Инструкция Пролиа раствор для инъекций 60 мг/мл шприц 1 мл №1

действующее вещество: деносумаб;

1 мл раствора содержит 60 мг деносумаба;

вспомогательные вещества: кислота уксусная ледяная, натрия гидроксид, сорбит (E 420), полисорбат 20, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: почти прозрачный, бесцветный или желтоватый раствор, практически не содержащий посторонних частиц.

Лекарственные средства для лечения заболеваний костей, другие лекарственные средства, влияющие на структуру и минерализацию костей.

Код АТХ M05B X04.

Фармакодинамика

Механизм действия

Деносумаб - это моноклональное антитело человека (IgG2), произведенное на клеточной линии млекопитающих (Chinese hamster ovary cells) с помощью технологии рекомбинантной ДНК, мишенью для которого является RANKL, с которым препарат связывается с высокой аффинностью и специфичностью, предотвращая активацию его рецептора RANK на поверхности прекурсоров остеокластов и остеокластов. Предотвращение взаимодействия RANKL/RANK подавляет образование остеокластов, их функционирование и жизнеспособность, таким образом уменьшая резорбцию как трубчатых, так и губчатых костей.

Фармакодинамические эффекты

Лечение препаратом Пролиа® быстро уменьшает уровень костного ремоделирования, достигая самого низкого уровня сывороточного маркера резорбции костей - С-телопептидов коллагена 1 типа (CTX) (85% уменьшение) - через 3 дня. Пониженный уровень удерживается в течение всего интервала между применением доз. В конце каждого периода после введения дозы препарата эффект снижения уровня CTX был частично ослаблен: с максимального снижения более чем на 87% до снижения примерно более чем на 45% (в диапазоне от 45 до 80%), что отражает обратимость эффектов лекарственного средства Пролиа® в отношении ремоделирования костной ткани после снижения сывороточного уровня препарата. При продолжении терапии эти эффекты сохранялись.

Маркеры ремоделирования костной ткани в целом достигали уровней, на которых они были до начала лечения препаратом, в течение 9 месяцев после введения последней дозы. После повторного инициирования уровень ингибирования CTX деносумабом был подобен тому, что наблюдался у пациентов, впервые начавших лечение этим препаратом.

Иммуногенность

Во время клинических исследований не наблюдалось выработки нейтрализующих антител к деносумабу. Менее 1% пациентов, которые лечились деносумабом не более 5 лет, имели положительные тесты (по данным чувствительного иммунологического метода) на ненейтрализующие связывающие антитела без признаков изменений фармакокинетики, токсичности или клинического эффекта.

Клиническая эффективность и безопасность у женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом

Эффективность и безопасность деносумаба, который применяли 1 раз каждые 6 месяцев в течение 3 лет, исследовались у женщин в постменопаузальный период (7808 женщин в возрасте 60-91  год, из которых 23,6% имели распространенные переломы позвонков) с исходными Т-показателями минеральной плотности костей (МПК) в поясничном отделе позвоночника или тазобедренном сочленении между -2,5 и -4,0 и средней абсолютной 10-летней вероятностью перелома 18,60% (децилы: 7,9-32,4%) в отношении основных остеопоротических переломов и 7,22% (децилы: 1,4-14,9%) в отношении перелома шейки бедра. Женщины с другими заболеваниями или те, кто лечился препаратами, которые могут влиять на кости, были исключены из исследования. Женщины получали добавки кальция (по крайней мере 1000 мг) и витамина D (по крайней мере 400 МЕ) ежедневно.

Влияние на переломы позвонков

Пролиа® значительно снижает риск возникновения новых переломов позвонков на 1, 2 и 3 году применения (р < 0,0001) (см. таблицу 1).

Таблица 1. Влияние Пролиа® на риск новых переломов позвонков

*p < 0,0001, **p < 0,0001 - разведывательный анализ

Влияние на переломы шейки бедра

Препарат Пролиа® продемонстрировал относительное снижение на 40% (0,5% снижение абсолютного риска) риска перелома шейки бедра в течение 3 лет (р < 0,05). Частота переломов шейки бедра была 1,2% в группе плацебо по сравнению с 0,7% в группе Пролиа® через 3 года.

