Прегабалин-Тева 150 мг капсулы твердые №28

действующее вещество: прегабалин;

1 капсула содержит прегабалина 75 или 150 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), крахмал прежелатинизированный кукурузный, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е 172) (капсулы по 75 мг), железа оксид желтый (Е 172) (капсулы по 75 мг и 150 мг), желатин.

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: капсулы 75 мг - непрозрачные капсулы с крышечкой розового цвета и корпусом цвета слоновой кости со штампом черного цвета 75;

капсулы 150 мг - непрозрачные капсулы цвета слоновой кости со штампом черного цвета 150 на корпусе.

Противоэпилептические средства, другие противоэпилептические средства.

Код АТХ N03A X16.

Фармакодинамика.

Действующее вещество-прегабалин, аналог гамма-аминомасляной кислоты [(S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота].

Механизм действия.

Прегабалин связывается со вспомогательной субъединицей (a2-d белок) потенциалзависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе (ЦНС).

Клиническая эффективность и безопасность.

Нейропатическая боль.

Во время исследований была продемонстрирована эффективность прегабалина для лечения диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии и поражения спинного мозга. Эффективность препарата при других видах нейропатической боли не изучали.

Прегабалин изучали в ходе 10 контролируемых клинических исследований продолжительностью до 13 недель с режимом дозирования препарата дважды в сутки и в ходе исследований продолжительностью до 8 недель с режимом дозирования трижды в сутки. В целом профили безопасности и эффективности для режимов дозирования дважды и трижды в сутки были подобными.

В ходе клинических исследований продолжительностью до 12 недель, в которых лекарственное средство применяли для лечения нейропатической боли, уменьшение боли периферического и центрального происхождения наблюдалось после первой недели и сохранялось в течение всего периода лечения.

В ходе контролируемых клинических исследований периферической нейропатической боли у 35 % пациентов, которые применяли прегабалин, и у 18 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение на 50 % по шкале оценки боли. Среди пациентов, у которых не возникала сонливость, такое улучшение наблюдалось у 33 % пациентов, которые применяли прегабалин, и у 18 % пациентов из группы плацебо. Среди пациентов, у которых возникала сонливость, доля пациентов, которые ответили на терапию, составляла 48 % в группе прегабалина и 16 % в группе плацебо.

В ходе контролируемого клинического исследования по изучению нейропатической боли центрального происхождения у 22 % пациентов, которые применяли прегабалин, и у 7 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение на 50 % по шкале оценки боли.

• Эпилепсия.

Дополнительное лечение. Прегабалин изучали в ходе 3 контролируемых клинических исследований продолжительностью 12 недель с режимом дозирования дважды или трижды в сутки. В целом профили безопасности и эффективности для режимов дозирования дважды и трижды в сутки были подобными.

Уменьшение частоты судорожных припадков наблюдалось уже на первой неделе.

Дети. Эффективность и безопасность прегабалина в качестве вспомогательного средства при эпилепсии для детей в возрасте до 12 лет и для подростков не установлены. Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании по изучению фармакокинетики и переносимости, в которое были включены пациенты в возрасте от 3 месяцев до 16 лет (n=65) с парциальными судорожными приступами, были подобны побочным реакциям у взрослых. Результаты 12-недельного плацебоконтролируемого исследования с участием 295 детей в возрасте от 4 до 16 лет и 14-дневного плацебоконтролируемого исследования с участием 175 детей в возрасте от 1 месяца до < 4 лет, целью которых была оценка эффективности и безопасности прегабалина как дополнительной терапии парциальных судорожных припадков, и двух открытых исследований безопасности продолжительностью 1  год с участием 54 и 431 детей соответственно, в возрасте от 3 месяцев до 16 лет с эпилепсией указывают на то, что такие побочные реакции, как пирексия и инфекции верхних дыхательных путей, у детей наблюдаются чаще, чем у взрослых пациентов с эпилепсией (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

В 12-недельном плацебоконтролируемом исследовании детям (в возрасте от 4 до 16 лет) назначали прегабалин по 2,5 мг/кг/сут (максимум 150 мг/сут), прегабалин по 10 мг/кг/сут (максимум 600 мг/сут) или плацебо. По крайней мере 50-процентное уменьшение парциальных судорожных приступов, по сравнению с исходным уровнем, наблюдалось у 40,6 % пациентов, получавших прегабалин в дозе 10  мг/кг в сутки (р = 0,0068 по сравнению с плацебо), 29,1 % пациентов, получавших прегабалин в дозе 2,5 мг/кг/сутки (р = 0,2600 по сравнению с плацебо) и 22,6 % тех, кто получал плацебо.

В 14-дневном плацебоконтролируемом исследовании детям (в возрасте от 1 месяца до < 4 лет) назначали прегабалин 7 мг/кг/сут, прегабалин 14 мг/кг/сут или плацебо. Медианная суточная частота судорог на исходном уровне и на заключительном визите составляла соответственно 4,7 и 3,8 для прегабалина в дозе 7 мг/кг/сут, 5,4 и 1,4 для прегабалина в дозе 14 мг/кг/сут и 2,9 и 2,3 для плацебо. Прегабалин в дозе 14 мг/кг/сут значительно уменьшал логарифмически преобразованную частоту парциальных судорожных приступов по сравнению с плацебо (p=0,0223); прегабалин в дозе 7 мг/кг/сут не продемонстрировал улучшения по сравнению с плацебо.

