Инструкция Периндопрес трио таблетки 8мг/2,5мг/10мг №30

действующие вещества: периндоприл, индапамид, амлодипин;

Периндопрес® Трио, таблетки по 4 мг/1,25 мг/5 мг

1 таблетка содержит: периндоприла трет-бутиламина 4 мг (что соответствует 3,338 мг периндоприла), индапамида 1,25 мг и амлодипина бесилата 6,935 мг (что соответствует 5 мг амлодипина);

Периндопрес® Трио, таблетки по 4 мг/1,25 мг/10 мг

1 таблетка содержит: периндоприла трет-бутиламина 4 мг (что соответствует 3,338 мг периндоприла), индапамида 1,25 мг и амлодипина бесилата 13,87 мг (что соответствует 10 мг амлодипина);

Периндопрес® Трио, таблетки по 8 мг/2,5 мг/5 мг

1 таблетка содержит: периндоприла трет-бутиламина 8 мг (что соответствует 6,676 мг периндоприла), индапамида 2,5 мг и амлодипина бесилата 6,935 мг (что соответствует 5 мг амлодипина);

Периндопрес® Трио, таблетки по 8 мг/2,5 мг/10 мг

1 таблетка содержит: периндоприла трет-бутиламина 8 мг (что соответствует 6,676 мг периндоприла), индапамида 2,5 мг и амлодипина бесилата 13,87 мг (что соответствует 10 мг амлодипина);

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный гидрофобный, магния стеарат.

Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Периндопрес® Трио, таблетки по 4 мг/1,25 мг/5 мг - таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской.

Периндопрес® Трио, таблетки по 4 мг/1,25 мг/10 мг - таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской.

Периндопрес® Трио, таблетки по 8 мг/2,5 мг/5 мг - таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской.

Периндопрес® Трио, таблетки по 8 мг/2,5 мг/10 мг - таблетки белого или почти белого цвета, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), другие комбинации. Периндоприл, амлодипин и индапамид. Код АТХ С09В Х01.

Фармакодинамика

Периндопрес® Трио - это комбинация трех антигипертензивных компонентов, механизмы действия которых дополняют друг друга при контроле артериального давления у пациентов с артериальной гипертензией. Периндоприла трет-бутиламин - ингибитор АПФ, индапамид - сульфонамидный диуретик, амлодипин - ингибитор потока ионов кальция, принадлежащий к группе дигидропиридинов.

Фармакологическое действие лекарственного средства Периндопрес® Трио обусловлено свойствами каждого из компонентов в отдельности. Кроме того, комбинация периндоприла/индапамида вызывает аддитивный синергизм антигипертензивного эффекта двух компонентов.

Механизм действия.

Периндоприл - ингибитор АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II (сосудосуживающую субстанцию), дополнительно стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников и распад брадикинина (вазодилататорной субстанции) до неактивных гептапептидов. Вследствие ингибирования АПФ происходит снижение секреции альдостерона; повышение активности ренина в плазме крови без негативного влияния альдостерона; уменьшение общего периферического сопротивления сосудов благодаря преобладающему влиянию на сосуды мышц и почек. При этом не наблюдается задержки воды и солей или рефлекторной тахикардии, даже в случае длительного лечения.

Периндоприл снижает артериальное давление также у пациентов с нормальным и низким уровнем ренина в плазме крови.

Периндоприл действует через свой активный метаболит периндоприлат. Другие метаболиты неактивны.

Периндоприл облегчает работу сердца вследствие вазодилататорного действия на вены (возможно, из-за изменений в метаболизме простагландинов), что уменьшает преднагрузку на сердце и снижение общего сопротивления периферических сосудов, что уменьшает постнагрузку на сердце.

Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, доказали, что применение периндоприла приводит к снижению давления наполнения левого и правого желудочков; снижение общего сопротивления периферических сосудов; увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса; увеличение регионального кровообращения в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели результатов тестов с физической нагрузкой.

Индапамид является сульфонамидным производным с индоловым кольцом, фармакологически родственным с группой тиазидных диуретиков. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов в мочу и в меньшей степени - экскрецию калия и магния, увеличивая таким образом диурез. Этот механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Амлодипин является ингибитором потока ионов кальция, относится к группе дигидропиридинов (блокатор медленных кальциевых каналов или антагонист ионов кальция) и блокирует трансмембранный поток ионов кальция к клеткам мышц миокарда и гладких мышц сосудов.

Фармакодинамические эффекты.

Периндоприл/индапамид. Комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое давление у пациентов любого возраста с артериальной гипертензией, находящихся как в положении лежа, так и стоя. Антигипертензивное действие препарата является дозозависимым. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида вызывает синергическое антигипертензивное действие по сравнению с эффектом каждой составляющей лекарственного средства, которые назначали как отдельные препараты.

Периндоприл. Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при артериальной гипертензии любой степени: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4-6 часов после приема однократной дозы и сохраняется более 24 часов. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования АПФ (примерно 80 %) через 24 часа после применения.

У пациентов, которые ответили на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения в резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. Вследствие добавления в случае необходимости тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск возникновения гипокалиемии, что может возникнуть при назначении диуретика в качестве монотерапии.

Антигипертензивное действие индапамида, применяемого в качестве монотерапии, длится 24 часа. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства являются минимальными.

Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий и уменьшением резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудов.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендуемой дозы антигипертензивный эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков достигает уровня плато, тогда как количество нежелательных эффектов возрастает. Если лечение неэффективно, не следует увеличивать дозу препарата.

Более того, как показано в ходе исследований различной продолжительности (короткой, средней и длинной) с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид не влияет на метаболизм липидов (триглицеридов, липопротеидов низкой и высокой плотности) и не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Механизм антигипертензивного эффекта амлодипина обусловлен прямым релаксирующим действием на гладкую мускулатуру сосудов. Точный механизм, с помощью которого амлодипин уменьшает проявления стенокардии, полностью не определен, но известно, что препарат способствует снижению общей ишемии нагрузки благодаря таким двум действиям:

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина один раз в сутки обеспечивает клинически выраженное снижение артериального давления в течение 24 часов как в положении лежа, так и стоя. Благодаря медленному началу действия амлодипин не вызывает острой гипотензии.

С назначением амлодипина не связаны негативные метаболические проявления или изменения уровня липидов в плазме крови, поэтому его можно применять пациентам с астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Клиническая эффективность и безопасность.

Периндоприл/индапамид.

ADVANCE - международное мультицентровое рандомизированное исследование с бифакториальным (2×2) дизайном, направленное на определение преимуществ снижения артериального давления фиксированной комбинацией периндоприла/индапамида по сравнению с плацебо на фоне текущей стандартной терапии [двойное слепое сравнение (проспективное рандомизированное открытое исследование с определением слепым методом)] относительно влияния на основные макро- и микрососудистые события у пациентов с диабетом II типа. Первичная конечная точка состояла из основных макроваскулярных (кардиоваскулярная смерть, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт) и микроваскулярных событий (новые случаи или усиление нефропатии, заболевания глаз). В исследование было включено 11 140 пациентов с диабетом II типа. Из них 83 % пациентов имели артериальную гипертензию, 32 % и 10 % пациентов имели в анамнезе микро- и макроваскулярные заболевания соответственно, 27 % имели микроальбуминурию. Сопутствующая терапия включала лекарственные средства: для снижения АД (75 %), для снижения уровня липидов (35 %, главным образом статины - 28 %), ацетилсалициловую кислоту или другие антитромбоцитарные препараты (47 %).