При апостериорном анализе у женщин > 75 лет снижение относительного риска на 62% наблюдалось при применении препарата Пролиа® (1,4% снижение абсолютного риска, р < 0,01).

Влияние на все клинические переломы

Препарат Пролиа® значительно снизил возникновение переломов всех типов/групп (см. таблицу 2).

Таблица 2. Влияние Пролиа® на риск клинических переломов в течение 3 лет

*p ≤ 0,05, ** p = 0,0106 (вторичная конечная точка, включенная в регулирование кратности), *** р ≤ 0,0001

+ Частота событий базируется на расчете согласно методу Каплана-Мейера в течение 3 лет.

1 Включает клинические вертебральные и невертебральные переломы.

2 Исключает переломы позвонков, черепа, лица, нижней челюсти, пясти, фаланг пальцев рук и ног.

3 Включает таз, дистальный отдел бедра, проксимальный отдел большеберцовой кости, ребра, проксимальный отдел плечевой кости, предплечье и бедро.

4 Включает клинические вертебральные переломы, переломы шейки бедра, предплечья и плечевой кости, как это определено ВОЗ.

У женщин с исходным уровнем МПК шейки бедра ≤2,5 препарат Пролиа® снижает риск невертебральных переломов (35% снижение относительного риска, 4,1% снижение абсолютного риска, р < 0,001, разведывательный анализ).

Снижение частоты возникновения новых вертебральных переломов, переломов шейки бедра и невертебральных переломов из-за применения Пролиа® в течение 3 лет были последовательными независимо от 10-летнего исходного риска переломов.

Влияние на минеральную плотность костей

По сравнению с плацебо на 1, 2 и 3 году препарат Пролиа® значительно повышал МПК во всех анатомических областях. Препарат Пролиа® повысил МПК на 9,2% в поясничном отделе позвоночника, на 6,0% в тазобедренном сочленении, на 4,8% в шейке бедренной кости, на 7,9% в вертлюге бедренной кости, на 3,5% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости и на 4,1% во всем организме в течение 3 лет (все р < 0,0001).

В клинических исследованиях эффектов прекращения применения препарата Пролиа® МПК вернулась примерно до уровней, которые наблюдались перед лечением, и оставалась выше, чем в группе плацебо, в течение 18 месяцев после последней дозы. Эти данные указывают на то, что дальнейшее лечение препаратом Пролиа® необходимо для поддержания эффекта лекарственного средства. Повторное применение препарата Пролиа® привело к повышению МПК, подобного такому как при первом применении препарата Пролиа®.

Открытое расширенное исследование лечения постменопаузального остеопороза

В общей сложности 4550 женщин (2343 из которых применяли Пролиа® и 2207 - плацебо), которые пропустили не более одной дозы препарата в базовом исследовании, описанном выше, и завершили визит, предусмотренный исследованием на 36 месяце, участвовали в 7-летнем многонациональном многоцентровом открытом несравнительном расширенном исследовании долгосрочной безопасности и эффективности препарата Пролиа®. Все женщины в расширенном исследовании должны были получать 60 мг Пролиа® каждые 6 месяцев, а также ежедневно кальций (по крайней мере 1 г) и витамин D (по крайней мере 400 МЕ). В общей сложности 2626 пациенток (58% женщин, включенных в расширенное исследование, то есть 34% женщин, включенных в базовое исследовании) завершили расширенное исследование.

У пациентов, получавших Пролиа® в течение периода продолжительностью до 10 лет, МПК увеличилась от исходных данных основного исследования на 21,7% в поясничном отделе позвоночника, на 9,2% в тазобедренном сочленении, на 9,0% в шейке бедренной кости, 13,0% в вертлюге и на 2,8% в дистальном 1/3 отдела лучевой кости. В конце исследования у пациентов, которые лечились в течение 10 лет, средний Т-показатель МПК поясничного отдела позвоночника составлял -1,3.