В 12-недельном плацебоконтролируемом исследовании пациентов с первичными генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами 219 пациентам в возрасте от 5 до 65 лет (из них 66 человек в возрасте от 5 до 16 лет) был назначен прегабалин в дозе 5 мг/кг/сут (максимум 300 мг/сут) или 10 мг/кг/сут (максимум 600 мг/сут) или плацебо в качестве вспомогательной терапии. По крайней мере 50-процентное уменьшение частоты ПГТК приступов наблюдалось у 41,3 %, 38,9 % и 41,7 % пациентов, получавших прегабалин в дозе 5 мг/кг/сут, прегабалин в дозе 10 мг/кг/сут и плацебо соответственно.

Монотерапия (у пациентов с впервые диагностированным заболеванием). Прегабалин изучали в ходе 1 контролируемого клинического исследования продолжительностью 56 недель с режимом дозирования дважды в сутки. При применении прегабалина не было достигнуто одинакового уровня эффективности по сравнению с применением ламотриджина, согласно оценке через 6 месяцев конечной точки - отсутствия судорожных приступов. Прегабалин и ламотриджин были одинаково безопасными и хорошо переносились.

Генерализованное тревожное расстройство.

Прегабалин изучали в ходе 6 контролируемых исследований продолжительностью 4-6 недель, одного исследования продолжительностью 8 недель с участием пациентов пожилого возраста и одного длительного исследования профилактики рецидива с двойной слепой фазой профилактики рецидива продолжительностью 6 месяцев. Уменьшение симптомов генерализованного тревожного расстройства в соответствии со шкалой Гамильтона для оценки тревожности (HAM-A) наблюдалось уже на неделе 1.

В ходе контролируемых клинических исследований (продолжительностью 4-8 недель) у 52 % пациентов, которые применяли прегабалин, и у 38 % пациентов из группы плацебо наблюдалось улучшение не менее чем на 50 % по общему количеству баллов по шкале HAM-A от исходного уровня до конечной точки.

Во время контролируемых исследований нечеткость зрения чаще наблюдалась у пациентов, которые применяли прегабалин, чем у пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при продолжении терапии. Офтальмологическое обследование (включая проверку остроты зрения, формальную проверку поля зрения и исследование глазного дна при расширенном зрачке) в рамках контролируемых клинических исследований выполнялось у более 3600 пациентов. Среди этих пациентов острота зрения ухудшилась у 6,5 % пациентов в группе прегабалина и у 4,8 % пациентов в группе плацебо. Изменения поля зрения выявлены у 12,4% пациентов, которые применяли прегабалин, и у 11,7% пациентов из группы плацебо. Изменения на глазном дне выявлены у 1,7 % пациентов, получавших прегабалин, и у 2,1 % пациентов в группе плацебо.

Фибромиалгия.

Эффективность прегабалина была установлена в одном 14-недельном двойном слепом плацебоконтролируемом мультицентровом исследовании (F1) и в одном 6-недельном рандомизированном исследовании отмены (F2). В эти исследования привлекались пациенты с диагнозом «фибромиалгия» на основе критериев Американского колледжа ревматологии (распространенная боль в течение 3 месяцев в анамнезе и боль присутствует в 11 или более из 18 специфических болевых точек). Исследования продемонстрировали снижение боли по визуальной аналоговой шкале. Улучшение дополнительно было продемонстрировано по общей оценке пациента и по опросу о влиянии фибромиалгии.

Дети. Было проведено плацебоконтролируемое исследование продолжительностью 15 недель с участием 107 детей в возрасте 12-17 лет с фибромиалгией, которые применяли прегабалин в дозе 75-450 мг в сутки. По результатам оценки первичной конечной точки эффективности (изменение общей интенсивности боли от базового уровня до недели 15; рассчитано с помощью 11-балльной шкалы оценивания) было продемонстрировано численно большее улучшение состояния пациентов, которые применяли прегабалин, по сравнению с пациентами, которые принимали плацебо, но это улучшение не достигло статистической значимости. Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались в клинических исследованиях, были головокружение, тошнота, головная боль, увеличение массы тела и утомляемость. Общий профиль безопасности у подростков был подобен таковому у взрослых с фибромиалгией.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели прегабалина в равновесном состоянии были сходны у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, которые применяют противоэпилептические препараты, и пациентов с хронической болью.

Абсорбция. Прегабалин быстро всасывается при пероральном приеме натощак и достигает максимальных концентраций в плазме крови в течение 1 часа после однократного и многократного применения. Рассчитанная биодоступность прегабалина при пероральном применении составляет ≥ 90 % и не зависит от дозы. После повторного применения равновесное состояние достигается через 24-48 часов. Степень абсорбции прегабалина снижается при одновременном приеме с пищей, что приводит к уменьшению максимальной концентрации (Cmax) примерно на 25-30% и удлинение значений tmax примерно до 2,5 часов. Однако прием прегабалина одновременно с пищей не имел клинически значимого влияния на степень его абсорбции.