Лечение в течение 4,3 года комбинацией периндоприл/индапамид привело к достоверному снижению на 9 % относительного риска показателей первичной конечной точки (95 % СИ [0,828; 0,996], р = 0,041). Преимущества лечения периндоприлом/индапамидом по сравнению с плацебо были обусловлены достоверным снижением относительного риска общей летальности на 14 % (95 % СИ [0,75; 0,98], р = 0,025); достоверным снижением относительного риска кардиоваскулярной летальности на 18 % (95 % СИ [0,68; 0,98], р = 0,027); достоверным снижением относительного риска всех почечных событий на 21 % (95 % СИ [0,74; 0,86], р < 0,001).

В подгруппе пациентов с артериальной гипертензией, которые лечились периндоприлом/индапамидом, наблюдалось достоверное снижение относительного риска основных макро- и микрососудистых событий на 9 % (95 % СИ [0,82; 1,00], р = 0,052) по сравнению с группой плацебо. В подгруппе пациентов, принимавших периндоприл/индапамид, по сравнению с группой плацебо также отмечалось достоверное снижение относительного риска общей летальности на 16% (95% СИ [0,73; 0,97], р = 0,019); достоверное снижение относительного риска кардиоваскулярной летальности на 20 % (95 % СИ [0,66; 0,97], р = 0,023); достоверное снижение относительного риска всех почечных событий на 20 % (95 % СИ [0,73; 0,87], р < 0,001).

Фармакокинетика

Назначение периндоприла/индапамида и амлодипина в фиксированной комбинации не изменяет их фармакокинетических свойств по сравнению с их применением в качестве монопрепаратов.

Периндоприл

После перорального приема периндоприл быстро всасывается, максимальная концентрация достигается через 1 час (периндоприл является пролекарственным средством, а периндоприлат - активным метаболитом). Период полувыведения периндоприла из плазмы крови составляет 1 час.

Поскольку прием пищи уменьшает превращение периндоприла в периндоприлат, а следовательно, уменьшается и его биодоступность, периндоприла трет-бутиламин рекомендуется принимать перорально в однократной суточной дозе утром перед едой. Есть линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Распределение. Объем распределения несвязанного периндоприлата составляет примерно 0,2 л/кг. Связывание периндоприлату с белками плазмы крови составляет 20 %, в основном с АПФ, и является дозозависимым.

Биотрансформация. 27 % принятой дозы периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Кроме активного периндоприлата, периндоприл образует еще 5 неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа.

Периндоприлат выводится с мочой, период окончательного полувыведения несвязанной фракции составляет приблизительно 17 часов. Состояние равновесия достигается через 4 суток.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. Выведение периндоприлату уменьшается у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью.

Пациентам с почечной недостаточностью следует адаптировать дозу в зависимости от степени нарушения функции почек (клиренса креатинина).

Необходимость диализа. Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Фармакокинетика периндоприла изменяется у больных циррозом печени: печеночный клиренс основной молекулы снижается вдвое. Однако количество образующегося периндоприлата не уменьшается (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Индапамид

Всасывание. Индапамид быстро и полностью всасывается в пищеварительном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1 час после перорального приема.

Распределение. Связывание с протеинами плазмы крови - 79 %.

Биотрансформация и выведение Период полувыведения составляет от 14 до 24 часов (в среднем 18 часов). Повторный прием не вызывает кумуляции.

Индапамид выводится главным образом с мочой (70 % дозы) и фекалиями (22 %) в виде неактивных метаболитов. У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетические параметры не изменяются.

Амлодипин

Всасывание и биодоступность. При применении в терапевтических дозах перорально амлодипин хорошо всасывается и достигает максимальной концентрации в крови через 6-12 часов после приема. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80 %. Прием пищи не влияет на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Исследования in vitro продемонстрировали, что около 97,5 % циркулирующего в крови амлодипина связывается с белками плазмы крови.

Период полувыведения амлодипина из плазмы крови составляет примерно 35-50 часов, что позволяет назначать препарат один раз в сутки. Амлодипин в подавляющем большинстве метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60 % метаболитов выводится с мочой, а 10 % - в неизмененном виде.

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста. Время достижения максимальной концентрации амлодипина в плазме крови у лиц пожилого возраста и молодых пациентов является одинаковым. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению показателя AUC и периода полувыведения. Повышение показателя AUC и времени полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью соответствовало возрастным особенностям исследуемых пациентов.

Нарушение функции печени.  Имеется очень ограниченное количество клинических данных о назначении амлодипина пациентам с нарушением функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью клиренс амлодипина снижается, это приводит к удлинению периода полувыведения и повышению показателя AUC примерно на 40-60 %.

Периндопрес® Трио показан для лечения артериальной гипертензии у пациентов, которым необходима терапия периндоприлом, индапамидом и амлодипином в дозах, имеющихся в фиксированной комбинации.

ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ (см. раздел «Особенности применения»);

одновременное применение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, в случае наличия у пациента сахарного диабета или почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»);

значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функциональной почки (см. раздел «Особенности применения»).

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) путем применения комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена ассоциируется с высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и ухудшение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию.

Некоторые препараты или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию, а именно: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм. Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Алискирен: у пациентов, больных сахарным диабетом, или пациентов с нарушенной функцией почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.

Экстракорпоральные методы лечения: методы лечения, такие как диализ или гемофильтрация с использованием определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, полиакрилонитриловых) и аферез липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) с применением декстрана сульфата, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, из-за повышенного риска развития анафилактоидных реакций тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости проведения такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных средств.

Сакубитрил/валсартан: одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное ингибирование неприлизина и АПФ может привести к повышению риска развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»).

Одновременное применение не рекомендовано.

Периндоприл/индапамид.

Сообщали об обратимом увеличении концентрации лития в сыворотке крови и росте его токсичности при одновременном применении лития и ингибиторов АПФ. Одновременный прием периндоприла вместе с индапамидом и препаратами лития не рекомендуется. Однако если доказана необходимость такой комбинации, следует тщательно контролировать концентрацию лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Периндоприл.

Алискирен: у любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или у пациентов с нарушенной функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости, а также летальности повышается (см. раздел «Особенности применения»).

Блокаторы рецепторов ангиотензина: из опубликованных данных известно, что у пациентов с установленным атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и нарушением функции почек (в частности, острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией препаратами, влияющими на РААС. Применение двойной блокады (то есть комбинации ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) возможно только в отдельных случаях при условии тщательного контроля функции почек, уровня калия и артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Эстрамустин: повышение риска возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдема).