Частота возникновения переломов оценивалась как конечная точка безопасности, однако эффективность предотвращения переломов оценить нельзя вследствие большого количества случаев прекращения лечения и открытого формата исследования. У пациентов, принимавших деносумаб в течение 10 лет (n = 1278), суммарное количество новых случаев вертебральных и невертебральных переломов составляло примерно 6,8% и 13,1% соответственно. У пациентов, которые по каким-либо причинам не завершили исследование, частота возникновения переломов в течение периода лечения была более высокой.

Тринадцать установленных случаев остеонекроза челюсти (ОНЩ) и два установленных случая атипичных переломов бедренной кости наблюдались в ходе расширенного исследования.

Клиническая эффективность и безопасность у мужчин с остеопорозом

Эффективность и безопасность препарата Пролиа®, который применяли 1 раз в 6 месяцев в течение 1 года, исследовали у 242 мужчин в возрасте 31-84 лет. Субъекты с рШКФ < 30 мл/мин/1,73 м2 были исключены из исследования. Все мужчины получали добавки кальция (по крайней мере 1000 мг) и витамина D (по крайней мере 800 МЕ) ежедневно.

Основным показателем эффективности было процентное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника, эффективность в отношении переломов не оценивали. По сравнению с плацебо препарат Пролиа® значительно увеличил МПК во всех анатомических областях в течение 12 месяцев: на 4,8% в поясничном отделе позвоночника, на 2,0% в тазобедренном сочленении, на 2,2% в шейке бедренной кости, на 2,3% в вертлюге бедренной кости и на 0,9% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости (все р < 0,05). Пролиа® увеличил показатель МПК поясничного отдела позвоночника от исходных данных у 94,7% мужчин на конец 1 года. Значительное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении, шейке бедренной кости и вертлюге бедренной кости наблюдалось через 6 месяцев (р < 0,0001).

Гистология костей у женщин в постменопаузальном периоде и мужчин с остеопорозом

Гистологию костей оценивали у 62 женщин в постменопаузальный период с остеопорозом или низкой костной массой, которые ранее не получали терапии по поводу остеопороза или которые перешли с предыдущей терапии алендронатом и после 1-3 лет лечения с применением Пролиа®. Пятьдесят девять женщин приняли участие в исследовании костной биопсии на 24 месяца (n = 41) и/или 84 месяца (n = 22) расширенного исследования, проведенного с участием женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом. Гистологию костей также оценивали у 17 мужчин с остеопорозом после 1 года лечения препаратом Пролиа®. Результаты биопсии костей показали кость нормальной формы и качества без признаков дефектов минерализации, незрелой кости или фиброза костного мозга. Результаты гистоморфометрии в расширенном исследовании показали, что у женщин в постменопаузальный период с остеопорозом антирезорбтивные эффекты Пролиа®, которые измерялись по частоте активации и скорости формирования костей, поддерживались в течение длительного времени.

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной ткани, связанной с андрогенной депривацией

Эффективность и безопасность препарата Пролиа®, который применяли 1 раз в 6 месяцев в течение 3 лет, исследовали у мужчин с гистологически подтвержденным неметастатическим раком предстательной железы, которые получали андроген депривационную терапию (АДТ) (1468 мужчин в возрасте 48-97 лет). Эти пациенты были подвержены повышенному риску перелома (определяется как возраст > 70 лет или возраст < 70 лет и Т-показатель МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении или шейке бедренной кости < -1,0 или наличие остеопоротического перелома в анамнезе). Все мужчины получали добавки кальция (по крайней мере 1000 мг) и витамина D (по крайней мере 400 МЕ) ежедневно.

По сравнению с плацебо препарат Пролиа® значительно повысил МПК во всех анатомических областях в течение 3 лет: на 7,9% в поясничном отделе позвоночника, на 5,7% в тазобедренном сочленении, на 4,9% в шейке бедренной кости, на 6,9% в вертлюге бедренной кости, на 6,9% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости и на 4,7% во всем организме (все р < 0,0001). В проспективно запланированном разведывательном анализе наблюдалось значительное увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении, шейке бедренной кости и вертлюге бедренной кости через 1 месяц после применения начальной дозы.