Распределение. Прегабалин проникает через гематоэнцефалический барьер у животных, а также через плаценту и в молоко животных в период лактации. У человека условный объем распределения прегабалина после перорального применения составляет около 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм. У человека прегабалин подвергается незначительному метаболизму. После введения дозы радиоактивно меченого прегабалина примерно 98% радиоактивности выводится с мочой в виде неизмененного прегабалина. N-метилированный дериват прегабалина (основной метаболит прегабалина, который определяется в моче) составлял 0,9% от введенной дозы. Во время доклинических исследований не происходило рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.

Выведение. Прегабалин выводится из системного кровообращения главным образом за счет экскреции почками в неизмененном виде. Средний период полувыведения прегабалина равен 6,3 часа. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорциональны клиренсу креатинина. Пациентам с нарушением функции почек или на гемодиализе необходимо корректировать дозу препарата.

Линейность/нелинейность. Фармакокинетика прегабалина является линейной для всего рекомендуемого диапазона доз. Межсубъектная фармакокинетическая вариабельность для прегабалина является низкой (20 %). Фармакокинетика многократных доз является предсказуемой на основании данных однократного дозирования. Таким образом, нет необходимости в регулярном мониторинге концентраций прегабалина в плазме крови.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов.

Пол. Отсутствует клинически значимое влияние пола на концентрации прегабалина в плазме крови.

Нарушение функции почек. Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме того, прегабалин эффективно удаляется из плазмы крови при гемодиализе (после 4 часов гемодиализа концентрации прегабалина в плазме крови снижаются примерно на 50 %). Поскольку выведение почками является основным путем выведения препарата, пациентам с нарушением функции почек необходимо снижать дозу препарата, а после гемодиализа - принимать дополнительную дозу (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица).

Нарушение функции печени. Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов с нарушением функции печени не проводили. Поскольку прегабалин не подвергается существенному метаболизму и выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой, то маловероятно, чтобы нарушение функции печени могло влиять на концентрации прегабалина в плазме крови.

Дети. Фармакокинетику прегабалина оценивали у детей с эпилепсией (возрастные группы: от 1 до 23 месяцев, от 2 до 6 лет, от 7 до 11 лет и от 12 до 16 лет) при применении доз 2,5 мг/кг/сут, 5 мг/кг/сут, 10 мг/кг/сут и 15 мг/кг/сут в ходе исследования по изучению фармакокинетики и переносимости. После перорального применения прегабалина детям натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови было в целом аналогичным во всех возрастных группах и составляло от 0,5 часа до 2 часов после приема. Значения Cmax и площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) прегабалина возрастали линейно с увеличением дозы в каждой возрастной группе. У детей с массой тела до 30 кг значения AUC были ниже на 30 %, что обусловлено увеличением на 43 % клиренса, скорректированного по массе тела, у этих пациентов по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 30 кг.

Конечный период полувыведения прегабалина составлял в среднем около 3-4 часов у детей в возрасте до 6 лет и 4-6 часов у детей в возрасте от 7 лет.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа было показано, что клиренс креатинина был значимой коваріатою для клиренса перорального прегабалина, а масса тела была значимой коваріатою для мнимого объема распределения перорального прегабалина, и эта связь была аналогичной у детей и взрослых пациентов.

Фармакокинетику прегабалина у пациентов в возрасте менее 3 месяца не изучали (см. раздел «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста. Клиренс прегабалина имеет тенденцию к снижению с возрастом. Это снижение клиренса прегабалина после перорального применения согласуется со снижением клиренса креатинина, связанного с увеличением возраста. Пациентам с нарушением функции почек, связанным с возрастом, может потребоваться снижение дозы прегабалина (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).

Кормление грудью. Фармакокинетику прегабалина при его применении в дозе 150 мг каждые 12 часов (суточная доза 300 мг), оценивали у 10 женщин, которые кормили грудью, по меньшей мере через 12 недель после родов. Кормление грудью не влияло или имело незначительное влияние на фармакокинетику прегабалина. Прегабалин попадал в грудное молоко, при этом его средние концентрации в равновесном состоянии составляли около 76 % от концентраций в плазме крови матери. Рассчитанная доза, которую получает младенец с грудным молоком (при среднем потреблении молока 150 мл/кг/сут) от женщины, принимающей прегабалин в дозе 300 мг/сут или в максимальной дозе 600 мг/сут, составляет 0,31 или 0,62 мг/кг/сут соответственно. Эти рассчитанные дозы составляют примерно 7 % от общей суточной дозы у матери в пересчете на мг/кг.

Нейропатическая боль.

Препарат Прегабалин-Тева назначают для лечения нейропатической боли периферического или центрального происхождения у взрослых.

Эпилепсия.

Препарат Прегабалин-Тева назначают взрослым в качестве дополнительного лечения при парциальных судорожных припадках со вторичной генерализацией или без нее.

Генерализованное тревожное расстройство.

Препарат Прегабалин-Тева назначают для лечения генерализованного тревожного расстройства у взрослых.

