончательно не выяснен. Рекомендуется регулярно контролировать уровень лейкоцитов и соответствующим образом корректировать дозы тиопуринов.

По неподтвержденным данным, месалазин может ослаблять антикоагулянтное влияние варфарина.

Возможно усиление гипогликемического действия производных сульфонилмочевины, токсического действия метотрексата. Активность фуросемида, спиронолактона, сульфаниламидов, рифампицина, урикозурических препаратов (пробенецида и сульфинпиразона) может ослабевать. Месалазин, возможно, способен потенцировать нежелательное действие глюкокортикоидов на слизистую оболочку желудка, может уменьшать всасывание дигоксина.

Большинство пациентов с непереносимостью или гиперчувствительностью к сульфасалазину могут применять препарат Пентаса без риска возникновения подобных реакций. Однако следует с осторожностью применять препарат пациентам с аллергией на сульфасалазин (риск аллергии к салицилатам).

В случае острых симптомов непереносимости, таких как спазмы и острая боль в животе, лихорадка, сильная головная боль и сыпь, лечение следует немедленно прекратить.

Препарат следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени.

До начала или во время лечения, на усмотрение врача, следует контролировать функциональные показатели печени, такие как АЛТ или АСТ.

Препарат не рекомендуется применять пациентам с почечной недостаточностью. Следует регулярно контролировать функцию почек (например уровень сывороточного карбамида, уровень сывороточного креатинина, осаждение мочи и концентрацию метгемоглобина), особенно в начале лечения. Необходимо определить урологический статус пациента (тест-полоски) до и во время лечения, на усмотрение врача. У пациентов, у которых в течение лечения развивается нарушение функции почек, следует заподозрить месалазининдуцированную нефротоксичность.

Одновременное применение других препаратов с известным нефротоксическим эффектом требует более частого контроля функции почек.

При применении месалазина сообщали о нефролитиаз, включая формирование камней, которые на 100% состояли из месалазина. Пациентам следует рекомендовать употреблять в течение лечения достаточное количество жидкости;

Пациентам с нарушением функции дыхания, в частности бронхиальной астмой, необходимо находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Месалазининдуцированные реакции гиперчувствительности со стороны сердца (миокардит и перикардит) возникают редко. На фоне приема месалазина очень редко отмечались патологические изменения со стороны системы крови. Перед началом и в течение лечения врач по своему усмотрению может рекомендовать проведение анализа крови с определением лейкоцитарной формулы.

При сопутствующем лечении с азатиоприном, 6-меркаптопурином или тиогуанином риск возникновения патологических изменений со стороны крови может увеличиваться (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При наличии признаков или подозрения на развитие подобных побочных реакций лечение следует прекратить.

Рекомендуется сделать дополнительные анализы крови и мочи через 14 дней после начала лечения, а затем дополнительно 2-3 анализа с интервалом 4 недели. Если результаты в пределах нормы, следующие анализы следует проводить каждые три месяца. Если возникают дополнительные симптомы, эти анализы необходимо провести немедленно.

Интерференция с лабораторными тестами

Существует несколько сообщений о возможном влиянии на определение норметанефрина мочи с помощью жидкостной хроматографии, что приводило к получению ложноположительных результатов у пациентов с экспозицией сульфасалазином или его метаболитом, месаламином/месалазином.

Тяжелые побочные реакции со стороны кожи

Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТШПР), включая индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), связанных с лечением месалазином.

Применение месалазина следует прекратить при первых проявлениях тяжелых кожных реакций таких, как сыпь на коже, поражение слизистой оболочки кишечника или любых других признаков гиперчувствительности.

Месалазин может вызвать красно-коричневую окраску мочи после контакта с отбеливателем на основе гипохлорита натрия (например, в туалетах, очищенных гипохлоритом натрия, содержащегося в некоторых отбеливателях).

Беременность.

Известно, что месалазин проникает сквозь плацентарный барьер. Концентрация препарата в плазме пуповинной крови ниже, чем концентрация в материнской плазме. В пуповинной и материнской плазме обнаруживаются одинаковые концентрации метаболита ацетилмесалазина.

В нескольких неэкспериментальных исследованиях никаких тератогенных эффектов, а также никаких доказательств значительного риска применения людям не выявлено. Исследования приема перорального месалазина, которые проводили на животных, не выявили прямых или косвенных вредных последствий для беременности, развития эмбриона и плода, родов или постнатального развития.

Соответствующие хорошо контролируемые исследования применения препарата Пентаса беременным женщинам отсутствуют. Ограниченные опубликованные данные относительно месалазина свидетельствуют об отсутствии повышения общего уровня врожденных пороков.

Некоторые данные свидетельствуют о повышенном риске преждевременных родов, мертворождения и низкой массы плода, однако эти нежелательные последствия беременности могут быть также связаны с активным воспалительным заболеванием кишечника.

Были сообщения о нарушениях со стороны системы крови (панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, анемия) у новорожденных, матери которых применяли месалазин.

Лишь в одном случае после длительного применения месалазина в высокой дозе (2-4 г перорально) в течение беременности сообщалось о почечной недостаточности у новорожденного.

В период беременности месалазин можно применять только тогда, когда, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает вероятный риск для плода. Само заболевание (воспалительное заболевание кишечника) может повышать риск неблагоприятного исхода беременности.

Кормление грудью.

Месалазин проникает в грудное молоко. Концентрация месалазина в грудном молоке ниже, чем в крови матери, тогда как образующийся метаболит (ацетилмесалазин), появляется в молоке в таких же или больших концентрациях.