Препарат Пролиа® продемонстрировал значительное снижение относительного риска новых переломов позвонков: 85% (1,6% снижение абсолютного риска) через 1 год, 69% (2,2% снижение абсолютного риска) через 2 года и 62% (2,4% снижение абсолютного риска) через 3 года (все р < 0,01).

Клиническая эффективность и безопасность у пациентов с потерей костной массы, связанной с адъювантной терапией ингибитором ароматазы

Эффективность и безопасность препарата Пролиа®, который применяли 1 раз каждые 6 месяцев в течение 2 лет, исследовали у женщин с неметастатическим раком молочной железы (252 женщины в возрасте 35-84 лет) и с базовым уровнем Т-показателя МПК между -1,0 и -2,5 в поясничном отделе позвоночника, тазобедренном сочленении или шейке бедренной кости. Все женщины получали добавки кальция (по крайней мере 1000 мг) и витамина D (по крайней мере 400 МЕ) ежедневно.

Основным показателем эффективности было процентное изменение показателя МПК поясничного отдела позвоночника, эффективность в отношении переломов не оценивали. По сравнению с плацебо препарат Пролиа® значительно увеличил МПК в течение 2 лет: на 7,6% в поясничном отделе позвоночника, 4,7% в тазобедренном сочленении, на 3,6% в шейке бедренной кости, на 5,9% в вертлюге бедренной кости, на 6,1% в дистальном 1/3 отделе лучевой кости и на 4,2% во всем организме (все р < 0,0001).

Лечение потери костной массы, связанной с системной терапией глюкокортикоидами

Эффективность и безопасность применения препарата Пролиа® исследовали у 795 пациентов (70% женщин и 30% мужчин) в возрасте от 20 до 94 лет, которые получали ≥ 7,5 мг перорального преднизона ежедневно (или его эквивалент).

Были изучены две субпопуляции: пациенты, продолжающие прием глюкокортикоидов (≥ 7,5 мг преднизона в сутки или его эквивалент в течение ≥ 3 месяцев до включения в исследование; n =  505), и пациенты, которые недавно начали принимать глюкокортикоиды (≥ 7,5 мг преднизона в сутки или его эквивалент в течение < 3 месяцев до включения в исследование; n = 290). Пациенты были рандомизированы (1:1) для получения либо Пролиа® по 60 мг подкожно один раз каждые 6 месяцев, либо ризедроната по 5 мг перорально один раз в сутки (активный контроль) в течение 2 лет. Пациенты ежедневно получали кальций (по крайней мере 1000 мг) и витамин D (по крайней мере 800 МЕ).

Влияние на минеральную плотность костей

В субпопуляции, продолжавшей прием глюкокортикоидов, препарат Пролиа® продемонстрировал более значительное повышение МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с ризедронатом через 1  год (Пролиа® - 3,6%, ризедронат - 2,0%; p < 0,001) и через 2 года (Пролиа® - 4,5%, ризедронат - 2,2%; р < 0,001). В субпопуляции, начавшей прием глюкокортикоидов, препарат Пролиа® продемонстрировал более значительное повышение МПК поясничного отдела позвоночника по сравнению с ризедронатом через 1  год (Пролиа® - 3,1%, ризедронат - 0,8%; p < 0,001) и через 2 года (Пролиа® - 4,6%, ризедронат - 1,5%; р < 0,001).

Кроме того, препарат Пролиа® продемонстрировал значительно больший средний процент повышения МПК от исходного уровня по сравнению с ризедронатом в области тазобедренного сочленения, шейки бедренной кости и вертлюга бедренной кости.