Фибромиалгия.

Гиперчувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ.

Поскольку прегабалин преимущественно экскретируется в неизмененном состоянии с мочой, подвергается незначительному метаболизму в организме человека (менее 2 % дозы выделяется с мочой в виде метаболитов), не ингибирует in vitro метаболизм других препаратов и не связывается с белками крови, то маловероятно, что прегабалин может вызывать фармакокинетическое взаимодействие или быть объектом такого взаимодействия.

Исследования in vivo и популяционный фармакокинетический анализ.

Согласно этому, в исследованиях in vivo не наблюдалось значимого клинического фармакокинетического взаимодействия между прегабалином и фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном или этанолом. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что пероральные антидиабетические препараты, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин и топирамат не оказывали клинически значимого влияния на клиренс прегабалина.

Пероральные контрацептивы, норэтистерон и/или этинилэстрадиол.

Одновременное применение прегабалина и пероральных контрацептивов, норэтистерона и/или этинилэстрадиола не влияет на фармакокинетику в равновесном состоянии каждого из препаратов.

Лекарственные средства, влияющие на ЦНС.

Прегабалин может потенцировать эффект этанола и лоразепама. В постмаркетинговый период сообщали о случаях дыхательной недостаточности, комы и смерти у пациентов, которые одновременно принимали прегабалин с опиоидами и/или другими депрессантами ЦНС. Прегабалин вероятно усиливал нарушение когнитивной и основных двигательных функций, вызванное оксикодоном.

Взаимодействия у пациентов пожилого возраста.

Специальных исследований фармакодинамических взаимодействий у добровольцев пожилого возраста не проводили. Исследования взаимодействия лекарственных средств проводили только у взрослых пациентов.

Пациенты с сахарным диабетом.

Согласно действующей клинической практике, некоторые пациенты с сахарным диабетом, масса тела которых увеличилась во время лечения прегабалином, могут нуждаться в корректировке дозы гипогликемических лекарственных средств.

Реакции гиперчувствительности.

Сообщалось о возникновении реакций гиперчувствительности, включая случаи развития ангионевротического отека. При появлении таких симптомов ангионевротического отека, как отек лица, околоротовой области или верхних дыхательных путей, нужно немедленно прекратить применение прегабалина.

Тяжелые кожные побочные реакции.

Во время лечения прегабалином редко сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса - Джонсона (SJS) и токсический эпидермальный некролиз (TEN), которые могут быть опасными для жизни или летальными. При назначении лекарственного средства пациентам следует сообщить признаки и симптомы и внимательно следить за кожными реакциями. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, следует немедленно отменить прегабалин и рассмотреть альтернативное лечение (при необходимости).

Головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания и нарушение психики.

Применение прегабалина сопровождалось случаями головокружения и сонливости, что может увеличить риск возникновения случайных травм (падений) у пациентов пожилого возраста. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях потери сознания, спутанности сознания и нарушения психики. Поэтому следует посоветовать пациентам быть осторожными, пока им не станут известны возможные эффекты этого лекарственного средства.

Расстройства зрения.

В контролируемых исследованиях о нечеткости зрения чаще сообщалось у пациентов, получавших прегабалин, чем у пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев эти эффекты исчезали при продолжении лечения. В клинических исследованиях, в которых проводили офтальмологическое обследование, частота случаев снижения остроты зрения и изменения поля зрения была выше у пациентов, которые применяли прегабалин, по сравнению с пациентами группы плацебо; частота возникновения изменений на глазном дне была выше у пациентов из группы плацебо.

В постмаркетинговый период сообщалось о побочных реакциях со стороны органов зрения, в частности потерю зрения, нечеткость зрения или другие изменения остроты зрения, большинство из которых были временными. После прекращения применения прегабалина эти симптомы со стороны органов зрения могут исчезнуть или уменьшиться.

Почечная недостаточность.

Сообщалось о случаях развития почечной недостаточности. Иногда этот эффект был обратимым после прекращения применения прегабалина.

Отмена сопутствующих противоэпилептических лекарственных средств.

В настоящее время недостаточно данных относительно того, можно ли отменять сопутствующие противоэпилептические лекарственные средства после того, как в результате добавления прегабалина к терапии будет достигнут контроль над судорогами, чтобы перейти к монотерапии прегабалином.

Симптомы отмены.

После прекращения краткосрочного и долгосрочного применения прегабалина наблюдались симптомы отмены лекарственного средства. Сообщалось о таких явлениях: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, нервозность, депрессия, суицидальные мысли, боль, судороги, гипергидроз и головокружение. Появление симптомов отмены после прекращения приема прегабалина может свидетельствовать о медикаментозной зависимости (см. раздел «Побочные реакции»). Эту информацию следует сообщить пациенту перед началом лечения. Если применение прегабалина необходимо прекратить, рекомендуется это делать постепенно в течение не менее 1 недели независимо от показаний (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Судороги, в частности эпилептический статус и большие судорожные припадки, могут возникать во время лечения прегабалином или вскоре после прекращения его применения.