Калийсберегающие препараты (например, триамтерен, амилорид и др.), соли калия: возникновение гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно у пациентов с нарушением функции почек (аддитивный гиперкалиемический эффект). Указанные препараты не рекомендованы для одновременного применения с периндоприлом (см. раздел «Особенности применения»). Однако, если одновременное назначение этих веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и проводить частый контроль калия в сыворотке крови. Относительно применения спиронолактона при сердечной недостаточности см. ниже «Одновременное применение, которое требует особого внимания».

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол): у пациентов, которые одновременно применяют ко-тримоксазол, возможно увеличение риска развития гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Амлодипин.

Дантролен (инфузия): в исследованиях на животных наблюдались фибрилляция желудочков сердца с летальным исходом и кардиоваскулярный коллапс в сочетании с гиперкалиемией после внутривенного применения верапамила и дантролена. Учитывая возможность возникновения гиперкалиемии, рекомендуется избегать одновременного назначения блокаторов кальциевых каналов, таких как амлодипин, пациентам с установленной или подозреваемой злокачественной гипертермией.

Грейпфруты или грейпфрутовый сок: у некоторых пациентов возможно повышение биодоступности амлодипина, вследствие чего происходит усиление гипотензивного эффекта.

Одновременное применение, требующее особого внимания.

Периндоприл/индапамид.

Баклофен: усиливает антигипертензивный эффект. Необходимо контролировать артериальное давление и в случае необходимости корректировать дозу антигипертензивного средства.

Периндоприл/индапамид.

НПВС, в частности большие дозы ацетилсалициловой кислоты: возможно ослабление антигипертензивного эффекта при одновременном назначении ингибиторов АПФ и НПВС, таких как ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах, ингибиторы циклооксигеназы ЦОГ-2 и неселективные НПВС. Также такая комбинация может привести к повышению риска ухудшения функции почек, в частности к возможному развитию острой почечной недостаточности, и повышение уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с имеющейся ослабленной функцией почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пациентам пожилого возраста. Пациентам необходимо восстановить водный баланс и рассмотреть целесообразность контроля функции почек после начала сопутствующей терапии и при дальнейшем лечении.

Периндоприл.

Противодиабетические средства (инсулин, пероральные гипогликемические средства): эпидемиологические исследования предполагают, что одновременное применение ингибиторов АПФ противодиабетических средств может привести к усилению сахароснижающего эффекта с риском развития гипогликемии. Вероятнее всего этот феномен может возникать в течение первых недель комбинированного лечения и в случае нарушения функции почек.

Диуретики: возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ, особенно у пациентов с нарушением водно-электролитного обмена. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению объема циркулирующей крови, потреблению соли перед началом терапии периндоприлом, которое следует начинать с низких доз с постепенным повышением. При артериальной гипертензии, когда предварительно назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением. При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика применение ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно, после снижения дозы диуретика. В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон):  при одновременном применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракцией выброса <  40 %, которые ранее принимали ингибиторы АПФ и петлевые диуретики, есть риск возникновения гиперкалиемии, потенциально летальной, особенно в случае несоблюдения рекомендаций по назначению такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует удостовериться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно в течение первого месяца лечения и ежемесячно в дальнейшем.

Рацекадотрил: ингибиторы АПФ (например, периндоприл) могут вызвать развитие ангионевротического отека. Этот риск может увеличиваться при одновременном применении с рацекадотрилом (препаратом, который назначают для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус): у пациентов, которые одновременно применяют ингибиторы mTOR, возможно увеличение риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Индапамид.

Из-за риска возникновения гипокалиемии индапамид следует назначать с осторожностью в комбинации с препаратами, которые могут вызвать развитие пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes), такими как:

Следует предотвращать снижение калия в сыворотке крови, в случае необходимости корректировать его и контролировать QT-интервал.

Амфотерицин В внутривенно, глюко- и минералокортикоиды (системного действия), тетракозактид, слабительные препараты (стимулирующие перистальтику): повышают риск снижения калия в сыворотке крови (аддитивный эффект). Необходимо контролировать содержание калия в сыворотке крови и корректировать его при необходимости, в частности при одновременном приеме с сердечными гликозидами. Рекомендуется применять слабительные препараты, которые не стимулируют перистальтику.

Гипокалиемия и/или гипомагниемия способствует увеличению токсических эффектов препаратов наперстянки. Необходимо контролировать уровень калия, магния в плазме крови и ЭКГ, а также в случае необходимости пересмотреть терапию.

Аллопуринол: одновременное применение с индапамидом может повысить риск возникновения реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Амлодипин.

Ингибиторы CYP3A4: при одновременном применении с известными индукторами CYP3A4 концентрация амлодипина в плазме крови может изменяться. Поэтому следует контролировать артериальное давление и проводить коррекцию дозы во время и после одновременного применения с индукторами CYP3A4, в частности с индукторами сильного действия CYP3A4 (например, зверобой (Hypericum perforatum), рифампицин).

Одновременное применение амлодипина с ингибиторами CYP3A4 сильного или умеренного действия (ингибиторами протеаз, азольными противогрибковыми средствами, макролидами, такими как эритромицин или кларитромицин, верапамилом или дилтиаземом) может вызвать значительное повышение концентрации амлодипина. Клиническое проявление указанных фармакокинетических изменений может быть более выраженным у пациентов пожилого возраста. В таких случаях может потребоваться клиническое наблюдение за состоянием пациента и подбор дозы.

Есть повышенный риск возникновения гипотензии у пациентов, принимающих кларитромицин в комбинации с амлодипином. Таким пациентам рекомендован тщательный надзор.

Одновременное применение, которое требует внимания.

Периндоприл/индапамид/амлодипин.

Имипраминоподобные (трициклические) антидепрессанты, нейролептики: повышают антигипертензивное действие и риск развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Другие антигипертензивные препараты: могут вызвать дополнительное снижение артериального давления.

Кортикостероиды, тетракозактид: ослабление антигипертензивного эффекта (из-за задержки воды и солей кортикостероидами).

Периндоприл.

Антигипертензивные средства и вазодилататоры: одновременное применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства, системные кортикостероиды или прокаинамид: одновременное применение с ингибиторами АПФ увеличивает риск возникновения лейкопении.

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие некоторых препаратов для анестезии.

Диуретики (тиазидные и петлевые): предварительное лечение высокими дозами диуретиков может вызвать обезвоживание, что увеличивает риск гипотензии в начале терапии периндоприлом.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин): у пациентов, которым назначена комбинация глиптина и ингибитора АПФ, повышается риск возникновения ангионевротического отека вследствие того, что глиптин снижает активность дипептидилпептидазы-IV (ДПП-IV).

Симпатомиметики: возможно ослабление антигипертензивного действия ингибиторов АПФ.

Препараты золота: при одновременном применении ингибиторов АПФ, включая периндоприл, и инъекционных препаратов золота (натрия ауротиомалат) изредка сообщали о реакциях, подобных тем, что возникают при применении нитратов (симптомы: покраснение лица (приливы), тошнота, рвота и гипотензия).

Индапамид.

Метформин: риск возникновения молочнокислого ацидоза вследствие возможного развития функциональной почечной недостаточности, связанной с приемом диуретиков, особенно петлевых. Не следует назначать метформин, если уровень креатинина в плазме крови превышает 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

В случае дегидратации, связанной с применением диуретиков, возрастает риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении больших доз йодоконтрастных средств. Поэтому до их приема необходимо восстановить водный баланс.