Исследование не было предназначено для демонстрации разницы в переломах. Через 1 год частота возникновения новых рентгенологических переломов позвонков составляла 2,7% (деносумаб) против 3,2% (ризедронат). Частота возникновения невертебральных переломов составляла 4,3% (деносумаб) против 2,5% (ризедронат). Через 2 года соответствующие цифры составляли 4,1% против 5,8% для новых рентгенологических переломов позвонков и 5,3% против 3,8% для невертебральных переломов. Большинство переломов произошло в субпопуляции, продолжавшей прием глюкокортикоидов.

Детская популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательство предоставлять результаты исследований препарата Пролиа® во всех подмножествах педиатрической популяции при лечении потери костной массы, связанной с аблятивной терапией половыми гормонами, и в подмножествах педиатрической популяции в возрасте до 2 лет при лечении остеопороза. См. раздел «Способ применения и дозы» для получения информации по применению в педиатрии.

Фармакокинетика

Абсорбция

После подкожного введения в дозе 1,0 мг/кг, что примерно соответствует утвержденной дозе 60 мг, учитывая показатели AUC, экспозиция составляла 78% от уровня, полученного при внутривенном введении этой же дозы препарата. После подкожного введения 60 мг деносумаба максимальная сывороточная концентрация деносумаба (Cmax), составляет 6 мкг/мл (диапазон - 1-17 мкг/мл) и достигается за 10 дней (диапазон - 2-28 дней).

Биотрансформация

Деносумаб состоит исключительно из аминокислот и углеводов, как и природный иммуноглобулин. Поэтому маловероятно, что он выводится путем печеночного метаболизма. Считается, что его метаболизм и выведение происходят теми же путями, что и клиренс иммуноглобулина, после распада препарата на небольшие пептиды и отдельные аминокислоты.

Выведение

После достижения Cmax сывороточный уровень снижается в течение 3 месяцев (диапазон - 1,5-4,5 месяца) в связи с периодом полувыведения, составляющим 26 дней (диапазон - 6-52 дня). У 53% пациентов через 6 месяцев после применения препарата деносумаб не обнаруживался.

При многократном применении деносумаба в режиме 60 мг подкожно 1 раз каждые 6 месяцев не наблюдалось ни кумуляции препарата, ни изменений его фармакокинетики со временем. На фармакокинетику деносумаба не влияло формирование связей антител с деносумабом, и фармакокинетика препарата была одинаковой у женщин и мужчин. Возраст (28-87 лет), расовая принадлежность, состояние болезни (потеря костной массы или остеопороз, рак предстательной железы или рак молочной железы) не имели существенного влияния на фармакокинетику деносумаба.

Наблюдалась тенденция к увеличению массы тела и уменьшению экспозиции препарата, учитывая показатели AUC и Cmax. Однако такая тенденция не считается клинически значимой, поскольку фармакодинамический эффект оценивается по маркерам ремоделирования костей и увеличением МПК, которые были постоянными в разных весовых категориях больных.

Линейность/нелинейность

В ходе исследований дозозависимости была выявлена нелинейная связь фармакокинетики деносумаба с его дозой с уменьшением клиренса препарата при увеличении его дозы или концентрации, но приблизительный пропорциональный дозозависимый рост экспозиции препарата наблюдается при применении доз от 60 мг.

Почечная недостаточность

В исследовании с участием 55 пациентов с различными стадиями почечной недостаточности, включая пациентов, нуждавшихся в диализе, уровень почечной недостаточности не влиял на фармакокинетику деносумаба.

Печеночная недостаточность

Специальных исследований с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. В целом моноклональные антитела не выводятся путем печеночного метаболизма, поэтому ожидается, что печеночная недостаточность не будет иметь влияния на фармакокинетику деносумаба.

Детская популяция

Фармакокинетический профиль в педиатрической популяции не оценивался.

Данные доклинических исследований

В исследованиях токсичности однократной и многократных доз на яванских макаках дозы деносумаба, которые приводили к системному ответу, выше в 100-150 раз отрекомендованных для человека, не влияли на физиологию сердечно-сосудистой системы, репродуктивную функцию самцов или самок или на возникновение специфической токсичности для органов-мишеней.

Стандартные тесты для определения потенциала генотоксичности деносумаба не выполнялись, поскольку такие тесты не являются релевантными для этой молекулы. Однако маловероятно, что деносумаб имеет любой потенциал генотоксичности.