Относительно прекращения долгосрочного лечения прегабалином, данные позволяют предположить, что частота возникновения и степень тяжести симптомов отмены могут быть дозозависимыми.

Застойная сердечная недостаточность.

В постмаркетинговый период сообщалось о застойной сердечной недостаточности у некоторых пациентов, применяющих прегабалин. Такая реакция развивалась в основном во время лечения прегабалином нейропатической боли у пациентов пожилого возраста с уже существующими сердечно-сосудистыми нарушениями. Прегабалин таким пациентам следует применять с осторожностью. При прекращении применения прегабалина это явление может исчезнуть.

Лечение нейропатической боли центрального происхождения вследствие поражения спинного мозга.

Во время лечения нейропатической боли центрального происхождения, вызванного поражением спинного мозга, частота возникновения побочных реакций в целом, побочных реакций со стороны ЦНС и особенно сонливости была выше. Это можно объяснить аддитивным эффектом других лекарственных средств (например антиспастических средств), необходимых для лечения этого состояния. Это обстоятельство необходимо принимать во внимание в случае назначения прегабалина таким пациентам.

Суицидальное мышление и поведение.

У пациентов, получавших терапию противоэпилептическими средствами по определенным показаниям, сообщалось о случаях суицидального мышления и поведения. По результатам метаанализа данных, полученных в ходе рандомизированных, плацебоконтролируемых исследований противоэпилептических лекарственных средств, существует несколько повышенный риск появления суицидального мышления и поведения. Механизм возникновения этого риска неизвестен. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях суицидального мышления и поведения у пациентов, получавших прегабалин (см. раздел «Побочные реакции»). Эпидемиологическое исследование с использованием дизайна самостоятельного контроля (сравнение периодов лечения с периодами без лечения у отдельного пациента) продемонстрировало повышенный риск новых проявлений суицидального поведения и летальных случаев вследствие самоубийства у пациентов, получавших прегабалин.

Пациентам (и лицам, осуществляющим уход за пациентами) необходимо обратиться за медицинской помощью в случае появления признаков суицидального мышления или поведения. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов для выявления признаков суицидального мышления и поведения и рассмотреть целесообразность назначения соответствующего лечения. В случае суицидального мышления и поведения следует рассмотреть возможность отмены лечения прегабалином.

Ухудшение функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

В постмаркетинговый период сообщалось о явлениях, связанных с ухудшением функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта (в частности непроходимость кишечника, паралитическую непроходимость кишечника, запор) при применении прегабалина одновременно с лекарственными средствами, которые могут вызвать запор, например опиоидными анальгетиками. При одновременном применении прегабалина и опиоидов следует принять меры для профилактики запоров (особенно у женщин и пациентов пожилого возраста).

Одновременное применение с опиоидами.

Рекомендуется соблюдать осторожность при назначении прегабалина одновременно с опиоидами из-за риска угнетения функции ЦНС (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»). В исследовании случай-контроль лиц, применяющих опиоиды, повышенный риск смертности, связанной с опиоидами, был у пациентов, получавших терапию прегабалином одновременно с опиоидом, по сравнению с таковым при применении только опиоидов (скорректированное соотношение шансов [aOR], 1,68 [95% ДИ, 1,19-2,36]). Такой повышенный риск наблюдался при низких дозах прегабалина (≤ 300 мг, 1,52 aOR [95 % ДИ, 1,04-2,22]) с тенденцией к увеличению риска при высоких дозах прегабалина (> 300 мг, 2,55 aOR [95 % ДИ 1,24-5,06]).

Неправильное применение, злоупотребление или зависимость.

Прегабалин может вызвать лекарственную зависимость, которая может возникать во время применения терапевтических доз. Сообщалось о случаях неправильного применения, злоупотребления. Пациенты со злоупотреблением психоактивными веществами в анамнезе могут иметь более высокий риск неправильного применения прегабалина, злоупотребления и зависимости, поэтому таким пациентам прегабалин следует применять с осторожностью. Прежде чем назначать прегабалин, следует тщательно оценить риск неправильного применения, злоупотребления или зависимости.

За состоянием пациентов, получающих прегабалин, следует тщательно наблюдать для выявления симптомов неправильного применения, злоупотребления или зависимости от прегабалина, таких как развитие привыкания, превышение назначенной дозы и поведения, направленного на получение препарата.

Энцефалопатия.

Сообщалось о случаях энцефалопатии, возникавших преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут вызвать энцефалопатию.

Угнетение дыхания.

Сообщалось о тяжелом угнетении дыхания связано с применением прегабалина. Пациенты с нарушением функции дыхания, респираторными или неврологическими заболеваниями, почечной недостаточностью, одновременным применением средств, угнетающих ЦНС, и пациенты пожилого возраста могут иметь более высокий риск возникновения этой тяжелой побочной реакции. Таким пациентам может потребоваться корректировка дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция.

Применение прегабалина в первом триместре беременности может вызвать значительные врожденные дефекты у плода. Прегабалин не следует применять в период беременности, если польза для беременной явно не превышает потенциальный риск для плода. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщины репродуктивного возраста/средства контрацепции для женщин и мужчин.

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность.