Соли кальция: риск возникновения гиперкальциемии в связи со снижением элиминации кальция в мочу.

Циклоспорин: риск повышения концентрации креатинина без влияния на уровень циркулирующего циклоспорина, даже если нет дефицита воды и натрия.

Амлодипин.

Аторвастатин, дигоксин или варфарин: в клинических исследованиях по взаимодействиям доказано, что амлодипин не влияет на их фармакокинетику.

Такролимус: риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином. Во избежание токсичности необходимо контролировать уровень такролимуса в плазме крови и в случае необходимости корректировать его дозу.

Ингибиторы механистической мишени рапамицина (mTOR): такие ингибиторы mTOR, как сиролимус, темсиролимус и эверолимус, являются субстратами CYP3A. Амлодипин относится к ингибиторам CYP3A слабого действия. При одновременном применении с ингибиторами mTOR амлодипин может усиливать их влияние.

Циклоспорин: исследования взаимодействия циклоспорина и амлодипина с участием здоровых добровольцев или других популяций, за исключением пациентов после трансплантации почки, у которых наблюдалось увеличение колебания минимальной концентрации циклоспорина (в среднем от 0 до 40 %), не проводили. У пациентов после трансплантации почки, которые применяют амлодипин, следует контролировать уровень циклоспорина в крови и в случае необходимости - уменьшить его дозу.

Симвастатин: применение амлодипина в дозе, кратной 10 мг, в комбинации с 80 мг симвастатина привело к 77 % увеличению концентрации симвастатина по сравнению с его приемом в качестве монотерапии. Пациентам, принимающим амлодипин, следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг в сутки.

Все указанные ниже предостережения для каждого компонента лекарственного средства касаются также фиксированной комбинации Периндопрес® Трио.

Одновременное применение лития и комбинации периндоприла/индапамида обычно не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Есть данные, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому применение двойной блокады РААС вследствие приема комбинации ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может происходить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Калийсберегающие препараты, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием.

Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, обычно не рекомендуется (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении, агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. У пациентов с нормальной функцией почек при отсутствии факторов риска нейтропения возникает редко. Периндоприл следует назначать очень осторожно пациентам с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих факторов, особенно если есть нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов наблюдалось развитие серьезных инфекционных заболеваний, в нескольких случаях - резистентных к интенсивной антибиотикотерапии. В случае назначения периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Кроме того, пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать своему врачу о любом проявлении инфекционного заболевания (например, боль в горле, повышение температуры тела) (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки во время лечения ингибиторами АПФ повышается риск возникновения артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Применение диуретиков может быть благоприятным фактором. Снижение функции почек может проявляться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако ингибиторы АПФ могут быть полезными для пациентов с реноваскулярной гипертензией, которые ожидают операцию или если такая операция невозможна.

Если лекарственное средство Периндопрес® Трио с дозировкой 4 мг/1,25 мг/5 мг и 4 мг/1,25 мг/10 мг назначают пациентам с имеющимся стенозом почечной артерии или с подозрением на него, лечение необходимо начинать в условиях стационара с низкой дозы с контролем функции почек и уровня калия в крови, поскольку у некоторых пациентов наблюдалась функциональная почечная недостаточность, которая была обратимой при прекращении лечения.

Лекарственное средство Периндопрес® Трио с дозировкой 8 мг/2,5 мг/5 мг или 8 мг/2,5 мг/10 мг не следует назначать пациентам с имеющимся стенозом почечной артерии или с подозрением на него. В таком случае лечение необходимо начинать в условиях стационара с меньшей дозы, чем рекомендованная доза препарата.

Гиперчувствительность/ангионевротический отек. Во время применения ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, сообщали о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Это может произойти в любое время во время лечения.

В таких случаях необходимо срочно прекратить прием лекарственного средства и установить необходимое наблюдение за состоянием пациента до полного исчезновения симптомов. В случае распространения отека только на область лица и губ состояние пациента обычно улучшается без терапии, а для ослабления симптомов может быть полезным назначение антигистаминных препаратов.

Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Если отек распространяется на язык, голосовую щель или гортань с вероятностью возникновения обструкции дыхательных путей, срочно необходима неотложная терапия, которая может включать подкожное введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3-0,5-0,5 мл) и/или обеспечение проходимости дыхательных путей.

Сообщалось, что у лиц негроидной расы ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека по сравнению с пациентами других рас.

Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не был связан с применением ингибиторов АПФ, имеют повышенный риск его возникновения во время приема ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

У пациентов во время лечения ингибиторами АПФ случались редкие случаи возникновения интестинального ангионевротического отека. У таких пациентов появлялся абдоминальная боль (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях предыдущего ангионевротического отека лица не наблюдалось, а уровень С-1 эстеразы был в пределах нормы. Диагноз интестинального ангионевротического отека был установлен во время компьютерной томографии, ультразвукового исследования или хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. При проведении дифференциальной диагностики абдоминальной боли, возникающей у пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, необходимо учитывать вероятность возникновения интестинального ангионевротического отека.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека (см. раздел «противопоказания»).

Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубитрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение других ингибиторов нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например, рацекадотрила) и ингибиторов АПФ также может привести к повышению риска развития ангионевротического отека (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Поэтому перед началом лечения ингибиторами НЭП (например, рацекадотрилом) для пациентов, которые применяют периндоприл, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск.

Одновременное применение ингибиторов mTOR (например, сиролимуса, эверолимуса, темсиролимуса). У пациентов, одновременно применяющих ингибиторы mTOR, возможно увеличение риска развития ангионевротического отека (например, отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизирующей терапии. Сообщали о единичных случаях возникновения длительных анафилактоидных реакций, угрожавших жизни, у пациентов во время приема ингибиторов АПФ в ходе десенсибилизирующего лечения препаратами, содержащими яд насекомых (пчел, ос). Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью пациентам с аллергией после проведения десенсибилизации и избегать их назначения в ходе иммунотерапии средствами, содержащими ядовитые вещества животного происхождения.

Однако у пациентов, нуждающихся в назначении как ингибиторов АПФ, так и десенсибилизирующей терапии, таких реакций можно избежать путем временного прекращения применения ингибитора АПФ минимум за 24 часа до проведения десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время плазмафереза ЛПНП. Изредка у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время проведения плазмафереза ЛПНП с использованием декстрансульфата, возникали опасные для жизни анафилактоидные реакции. Развития последних можно избежать, если перед проведением каждого плазмафереза временно прекращать лечение ингибитором АПФ.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе; сообщали о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время пребывания на гемодиализе с использованием высокопроточных полиакриловых мембран (например AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных препаратов.

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые действуют путем угнетения РААС. Поэтому таким пациентам применять данное лекарственное средство не рекомендуется.

У пациентов с нарушением функции печени применение тиазидных и тиазидоподобных диуретиков может вызвать возникновение печеночной энцефалопатии. Печеночная энцефалопатия является противопоказанием к применению лекарственного средства.

Сообщали о случаях реакций фотосенсибилизации у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения таких реакций лечение диуретиками рекомендовано прекратить. При необходимости возобновления приема диуретиков следует защитить чувствительные участки кожи от солнца или источников искусственного ультрафиолета.