Канцерогенный потенциал деносумаба не оценивался в длительных исследованиях на животных.

В доклинических исследованиях мыши с заблокированным геном RANK или RANKL демонстрировали нарушение образования лимфоузлов плода и не имели лактации в связи с угнетением созревания молочных желез (лобуло-альвеолярное развитие желез во время беременности).

В исследовании на яванских макакак, которым вводили деносумаб в течение периода, эквивалентному I триместру беременности, при дозировке на уровне AUC, до 99 раз выше дозировки у человека (60 мг каждые 6 месяцев), не было выявлено негативного влияния на организмы матери и плода. В этом исследовании лимфатические узлы плода не изучали.

В другом исследовании на яванских макакак, которым вводили деносумаб в течение беременности при дозировке на уровне AUC, в 119 раз выше дозировки у человека (60 мг каждые 6 месяцев), было выявлено: повышение уровней мертворождения и постнатальной летальности; нарушение роста костей, которые проявлялись снижением прочности костей, снижением гематопоэза и задержкой прорезывания зубов; отсутствие периферических лимфатических узлов и снижение неонатального роста плода. Максимальная доза, которая не приводила к возникновению наблюдаемых нежелательных эффектов не была установлена. Через 6 месяцев после рождения изменения, связанные с костями, показали возвращение к норме, не отмечалось влияния на прорезывание зубов. Однако эффекты на лимфатические узлы и прикус оставались, а у одного животного наблюдалась минимальная или средняя минерализация многочисленных тканей (связь с лечением не очевидна). Не было доказательств вреда для матери до родов; нежелательные реакции у матери нечасто возникали во время родов. Развитие молочных желез макак не отличалось от нормы.

В доклинических исследованиях качества костей на обезьянах при длительном лечении деносумабом замедление ремоделирования связывалось с улучшением прочности костей и нормальными гистологическими параметрами костей. Уровень кальция временно снижался, а уровень гормонов паращитовидной железы временно повышался у обезьян после овариэктомии, получавших деносумаб.

У самцов мышей, которые путем генной модификации имели экспрессию huRANKL (технология knock-in mice) и подвергались транскортикальному перелому, деносумаб задерживал организацию хрящевой ткани и ремоделирование костного мозоля по сравнению с контролем, но биохимическая прочность не испытывала нежелательного влияния.

Нокаутные мыши (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью») с заблокированным геном RANK или RANKL демонстрировали уменьшение массы тела, ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов. Ослабление роста костной ткани, нарушение зон роста и отсутствие прорезывания зубов также отмечались в исследованиях на новорожденных крысах, которым вводили ингибиторы RANKL, и эти изменения были частично обратимыми после отмены ингибитора RANKL.

У новорожденных мышей ингибирование RANKL (целевая терапия деносумабом) высокими дозами конструкции остеопротегерина, связанного с Fc (OPG Fc), было связано с угнетением роста костей и прорезыванием зубов. Эти изменения были частично обратимы в этой модели, когда дозировка ингибиторов RANKL была прекращена. У приматов подросткового возраста, получавших деносумаб в дозе, в 27 и 150 раз (доза 10 и 50 мг/кг) выше клинической дозы, были патологически изменены зоны роста. Таким образом, лечение деносумабом может нарушать рост костной ткани у детей с открытыми зонами роста и может подавлять прорезывание зубов.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузальном периоде и у мужчин с повышенным риском переломов. У женщин в постменопаузальном периоде препарат Пролиа® значительно уменьшает риск переломов позвонков, переломов нехребцовой локализации и переломов бедра.

Лечение потери костной массы у мужчин с повышенным риском переломов, получающих гормоносупрессивную терапию в связи с раком предстательной железы (см. раздел «Фармакодинамика»). У мужчин с раком предстательной железы, получающих гормоносупрессивную терапию, Пролиа® значительно снижает риск переломов позвонков.