Исследования на животных свидетельствовали о репродуктивной токсичности. Было продемонстрировано, что прегабалин проникает через плаценту у крыс (см. раздел «Фармакокинетика»). Прегабалин может проникать через плаценту у человека.

Значительные врожденные пороки развития

По данным обсервационного исследования, проведенного в странах Скандинавии, во время которого наблюдали за более чем 2700 беременностями, в случае применения прегабалина в первом триместре была продемонстрирована большая распространенность значительных врожденных пороков развития (ЗВВР) в популяции детского возраста (живых или мертворожденных детей), которая подвергалась воздействию прегабалина, по сравнению с популяцией, которая не подвергалась такому воздействию (5,9% по сравнению с 4,1%).

Риск развития ЗВВР у детей, матери которых применяли прегабалин в первом триместре беременности, был несколько выше по сравнению с детьми, которые не подвергались такому воздействию внутриутробно (скорректированный коэффициент распространенности и 95% доверительный интервал: 1,14 (0,96-1,35)), и по сравнению с детьми, которые подвергались воздействию ламотриджина (1,29 (1,01-1,65)) или дулоксетина (1,39 (1,07-1,82)).

Анализ конкретных пороков развития показал более высокий риск возникновения пороков развития нервной системы, глаз, орофациальных расщелин, пороков развития мочевыводящих путей и половых органов, но количество таких пороков было небольшим, а оценки неточными.

Прегабалин не следует применять в период беременности без крайней необходимости (когда польза для беременной явно превышает возможный риск для плода).

Кормление грудью.

Небольшое количество прегабалина было обнаружено в грудном молоке женщин. Следует сообщить женщинам, что кормление грудью не рекомендуется во время применения прегабалина.

Фертильность.

Нет клинических данных о влиянии прегабалина на фертильность женщин.

Во время клинического исследования влияния прегабалина на подвижность сперматозоидов здоровые добровольцы мужского пола применяли прегабалин в дозе 600 мг/сут. После 3-месячного лечения прегабалином никакого влияния на подвижность сперматозоидов не выявлено.

В исследовании фертильности продемонстрировано наличие негативного влияния на репродуктивную функцию самок крыс и наличие негативного влияния на репродуктивную функцию и развитие самцов крыс. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Прегабалин может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Прегабалин может вызывать головокружение и сонливость и может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами, от работы со сложной техникой и от другой потенциально опасной деятельности, пока не станет известно, влияет ли это лекарственное средство на их способность к такой деятельности.

Препарат назначать в дозе от 150 до 600 мг в сутки, распределенной на 2 или 3 приема. Прегабалин можно применять независимо от приема пищи. Лекарственное средство предназначено исключительно для перорального применения.

Нейропатическая боль.

Начальная доза прегабалина составляет 150 мг в сутки, распределенная на 2 или 3 приема. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости препарата доза может быть повышена через 3-7 дней до 300 мг в сутки и, если необходимо, повышена до максимальной дозы 600 мг в сутки еще через 7 дней.

Фибромиалгия.

Рекомендуемая доза препарата для большинства пациентов составляет 300-450 мг в сутки. Прием препарата следует начинать с дозы 75 мг 2 раза в сутки (150 мг/сут), которую можно повышать, в зависимости от эффективности и переносимости, до 150 мг 2 раза в сутки (300 мг/сут) в течение одной недели. Пациентам, для которых дозировка 300 мг/сут недостаточно эффективна, дозу можно повысить до 225 мг 2 раза в сутки (450 мг/сут). Хотя существует исследование применения дозы 600 мг в сутки, нет доказательств, что ее применение будет иметь дополнительное преимущество. Кроме того, такая доза имела худшую переносимость. Учитывая дозозависимые побочные реакции, применение доз выше 450 мг в сутки не рекомендуется. Поскольку прегабалин выводится главным образом почками, следует корректировать дозу препарата пациентам с нарушением функции почек.

Эпилепсия.

Начальная доза прегабалина составляет 150 мг в сутки, распределенная на 2 или 3 приема. В зависимости от индивидуальной реакции пациента и переносимости препарата дозу можно повысить до 300 мг в сутки через 1 неделю. Еще через неделю дозу можно повысить до максимальной - 600 мг в сутки.

Генерализованные тревожные расстройства.

Суточная доза варьирует от 150 до 600 мг, распределенная на 2 или 3 приема. Необходимость лечения прегабалином следует пересматривать регулярно.

Лечение прегабалином может быть начато с дозы 150 мг в сутки. В зависимости от индивидуальной реакции и переносимости препарата дозу можно повысить до 300 мг в сутки после первой недели лечения. В течение следующей недели лечения доза может быть повышена до 450 мг в сутки. Еще через неделю дозу можно повысить до максимальной - 600 мг в сутки.

Отмена прегабалина.

Согласно действующей клинической практике, если прегабалин следует отменить, рекомендуется постепенно прекращать прием препарата в течение не менее 1 недели, независимо от показаний.

Пациенты с нарушением функции почек.