Функция почек. Пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Пациентам с нарушением функции почек умеренной степени (клиренс креатинина < 60 мл/мин) противопоказана терапия лекарственным средством Периндопрес®  Трио, содержащий комбинацию периндоприла/индапамида в дозах 8 мг/2,5 мг (то есть Периндопрес® Трио 8 мг/2,5 мг/5 мг/5 мг и 8 мг/2,5 мг/10 мг). Если у некоторых пациентов с артериальной гипертензией без имеющихся признаков поражения почек результаты лабораторных исследований крови демонстрируют признаки функциональной почечной недостаточности, лечение препаратом необходимо прекратить; возможно восстановление лечения в меньшей дозе или одним из монокомпонетив. Таким пациентам необходимо проводить частый контроль калия и креатинина: через 2 недели от начала лечения и впоследствии каждые два месяца в период терапевтической стабилизации. Случаи возникновения почечной недостаточности наблюдались преимущественно у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или нарушением функции почек, включая стеноз почечной артерии.

Эту комбинацию не рекомендуется применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функциональной почки.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (в случае сердечной недостаточности, дефицита воды и электролитов и тому подобное): значительная стимуляция РААС наблюдалась преимущественно в связи с периндоприлом во время четко выраженного дефицита воды и электролитов (строгая бессолевая диета или длительное лечение диуретиками), у пациентов с изначально низким артериальным давлением, в случае стеноза почечных артерий, застойной сердечной недостаточности или у пациентов с циррозом печени с отеками и асцитом. Блокирование этой системы ингибитором АПФ, особенно во время первого приема и в течение первых двух недель лечения, может вызвать резкое снижение артериального давления и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, что демонстрирует наличие функциональной почечной недостаточности. Иногда это может иметь острое начало и очень редко появляться когда-либо. В таких случаях лечение следует начинать с более низкой дозы с постепенным ее повышением.

У пациентов с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями значительное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики демонстрируют наибольшую эффективность, если нет нарушений функции почек или нарушения являются незначительными (уровень креатинина примерно ниже 25 мг/л, то есть 220 мкмоль/л, у взрослых).

У пациентов пожилого возраста уровень креатинина плазмы крови должен соответствовать возрасту, массе тела и полу. Гиповолемия, вызванная потерей воды и натрия вследствие приема диуретиков в начале лечения, приводит к снижению гломерулярной фильтрации. Вследствие этого возможно повышение уровня мочевины и креатинина в крови. Такая транзиторная функциональная почечная недостаточность не имеет негативных последствий у пациентов с нормальной функцией почек, но может усилить имеющееся нарушение функции почек.

Пациентам с почечной недостаточностью можно применять амлодипин в обычных дозах. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не коррелируют со степенью нарушений функции почек.

Исследования применения фиксированной комбинации Периндопрес® Трио пациентам с почечной дисфункцией не проводили. Для пациентов с нарушением функции почек дозировка фиксированной комбинации Периндопрес® Трио должна соответствовать отдельно подобранным дозам монокомпонентов.

Гипотензия, дефицит воды и электролитов. Есть риск внезапного снижения артериального давления у пациентов с имеющимся дефицитом натрия (в частности у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходим систематический мониторинг клинических признаков дефицита воды и электролитов, который может возникнуть на фоне интеркуррентной рвоты или диареи. У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в сыворотке крови.

При возникновении выраженной гипотензии может потребоваться внутривенное введение изотонического раствора хлорида натрия. Транзиторная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема лекарственного средства. После восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления лечение может быть начато с более низкой дозы или одним из компонентов препарата.

Сначала снижение концентрации натрия может быть бессимптомным, поэтому очень важно регулярно проводить лабораторный мониторинг этого показателя. Более частый контроль необходим для пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Любое лечение диуретиками может вызвать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Гипонатриемия в сочетании с гиповолемией может привести к дегидратации и ортостатической артериальной гипотензии. Сопутствующая потеря ионов хлора может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу; частота и выраженность этого эффекта незначительны.

Лечение комбинацией индапамида с периндоприлом и амлодипином не исключает вероятности возникновения гипокалиемии, в частности у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью. Как и при применении любого антигипертензивного препарата вместе с диуретиком, следует регулярно проводить мониторинг уровня калия плазмы крови.

У некоторых пациентов на фоне приема ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла, наблюдалось повышение концентрации калия в плазме крови. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст от 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная декомпенсация, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактона, еплеренону, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий или заменителей соли с калием; прием других препаратов, которые вызывают повышение концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарина, ко-тримоксазола, также известного как триметоприм/сульфаметоксазол). Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков или заменителей соли с калием также может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Гиперкалиемия может вызвать возникновение серьезных, иногда летальных аритмий. Если одновременный прием периндоприла и любого из указанных веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, часто контролируя уровень калия в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Снижение уровня калия при гипокалиемии является основным риском при применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков. Необходимо предотвращать риск возникновения гипокалиемии (< 3,4 ммоль/л) у пациентов с высокой степенью риска (пациенты пожилого возраста и/или пациенты, которые недостаточно питаются, пациенты, принимающие много медикаментов, пациенты с циррозом печени, сопровождающимся отеками и асцитом, пациенты с ишемической болезнью сердца и пациенты с сердечной недостаточностью). В случае возникновения гипокалиемии повышаются кардиотоксичность сердечных гликозидов и риск возникновения нарушений ритма. Пациенты, имеющие удлиненный интервал QT врожденного или ятрогенного генеза, также относятся к группе риска. Гипокалиемия, как и брадикардия, могут способствовать развитию тяжелых нарушений сердечного ритма, в частности пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которая может быть летальной.

Во всех этих случаях необходим более частый контроль уровня калия в сыворотке крови. Первое определение этого показателя следует сделать в течение первой недели лечения.

В случае снижения уровня калия в сыворотке крови необходима его коррекция. Гипокалиемия, выявленная в связи с низкой концентрацией магния в сыворотке крови, может быть рефрактерной к лечению, если не вносится коррекция уровня магния в сыворотке крови.

Доказано, что тиазиды и связанные с ними диуретики, включая индапамид, увеличивают экскрецию магния с мочой, что может вызвать гипомагниемию (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Уровень кальция. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать экскрецию кальция с мочой и приводить к незначительному и временному повышению уровня кальция в плазме крови. Значительно повышенные уровни кальция могут быть следствием предварительно не диагностированного гиперпаратиреоидизма. Лечение следует прекратить до обследования функции паратиреоидных желез (см. раздел «Побочные реакции»).

Сообщалось о возникновении сухого кашля на фоне лечения ингибиторами АПФ. Этот кашель является длительным и прекращается после отмены препарата. При возникновении этого симптома следует принимать во внимание ятрогенную этиологию кашля. Если назначению ингибитора АПФ все еще отдается предпочтение, то можно рассмотреть вопрос о продолжении терапии.

Риск возникновения гипотензии есть у всех пациентов, но с особой осторожностью следует назначать периндоприл пациентам с ишемической болезнью сердца или с недостаточностью церебрального кровообращения. В таких случаях лечение следует начинать с низкой дозы.