Данные по пероральному применению препарата в период кормления грудью ограничены. Контролируемых исследований действия препарата Пентаса во время кормления грудью не проводили. Нельзя исключить реакций гиперчувствительности, таких как диарея, у младенцев. Если у грудного ребенка возникнет диарея, кормление грудью следует прекратить.

Препарат Пентаса можно принимать в период кормления грудью, но только в случае, когда, по мнению врача, потенциальная польза для матери превышает вероятный риск для ребенка.

Фертильность.

Исследования на животных продемонстрировали отсутствие влияния месалазина на фертильность самцов и самок.

Месалазин не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если во время лечения препаратом наблюдается головокружение, следует воздержаться от управления автотранспортом.

Как правило, детям с массой тела менее 40 кг назначается половина дозы для взрослых, а детям с массой тела более 40 кг назначается полная доза для взрослых.

Таблетки принимать внутрь, не разжевывая. Для облегчения проглатывания таблетку можно растворить в 50 мл холодной воды. Следует перемешать и сразу выпить.

Продолжительность лечения определяет врач в зависимости от течения заболевания.

Дети.

Не следует применять препарат для лечения детей в возрасте до 6 лет.

Существует лишь ограниченный клинический опыт передозировки препарата Пентаса, который не указывает на наличие почечной или печеночной токсичности. Специфического антидота нет, лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Поступали свидетельства о приеме пациентами суточных доз препарата до 8 г в течение месяца без возникновения каких-либо побочных эффектов.

Благодаря разработке гранул пролонгированного действия и специфических фармакокинетических свойств месалазина отравления не ожидается даже при приеме препарата в больших дозах.

В целом симптомы должны соответствовать симптомам отравления солями салициловой кислоты: кислотно-щелочная интоксикация, гипервентиляция и отек легких, обезвоживание, вызванное потением и рвотой, гипогликемия.

Лечение передозировки: при ацидозе или алкалозе - восстановление кислотно-щелочного и электролитного баланса; при обезвоживании - регидратация; при гипогликемии - применение глюкозы. Дополнительно проводить внутривенное переливание растворов электролитов для увеличения диуреза. Тщательный контроль функции почек.

Побочные реакции, которые чаще всего наблюдались в ходе клинических исследований: диарея, тошнота, абдоминальная боль, головная боль, рвота и сыпь. Иногда встречаются реакции гиперчувствительности и медикаментозная лихорадка.

В связи с лечением месалазином сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (ТШПР), включая индуцированную лекарственными средствами эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (см. раздел «Особенности применения»).

Частота побочных эффектов, о которых сообщалось во время проведения клинических исследований и в течение постмаркетингового наблюдения, определена следующим образом: распространенные (от ≥ 1/100 до < 1/10), редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя установить на основе имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редкие - эозинофилия (как составляющая аллергической реакции), анемия, апластическая анемия, лейкопения (включая гранулоцитопению и нейтропению), тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редкие - панколит, реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны нервной системы: распространенные - головная боль; редкие - головокружение; очень редкие - периферическая нейропатия, доброкачественная внутричерепная гипертензия (у детей в пубертатном периоде).

Со стороны сердца: редкие - миокардит* и перикардит*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редкие - аллергические и фибротические изменения со стороны легких (включая одышку, кашель, бронхоспазм, аллергический альвеолит, легочную эозинофилию, интерстициальное заболевание легких, легочную инфильтрацию, пневмонит).

Со стороны кишечно-желудочного тракта: распространенные - диарея, боль в животе, тошнота, рвота, метеоризм; редкие - повышенный уровень амилазы, острый панкреатит*; очень редкие - панколит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редкие - нарушение функции печени, включая повышение уровня печеночных ферментов, показателей холестаза (например, повышение уровня щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и билирубина), гепатотоксичность (в т. ч. гепатит*, холестатический гепатит, цирроз, печеночная недостаточность).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: распространенные - сыпь (включая крапивницу, эритематозная сыпь); редкие - реакции фотосенсибилизации**; очень редкие - обратимая алопеция, отек Квинке, аллергический дерматит, мультиформная эритема; частота неизвестна - синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, индуцированная лекарственными средствами эозинофилия с системными симптомами (DRESS-синдром).

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень редкие - миалгия, артралгия, реакции, подобные красной волчанке.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редкие - нарушение функции почек (включая острый и хронический интерстициальный нефрит*, нефротический синдром, почечную недостаточность (острая и хроническая), которая может исчезать при отмене препарата); частота неизвестна - нефролитиаз***, изменение цвета мочи***.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редкие - олигоспермия (обратимая).

Общие расстройства: очень редкие - медикаментозная лихорадка.

*Механизм развития месалазининдуцированного мио - и перикардита, панкреатита, нефрита и гепатита неизвестен, но возможно его аллергическое происхождение.

**Фотосенсибилизация: о более тяжелых реакциях сообщали у пациентов с существующей патологией кожи, такой как атопический дерматит и атопическая экзема.

***См. раздел «особенности применения» для получения подробной информации.

Важно отметить, что некоторые из этих нарушений могут быть связаны с воспалительным заболеванием кишечника.

Отчетность по побочным реакциям

Отчетность по подозреваемым побочным реакциям после утверждения лекарственного средства важна. Это позволяет продолжить мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности;

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте.

По 10 таблеток в блистере, по 5 или 10 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Ферринг ГмбХ, Германия/Ferring GmbH, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Витланд 11, 24109 Киль, Германия/Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.