Прегабалин выводится из системного кровотока в неизмененном виде, преимущественно почками. Поскольку клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина, снижение дозы для пациентов с нарушением функции почек следует проводить индивидуально, в соответствии с клиренсом креатинина (CLcr), как указано в таблице ниже и определено по формуле:

Прегабалин эффективно удаляется из плазмы крови с помощью гемодиализа (50 % препарата в течение 4 часов). Для пациентов, которым проводят гемодиализ, суточную дозу прегабалина следует откорректировать в соответствии с функцией почек. Дополнительно к суточной дозе, сразу после каждой 4-часовой процедуры гемодиализа, следует применять дополнительную дозу препарата (см. таблицу).

* Общую суточную дозу (мг/сут) следует разделить на количество приемов, чтобы получить количество миллиграммов на дозу.

+ Дополнительная доза - это одноразовая дополнительная доза.

Пациенты с нарушением функции печени.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста может потребоваться уменьшить дозу прегабалина из-за ухудшения функции почек.

Дети.

Безопасность и эффективность применения прегабалина у детей (в возрасте до 18 лет) не были установлены. Доступная в настоящее время информация приведена в разделе «Побочные реакции», а также в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако, опираясь на них, невозможно предоставить никаких рекомендаций по дозировке этой категории пациентов.

После выхода препарата на рынок сообщали, что наиболее частыми побочными реакциями при передозировке прегабалина были сонливость, спутанность сознания, возбуждение и беспокойство. Также сообщали о судорогах.

Изредка сообщали о случаях комы.

Лечение передозировки прегабалина заключается в общих поддерживающих мероприятиях и при необходимости может включать гемодиализ (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица).

В клинической программе исследования прегабалина его получили более 8900 пациентов, из них 5600 - участники двойных слепых плацебоконтролируемых исследований. Наиболее частыми зарегистрированными побочными реакциями были головокружение и сонливость. Побочные реакции обычно были легкой или умеренной степени. Во всех контролируемых исследованиях показатель отмены препарата из-за побочных реакций составлял 12% среди пациентов, принимавших прегабалин, и 5% среди пациентов, получавших плацебо. Самыми частыми побочными реакциями, которые приводили к прекращению применения препарата исследования в группе прегабалина были головокружение и сонливость.

Ниже приведены все побочные реакции, которые возникали чаще, чем при применении плацебо, и более чем у одного пациента; эти побочные реакции указаны по системам органов и по частоте: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). В каждой группе по частоте возникновения побочные эффекты представлены в порядке снижения степени их проявлений.

Во время лечения нейропатической боли центрального происхождения вследствие поражения спинного мозга увеличивалась частота возникновения побочных реакций в целом, побочных реакций со стороны ЦНС и особенно сонливости.

Указанные ниже побочные реакции могут быть связаны с основным заболеванием и/или одновременным применением других лекарственных средств.

Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось в постмаркетиновий период, в перечне ниже обозначены курсивом.

Инфекции и инвазии: часто - назофарингит.

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность; редко - ангионевротический отек, аллергические реакции, анафилактоидные реакции.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения.

Со стороны метаболизма и питания: часто - усиление аппетита; нечасто - анорексия, гипогликемия.

Со стороны психики: часто - эйфорическое настроение, спутанность сознания, раздражительность, дезориентация, бессонница, снижение либидо; нечасто - галлюцинации, панические атаки, беспокойство, возбуждение, депрессия, депрессивное настроение, приподнятое настроение, агрессия, изменения настроения, деперсонализация, затрудненный подбор слов, патологические сновидения, усиление либидо, аноргазмия, апатия; редко - расторможенность, суицидальное поведение, суицидальное мышление; частота неизвестна - лекарственная зависимость.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, сонливость, головная боль; часто - атаксия, нарушение координации, тремор, дизартрия, амнезия, ухудшение памяти, расстройства внимания, парестезия, гипестезия, седация, нарушение равновесия, летаргия; нечасто - синкопе, ступор, потеря сознания, психомоторная гиперактивность, дискинезия, постуральное головокружение, интенционный тремор, нистагм, нарушение когнитивных функций, нарушение психики, нарушение речи, гипорефлексия, гиперестезия, ощущение жжения, агевзия, недомогание, апатия, околоротовая парестезия, миоклонус; редко - судороги, паросмия, гипокинезия, дисграфия, гипалгезия, зависимость, мозжечковый синдром, синдром зубчатого колеса, кома, делирий, энцефалопатия, экстрапирамидный синдром, синдром Гийена-Барре, интракраниальная гипертензия, маниакальные реакции, параноидные реакции, расстройства сна, паркинсонизм.

Со стороны органов зрения: часто - нечеткость зрения, диплопия, конъюнктивит; нечасто - потеря периферического зрения, нарушение зрения, отек глаз, дефект поля зрения, снижение остроты зрения, боль в глазах, астенопия, фотопсия, сухость глаз, усиленное слезотечение, раздражение глаз, блефарит, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глазное яблоко, светочувствительность, отек сетчатки; редко - потеря зрения, кератит, осцилопсия, изменение зрительного восприятия глубины, мидриаз, страбизм, яркость зрения, анизокория, язвы роговицы, экзофтальм, паралич глазной мышцы, ирит, кератоконъюнктивит, миоз, ночная слепота, офтальмоплегия, атрофия зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, птоз, увеит.