Гипертонический криз. Безопасность и эффективность применения амлодипина пациентам в состоянии гипертонического криза не изучали.

Сердечная недостаточность/сердечная недостаточность тяжелой степени. Пациентам с сердечной недостаточностью амлодипин следует назначать с осторожностью. В длительном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (III, IV класс по функциональной классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов хронической сердечной недостаточности - NYHA) частота случаев развития ангионевротического отека легких при применении амлодипина была выше по сравнению с плацебо. Блокаторы кальциевых каналов, включая амлодипин, необходимо назначать с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, потому что они повышают риск возникновения кардиоваскулярных событий и летального исхода.

У пациентов с сердечной недостаточностью тяжелой степени (IV степень) лечение необходимо начинать под наблюдением врача с пониженной начальной дозы. Лечение β-блокаторами у пациентов с артериальной гипертензией и коронарной недостаточностью не следует прекращать: ингибитор АПФ добавляют к β-блокатору.

Стеноз аортального или митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия. Необходимо с осторожностью назначать ингибиторы АПФ пациентам с обструкцией выхода из левого желудочка.

Пациенты с сахарным диабетом Лечение пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия в крови) следует начинать под медицинским наблюдением со сниженной начальной дозы.

У больных сахарным диабетом, принимающих пероральные сахароснижающие средства или получающих инсулин, следует тщательно контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в течение первого месяца терапии ингибитором АПФ.

У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, в частности когда уровень калия снижен.

Расовые особенности. Периндоприл, как и другие ингибиторы АПФ, вероятно, менее эффективно снижает артериальное давление у пациентов негроидной расы с гипертензией, чем у пациентов других рас, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Хирургическое вмешательство/анестезия. Ингибиторы АПФ могут вызывать гипотензию при проведении анестезии, особенно при применении анестетика, который приводит к снижению артериального давления. Поэтому при лечении ингибиторами АПФ длительного действия, такими как периндоприл, препарат рекомендуется по возможности отменить за одни сутки до хирургического вмешательства.

Редко прием ингибиторов АПФ связан с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и развивается в быстротечный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Пациентам, у которых на фоне приема ингибитора АПФ развивается желтуха или происходит значительное повышение уровня печеночных энзимов, следует прекратить прием ингибитора АПФ и провести соответствующее медицинское обследование и лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов с нарушением функции печени наблюдаются удлиненный период полувыведения амлодипина и выше значение AUC; рекомендаций по дозировке нет. Лечение амлодипином необходимо начинать с самых низких доз, соблюдая осторожность в начале терапии и при повышении доз. Пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени могут потребоваться постепенный подбор доз и тщательный мониторинг.

Исследования применения фиксированной комбинации Периндопрес® Трио пациентам с дисфункцией печени не проводили. Поскольку известно об эффекте отдельных компонентов фиксированной комбинации Периндопрес® Трио, препарат противопоказан пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени и его необходимо применять с осторожностью при нарушениях функции печени легкой и умеренной степени.

У пациентов с повышенным уровнем мочевой кислоты может наблюдаться тенденция к увеличению количества приступов подагры.

Пациенты пожилого возраста. Перед началом лечения следует проверить функцию почек и уровень калия. Для снижения риска возникновения внезапной гипотензии, особенно при наличии дефицита воды или электролитов, начальную дозу следует корректировать в зависимости от ответа артериального давления на лечение. Повышать дозы пациентам пожилого возраста необходимо с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и подраздел «Фармакокинетика»).

Хориоидальный выпот, острая миопия (близорукость) и вторичная закрытоугольная глаукома. Лекарственные средства, содержащие сульфонамид или производные сульфонамида могут вызвать идиосинкратическую реакцию, вызывающую хориоидальный выпот с дефектом зрительного поля, транзиторной миопией и острую закрытоугольную глаукому. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или боль в глазу и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель от начала применения лекарственного средства. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Основное лечение - это как можно быстрее прекратить применение препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, возможно, необходимо применять оперативные медикаментозные или хирургические методы лечения. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфонамид или пенициллин в анамнезе.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Это лекарственное средство содержит менее 23 мг/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Беременность. Периндопрес® Трио противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Периндоприл. Применение ингибиторов АПФ противопоказано в период беременности. Эпидемиологические данные о риске возникновения тератогенного эффекта вследствие приема ингибиторов АПФ в I триместре беременности не окончательные, поэтому незначительного повышения риска нельзя исключать. Лекарственное средство нельзя применять беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ считается обязательным, пациенток, планирующих беременность, необходимо перевести на альтернативные антигипертензивные препараты, имеющие подтвержденные данные по безопасности при применении в период беременности.

Если во время лечения ингибитором АПФ подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим альтернативным лекарственным средством, разрешенным для применения беременным.

Известно, что прием ингибиторов АПФ во время II и III триместров беременности приводит к фетотоксичности (снижение функции почек, маловодие, замедление формирования костной ткани черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если женщина принимала ингибиторы АПФ со II триместра беременности, ребенку рекомендовано провести ультразвуковое исследование функции почек и костей черепа. За новорожденными, чьи матери в период беременности принимали ингибиторы АПФ, следует тщательно наблюдать для своевременного выявления и коррекции артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Данные по применению индапамида в период беременности ограничены (менее 300 случаев). При длительном применении тиазидного диуретика в III триместре беременности вероятно снижение объема циркулирующей крови и маточно-плацентарного кровенаполнения, что может вызвать фетоплацентарную ишемию и задержку развития плода. Кроме того, изредка у новорожденных наблюдались гипогликемия и тромбоцитопения. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного токсического влияния на репродуктивную функцию.

Безопасность применения амлодипина для беременных женщин не установлена.

В исследованиях на животных токсическое влияние на репродуктивную функцию выявлено при введении высоких доз.

Период кормления грудью. Периндопрес® Трио противопоказан в период кормления грудью. Необходимо принять решение о прекращении кормления грудью на время лечения или отмены препарата в период кормления грудью, учитывая важность терапии для матери.

Применение периндоприла в период кормления грудью не рекомендовано в связи с отсутствием данных. В частности, в период кормления грудью новорожденного или недоношенного младенца следует назначить альтернативное лечение с подтвержденным профилем безопасности в течение кормления грудью.

Индапамид. Имеющейся информации о проникновении индапамида/метаболитов в грудное молоко недостаточно. Могут развиться гиперчувствительность к производным сульфонамидов и гипокалиемия. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен.

Индапамид относится к тиазидоподобным диуретикам, применение которых во время кормления грудью ассоциировалось с уменьшением и угнетением лактации.

Амлодипин. Амлодипин проникает в грудное молоко. Доля начальной дозы, принятой матерью, которую получает младенец, оценивалась как межквартильный размах 3-7 % с максимумом 15 %. Влияние амлодипина на младенцев неизвестно.

Фертильность.

Периндоприл и индапамид. Исследования репродуктивной токсичности не выявили влияния на фертильность самок и самцов животных. Влияния на фертильность человека не ожидается.

Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоида у некоторых пациентов, которые лечились блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно. Известно, что при проведении исследования на животных было выявлено негативное влияние амлодипина на фертильность самцов.