Лечение потери костной массы, связанной с длительной системной терапией глюкокортикоидами, у взрослых пациентов с повышенным риском переломов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Гипокальциемия (см. раздел «Особенности применения»).

В исследовании взаимодействия было установлено, что деносумаб не влияет на фармакокинетику мидазолама, который метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4). Это свидетельствует об отсутствии влияния деносумаба на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся CYP3A4.

Клинических данных о взаимодействии деносумаба и гормональной заместительной терапии (эстрогенов) нет, однако потенциальная возможность фармакодинамического взаимодействия считается низкой.

По данным исследования (при переходе с предыдущей терапии алендронатом на лечение деносумабом), у женщин в постменопаузальном периоде с остеопорозом, фармакокинетика и фармакодинамика деносумаба не изменились после предыдущего применения алендроната.

Отслеживаемость

С целью улучшения отслеживаемости биологических медицинских продуктов должно быть четко зафиксировано название и номер серии примененного препарата.

Пополнение кальция и витамина D

Для всех пациентов очень важно адекватное употребление кальция и витамина D.

Меры предосторожности при применении

Гипокальциемия

Важно идентифицировать пациентов с риском возникновения гипокальциемии. Корректируют гипокальциемию с помощью адекватного употребления кальция и витамина D до начала лечения препаратом. Рекомендован клинический мониторинг уровней кальция в крови пациентов, склонных к развитию гипокальциемии, в первые две недели после начальной дозы. Если у любого пациента на фоне лечения препаратом можно заподозрить симптомы гипокальциемии (см. раздел «Побочные реакции» для ознакомления с симптомами), следует определить уровень кальция. Пациентам следует рекомендовать сообщать о симптомах, указывающих на гипокальциемию.

В условиях постмаркетингового наблюдения были получены сообщения о тяжелой симптоматической гипокальциемии, в т.ч. летальные случаи (см. раздел «Побочные реакции»), которая в большинстве случаев возникала в первые недели после начала лечения, но может также возникать позже.

Сопутствующее лечение глюкокортикоидами является дополнительным фактором риска гипокальциемии.

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или у тех, кто находится на диализе, увеличивается риск развития гипокальциемии. Риск развития гипокальциемии и сопутствующего повышения уровней паратиреоидного гормона возрастают с увеличением степени почечной недостаточности. Для этих пациентов особенно важны адекватное употребление кальция, витамина D и регулярный мониторинг уровня кальция (см. выше).

Инфекции кожи

У пациентов, принимающих деносумаб, могут возникнуть инфекции кожи (преимущественно целлюлит), приводящие к госпитализации (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью, если у них появятся симптомы целлюлита.

Остеонекроз челюсти (ОНЩ)

Получены редкие сообщения о ОНЩ у пациентов, находящихся на лечении остеопороза препаратом Пролиа® (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентам с поражениями мягких тканей ротовой полости, которые не заживают, следует на один месяц отложить начало/новый курс лечения.

Перед лечением деносумабом больным с сопутствующими факторами риска требуется предварительная консультация стоматолога с проведением соответствующих профилактических мероприятий и индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Факторы, которые следует принять во внимание при оценке риска развития у пациента ОНЩ:

сила лекарственного средства, которое тормозит резорбцию кости (больший риск для более мощных соединений), путь введения (больший риск для парентерального введения) и кумулятивная доза препарата для лечения резорбции кости;

рак, сопутствующие состояния (например анемия, коагулопатии, инфекции), курение;

сопутствующая терапия: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, радиотерапия головы и шеи;

плохая гигиена полости рта, заболевания периодонта, неподходящее протезирование зубов, болезнь зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры (например экстракции зубов).

Все пациенты должны соблюдать соответствующие правила гигиены полости рта, проходить регулярные профилактические осмотры у стоматолога и немедленно сообщать о любых симптомах со стороны ротовой полости, включая подвижность зубов, боль или отеки, раны, которые не заживают, или выделения из ран в течение лечения деносумабом.

Если после внимательного рассмотрения принято решение о необходимости проведения инвазивных стоматологических процедур, их не следует проводить в дни непосредственно перед или сразу после введения деносумаба.