Со стороны органов слуха и равновесия: часто - вертиго; нечасто - гиперакузия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - тахикардия, атриовентрикулярная блокада первой степени, синусовая брадикардия, застойная сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, гипертензия, приливы, гиперемия, ощущение холода в конечностях; редко - пролонгация интервала QT, синусовая тахикардия, синусовая аритмия.

Со стороны дыхательной системы: часто - фаринголарингеальная боль; нечасто - одышка, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, ринит, храп, сухость слизистой оболочки носовой полости; редко - отек легких, ощущение сжатия в горле, ларингоспазм, апноэ, ателектаз, бронхиолит, икота, фиброз легких, зевота; частота неизвестна - угнетение дыхания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - рвота, тошнота, запор, диарея, метеоризм, вздутие живота, сухость во рту, гастроэнтерит; нечасто - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, чрезмерное слюноотделение, оральная гипестезия, холецистит, холелитиаз, колит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, отек языка, ректальное кровотечение; редко - асцит, панкреатит, отек языка, дисфагия, афтозный стоматит, язва пищевода, периодонтальный абсцесс.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто - повышенный уровень печеночных ферментов*; редко - желтуха; очень редко - печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - пролежни; нечасто - папулезная сыпь, крапивница, гипергидроз, зуд, алопеция, сухость кожи, экзема, гирсутизм, язвы кожи, везикулобульозная сыпь; редко - синдром Стивенса - Джонсона, холодный пот, токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, лихеноидный дерматит, меланоз, расстройства со стороны ногтей, петехиальная сыпь, пурпура, пустулярная сыпь, атрофия кожи, некроз кожи, кожные и подкожные узелки.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечные спазмы, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, спазмы в области шеи; нечасто - отек суставов, миалгия, подергивание мышц, боль в шее, окоченение мышц; редко - рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто - недержание мочи, дизурия, альбуминурия, гематурия, образование конкрементов в почках, нефрит; редко - почечная недостаточность, олигурия, задержка мочи, острая почечная недостаточность, гломерулонефрит, пиелонефрит.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - эректильная дисфункция, импотенция; нечасто - половая дисфункция, задержка эякуляции, дисменорея, боль в молочных железах, лейкорея, меноррагия, метроррагия; редко - аменорея, выделения из молочных желез, увеличение молочных желез, гинекомастия, цервицит, баланит, эпидидимит.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто - периферические отеки, отек, нарушение походки, падение, ощущение опьянения, необычные ощущения, повышенная утомляемость; нечасто - генерализованный отек, отек лица, ощущение сжатия в груди, боль, повышение температуры тела, ощущение жажды, озноб, астения, общая слабость, ощущение недомогания, абсцесс, целлюлит, реакции фоточувствительности; редко - гранулема, умышленное причинение вреда, забрюшинный фиброз, шок.

Лабораторные показатели: часто - увеличение массы тела; нечасто - повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня глюкозы в крови, уменьшение количества тромбоцитов, повышение уровня креатинина крови, уменьшение уровня калия в крови, снижение массы тела; редко - уменьшение уровня лейкоцитов в крови.

* Увеличение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

После прекращения кратковременного и длительного лечения прегабалином наблюдали симптомы отмены лекарственного средства. Сообщали о таких реакциях: бессонница, головная боль, тошнота, диарея, гриппоподобный синдром, нервозность, депрессия, суицидальные мысли, боль, тревожность, судороги, гипергидроз и головокружение. Эти симптомы могут свидетельствовать о медикаментозной зависимости. Пациента необходимо проинформировать об этом в начале терапии.

Относительно отмены прегабалина после длительного лечения, данные указывают на то, что частота возникновения и степень тяжести симптомов отмены могут быть дозозависимыми (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Дети. Профиль безопасности прегабалина, установленный в пяти исследованиях, проведенных с участием педиатрических пациентов с парциальными судорожными приступами с вторичной генерализацией или без нее (12-недельное исследование эффективности и безопасности у пациентов в возрасте от 4 до 16 лет, n=295; 14-дневное исследование эффективности и безопасности у пациентов в возрасте от 1 месяца до менее 4 лет, n=175; исследования фармакокинетики и переносимости препарата, исследования фармакокинетики и переносимости препарата, n=65 и два открытых исследования по изучению безопасности продолжительностью 1 год, n=54 и n=431), был подобен профилю, который наблюдался в исследованиях у взрослых пациентов с эпилепсией. Наиболее распространенными побочными явлениями, которые наблюдались в 12-недельном исследовании терапии прегабалином, были сонливость, пирексия, инфекции верхних дыхательных путей, повышение аппетита, увеличение массы тела и назофарингит. Наиболее распространенными побочными явлениями, которые наблюдались в 14-дневном исследовании терапии прегабалином, были сонливость, инфекции верхних дыхательных путей и пирексия (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

По 14 капсул в блистере. По 1, или 2, или 4 блистера в коробке.

По рецепту.

ПЛИВА Хрватска д.о.о.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Прилаз баруна Филиповича 25, 10000 Загреб, Хорватия.