Исследования о влиянии препарата Периндопрес® Трио на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводили.

Периндоприл и индапамид не влияют на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Но у некоторых пациентов могут возникать индивидуальные реакции, связанные со снижением артериального давления.

Амлодипин может проявлять незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Возможно нарушение реакции в случае возникновения у пациента головокружения, головной боли, слабости, утомляемости или тошноты. Вследствие этого может ухудшиться способность управлять транспортными средствами и работать с другими автоматизированными системами. Рекомендуется быть осторожными, особенно в начале лечения.

Для перорального применения.

Принимать 1 таблетку лекарственного средства Периндопрес® Трио в сутки однократно, желательно утром перед едой.

Применение фиксированной комбинации не предусмотрено для начальной терапии.

В случае необходимости дозу фиксированной комбинации Периндопрес® Трио можно изменить или может быть рекомендован индивидуальный подбор доз отдельно по каждому компоненту.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При почечной недостаточности тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин) лечение препаратом противопоказано. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени (клиренс креатинина - 30-60 мл/мин) назначение лекарственного средства Периндопрес® Трио в дозах 8 мг/2,5 мг/5 мг и 8 мг/2,5 мг/10 мг противопоказано. Обычное медицинское наблюдение должно включать частый контроль уровня креатинина и калия крови.

Пациенты пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»). Следует учитывать, что выведение периндоприлата у пациентов пожилого возраста снижается (см. подраздел «Фармакокинетика»). Назначение лекарственного средства Периндопрес® Трио пациентам пожилого возраста возможно с учетом функции почек (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и подраздел «Фармакокинетика»). Пациентам с тяжелым нарушением функции печени лечение препаратом Периндопрес® Трио противопоказано. Периндопрес® Трио следует назначать с осторожностью пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени в связи с отсутствием рекомендаций по дозировке амлодипина.

Дети

Данные по безопасности и эффективности назначения лекарственного средства Периндопрес® Трио детям отсутствуют, поэтому его не следует применять этой возрастной группе.

Данные о передозировке препаратом Периндопрес® Трио у людей отсутствуют.

Для комбинации периндоприл/индапамид наиболее частой нежелательной реакцией в случае передозировки является артериальная гипотензия, которая иногда может сопровождаться тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, олигурией, которая может прогрессировать до анурии (вследствие гиповолемии). Могут возникать нарушения водно-электролитного баланса (снижение уровня натрия и калия в сыворотке крови).

Меры первой помощи включают быстрое выведение препарата из организма: промывание желудка и/или назначение активированного угля, а затем восстановление водно-электролитного баланса в условиях стационара, пока эти показатели не вернутся в пределы нормы.

В случае возникновения значительной гипотензии пациенту следует придать горизонтальное положение с низким изголовьем. При необходимости следует ввести изотонический раствор натрия хлорида внутривенно или использовать любой другой способ восстановления объема крови.

Периндоприлат, активная форма периндоприла, может быть удален из организма с помощью гемодиализа (см. подраздел «Фармакокинетика»).

Данные относительно сознательной передозировки амлодипином у людей ограничены.

Учитывая имеющиеся данные можно предположить, что прием очень больших доз приведет к чрезмерной периферической вазодилатации и рефлекторной тахикардии. Сообщали о выраженной, вероятно, длительной системной гипотензии и шоке с летальным исходом.

Клинически выраженная гипотензия, вызванная передозировкой амлодипина, требует активной кардиоваскулярной помощи, в частности частого контроля функции сердца и респираторной функции, предоставление пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями, а также мониторинга объема циркулирующей крови и мочевыделения.

Назначение вазоконстриктора может быть полезным для восстановления тонуса сосудов и артериального давления, если отсутствуют противопоказания. Внутривенное введение кальция глюконата может помочь устранить последствия блокады кальциевых каналов.

В некоторых случаях промывание желудка является целесообразным. Исследование с участием здоровых добровольцев продемонстрировало, что в результате применения активированного угля через 2 часа после приема 10 мг амлодипина снижается скорость абсорбции амлодипина в организме. Поскольку амлодипин имеет высокий уровень связывания с белками крови, гемодиализ признан неэффективным.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались во время применения периндоприла, индапамида и амлодипина отдельно, являются головокружение, головная боль, парестезии, сонливость, дисгевзия, нарушение зрения, диплопия, звон в ушах, вертиго, пальпитация, приливы, артериальная гипотензия (и связанные с ней симптомы), кашель, одышка, расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота, изменение ритма дефекации), зуд, кожные высыпания, макулопапулезная сыпь, спазмы мышц, отек лодыжек, астения, отек и усталость, а также гипокалиемия**.

Следует предупредить пациента о необходимости обратиться к врачу при появлении признаков анурии/олигурии, приливов, а также депрессии, потемнения мочи, тошноты, рвоты, судорог мышц, спутанности сознания, которые могут свидетельствовать о возникновении синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНС АДГ).

Во время лечения периндоприлом, индапамидом или амлодипином наблюдались указанные далее побочные реакции, которые по частоте распределены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена по имеющейся информации).

Инфекции и инвазии. Ринит:  периндоприл - очень редко, амлодипин - нечасто.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем. Эозинофилия: периндоприл - нечасто*; агранулоцитоз: периндоприл и индапамид - очень редко; апластическая анемия: индапамид - очень редко; панцитопения: периндоприл - очень редко; лейкопения:  периндоприл, индапамид, амлодипин - очень редко; нейтропения: периндоприл - очень редко; гемолитическая анемия: периндоприл, индапамид - очень редко; тромбоцитопения: периндоприл, индапамид, амлодипин - очень редко.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности: амлодипин - очень редко, индапамид - нечасто.

Со стороны эндокринной системы. СНС АДГ: периндоприл - редко.

Со стороны метаболизма и обмена веществ. Гипогликемия: периндоприл - нечасто*; гиперкалиемия, которая исчезает после отмены препарата: периндоприл - нечасто*; гипонатриемия:  периндоприл и индапамид - нечасто*; гипергликемия: амлодипин - очень редко; гиперкальциемия: индапамид - очень редко; снижение уровня калия в крови до состояния гипокалиемии**, в т. ч. серьезной у некоторых пациентов группы высокого риска: индапамид - часто, гипохлоремия (индапамид - редко), гипомагниемия (индапамид - редко).

Со стороны психики. Бессонница: амлодипин - нечасто; изменения настроения (включая тревожность): амлодипин, периндоприл - нечасто; депрессия:  периндоприл и амлодипин - нечасто; нарушения сна: периндоприл - нечасто; спутанность сознания: периндоприл - очень редко, амлодипин - редко.

Со стороны нервной системы. Головокружение: периндоприл и амлодипин - часто; головная боль: периндоприл и амлодипин - часто, индапамид - редко; парестезия: периндоприл - часто, индапамид - редко, амлодипин - нечасто; сонливость:  периндоприл - нечасто*, амлодипин - часто; гипестезия: амлодипин - нечасто; дисгевзия: периндоприл - часто, амлодипин - нечасто; тремор:  амлодипин - нечасто; обморок:  периндоприл - нечасто*, индапамид - частота неизвестна, амлодипин - нечасто;

гипертония: амлодипин - очень редко; периферическая нейропатия: амлодипин - очень редко; экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром):  амлодипин - частота неизвестна; инсульт, потенциально вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов высокой степени риска: периндоприл - очень редко; в случае печеночной недостаточности возможно возникновение печеночной энцефалопатии: индапамид - частота неизвестна.

Со стороны органов зрения. Нарушения зрения: периндоприл и амлодипин - часто, индапамид - частота неизвестна; диплопия: амлодипин - часто; миопия:  индапамид - частота неизвестна; нечеткость зрения: индапамид - частота неизвестна; хориоидальный выпот: индапамид - частота неизвестна.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха. Звон в ушах: периндоприл - часто, амлодипин - нечасто; вертиго: периндоприл - часто, индапамид - редко.

Со стороны сердца. Пальпитация: периндоприл - нечасто*, амлодипин - часто; тахикардия: периндоприл - нечасто*; стенокардия: периндоприл - очень редко; аритмия (в частности брадикардия, желудочковая тахикардия и фибрилляция предсердий):  периндоприл и индапамид - очень редко, амлодипин - нечасто; инфаркт миокарда может возникать вследствие чрезмерного снижения артериального давления у пациентов с высокой степенью риска:  периндоприл и амлодипин - очень редко; пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт» (torsade de pointes), которая может быть потенциально летальной: индапамид - частота неизвестна.

Со стороны сосудистой системы. Приливы: амлодипин - часто, периндоприл - редко; гипотензия (и связанные с ней симптомы): периндоприл - часто, индапамид - очень редко, амлодипин - нечасто; васкулит:  периндоприл - нечасто*, амлодипин - очень редко, феномен Рейно: периндоприл - частота неизвестна.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель: периндоприл - часто, амлодипин - нечасто; одышка: периндоприл и амлодипин - часто; бронхоспазм: периндоприл - нечасто; эозинофильная пневмония: периндоприл - очень редко.

Со стороны пищеварительной системы. Абдоминальная боль: периндоприл и амлодипин - часто; запор: периндоприл и амлодипин - часто, индапамид - редко; диарея:  периндоприл и амлодипин - часто; диспепсия: периндоприл и амлодипин - часто; тошнота: периндоприл и амлодипин - часто, индапамид - редко; рвота:  периндоприл - часто, индапамид и амлодипин - нечасто; сухость во рту: периндоприл и амлодипин - нечасто, индапамид - редко; изменение ритма дефекации:  амлодипин - часто; гиперплазия десен: амлодипин - очень редко; панкреатит: периндоприл, индапамид и амлодипин - очень редко; гастрит: амлодипин - очень редко.

Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит: периндоприл и амлодипин - очень редко, индапамид - частота неизвестна; желтуха: амлодипин - очень редко; нарушение функции печени: индапамид - очень редко.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Зуд: периндоприл - часто, амлодипин - нечасто; сыпь: периндоприл - часто, амлодипин - нечасто; макулопапулезные высыпания:  индапамид - часто; крапивница: периндоприл и амлодипин - нечасто, индапамид - очень редко; ангионевротический отек:  периндоприл - нечасто, индапамид и амлодипин - очень редко; алопеция: амлодипин - нечасто; пурпура:  индапамид и амлодипин - нечасто; обесцвечивание кожи: амлодипин - нечасто; гипергидроз: периндоприл и амлодипин - нечасто; экзантема:  амлодипин - нечасто; реакция фотосенсибилизации:  периндоприл - нечасто*, индапамид - частота неизвестна, амлодипин - очень редко; усиление симптомов псориаза:  периндоприл - редко; пемфигоид: периндоприл - нечасто*; мультиформная эритема:  периндоприл и амлодипин - очень редко; синдром Стивенса-Джонсона: индапамид и амлодипин - очень редко; эксфолиативный дерматит:  амлодипин - очень редко; токсический эпидермальный некролиз:  индапамид - очень редко, амлодипин - частота неизвестна; отек Квинке: амлодипин - очень редко.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Спазмы в мышцах: периндоприл и амлодипин - часто; отек лодыжек: амлодипин - часто; артралгия: периндоприл - нечасто*, амлодипин - нечасто; миалгия:  периндоприл - нечасто*, амлодипин - нечасто; боль в спине: амлодипин - нечасто; возможно усиление проявления имеющейся системной красной волчанки: индапамид - частота неизвестна.

Со стороны почек и системы мочевыделения. Нарушения мочеиспускания: амлодипин - нечасто; никтурия: амлодипин - нечасто; поллакиурия: амлодипин - нечасто; острая почечная недостаточность:  периндоприл - редко, индапамид - очень редко; почечная недостаточность: периндоприл - нечасто, индапамид - очень редко; анурия/олигурия (редко - периндоприл).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез;эректильная дисфункция: периндоприл, амлодипин и индапамид - нечасто; гинекомастия: амлодипин - нечасто.

Общие расстройства. Астения: периндоприл и амлодипин - часто; повышенная утомляемость: индапамид - редко, амлодипин - часто; отек:  амлодипин - очень часто; боль в грудной клетке:  периндоприл - нечасто*, амлодипин - нечасто; боль:  амлодипин - нечасто; недомогание: периндоприл - нечасто*, амлодипин - нечасто; периферические отеки: периндоприл - нечасто*; гипертермия: периндоприл - нечасто*.

Исследование.  Увеличение массы тела: амлодипин - нечасто; уменьшение массы тела: амлодипин - нечасто; повышение уровня мочевины в крови:  периндоприл - нечасто*; повышение уровня креатинина в крови: периндоприл - нечасто*; повышение уровня билирубина в крови: периндоприл - редко; повышение уровня печеночных ферментов:  периндоприл - редко, индапамид - частота неизвестна, амлодипин - очень редко; снижение уровня гемоглобина и гематокрита: периндоприл - очень редко; удлинение интервала QT на электрокардиограмме:  индапамид - частота неизвестна; повышение уровня глюкозы крови: индапамид - частота неизвестна; повышение уровня мочевой кислоты в крови: индапамид - частота неизвестна.

Повреждения, отравления и осложнения приема: Падение: периндоприл - нечасто*.

*Частота побочных реакций, выявленных с помощью спонтанных сообщений, рассчитана по данным клинических исследований.

**Во время исследований II и III фаз сравнения 1,5 и 2,5 мг индапамида анализ калия в плазме крови показал дозозависимый эффект индапамида:

Индапамид 1,5 мг: калий в плазме крови < 3,4 ммоль/л наблюдался у 10 % пациентов и < 3,2 ммоль/л у 4 % пациентов после 4-6 недель лечения. Через 12 недель лечения средний показатель уменьшения уровня калия в плазме крови составил 0,23 ммоль/л.

Индапамид 2,5 мг: калий в плазме крови < 3,4 ммоль/л наблюдался у 25 % пациентов и < 3,2 ммоль/л у 10 % пациентов после 4-6 недель лечения. Через 12 недель лечения средний показатель уменьшения уровня калия в плазме крови составил 0,41 ммоль/л.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

1,5 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

По рецепту.

ЧАО «Фармацевтическая фирма „Дарница“.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.