Возникновение ОНЩ требует проведения врачом пациента вместе со стоматологом или хирургом, который имеет опыт лечения ОНЩ клинической оценки и составления плана лечения пациента. Необходимо рассмотреть возможность временной остановки лечения пока остеонекроз челюсти не будет преодолен и факторы риска не будут смягчены.

Остеонекроз наружного слухового канала

Сообщалось о случаях остеонекроза наружного слухового канала, возникавших при лечении деносумабом. К возможным факторам риска возникновения остеонекрозу наружного слухового канала относятся применение стероидов и химиотерапия и/или локальные факторы риска, такие как инфекция или травма. Вероятность возникновения остеонекроза наружного слухового канала необходимо учитывать в случае лечения деносумабом пациентов с нарушениями со стороны уха, включая хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедра

У больных, которые лечились деносумабом, сообщалось о случаях атипичных переломов бедра (см. раздел «Побочные реакции»). Атипичные переломы бедра могут возникать при незначительных травмах или при отсутствии травм в подвертлюжной или диафизальной области бедра. Эти явления характеризуются специфическими радиографическими показателями. Об атипичных переломах бедра также сообщалось у пациентов с определенными коморбидными состояниями (например дефицитом витамина D, ревматоидным артритом, гипофосфатазией) и при применении определенных медицинских препаратов (например, бифосфонатов, глюкокортикоидов, ингибиторов протонной помпы). Такие явления также возникали без антирезорбтивной терапии. Подобные переломы, о которых сообщалось в связи с приемом бифосфонатов, часто являются билатеральными; таким образом, в течение терапии деносумабом необходимо обследовать противоположное бедро у пациентов с подтвержденным переломом тела бедренной кости.

Нужно рассмотреть отмену деносумаба для пациентов с подозрением на атипичный перелом бедра во время оценки пациента на основе индивидуального соотношения польза/риск.

Во время лечения деносумабом пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о новых или необычных случаях боли в бедренной кости, бедре или в паховой области. Пациентов, имеющих такие симптомы, необходимо обследовать на наличие неполных переломов бедра.

Длительное лечение препаратами антирезорбтивного действия

Длительное лечение препаратами антирезорбтивного действия (включая как деносумаб, так и бифосфонаты) может приводить к повышению риска возникновения побочных эффектов, таких как остеонекроз челюсти и атипичные переломы бедра, вследствие существенного угнетения процесса ремоделирования костной ткани (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Совместное лечение с другими лекарственными средствами, содержащими деносумаб

Пациенты, которые лечатся деносумабом, не должны одновременно принимать другие лекарственные средства, содержащие деносумаб (для профилактики поражений костной системы у взрослых больных с метастазами в кости из солидных новообразований).

Гиперкальциемия у пациентов детского возраста

Препарат Пролиа® нельзя назначать пациентам детского возраста (до 18 лет). Сообщалось о тяжелых случаях гиперкальциемии. Во время клинических исследований у некоторых пациентов возникали такие осложнения, как острая почечная недостаточность.

Предостережения относительно вспомогательных веществ

Это лекарственное средство содержит 47 мг сорбита в каждом мл раствора.

Необходимо учитывать аддитивное действие одновременно применяемых препаратов, содержащих сорбит (или фруктозу), и прием сорбита (или фруктозы), который получают с пищей.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на 60 мг, то есть практически свободен от натрия.

Беременность

Существуют ограниченные данные по применению деносумаба беременным женщинам. Исследования на животных указывают на наличие репродуктивной токсичности (см. раздел «данные доклинических исследований»).

Препарат Пролиа® не рекомендован к применению беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции. Женщинам следует рекомендовать избегать беременности во время лечения препаратом Пролиа® и в течение не менее 5 месяцев после этого. Любые эффекты препарата Пролиа®, вероятно, будут сильнее во втором и третьем триместрах беременности, поскольку моноклональные антитела транспортируются через плаценту линейно образом с развитием беременности, причем наибольшее количество переносится в течение третьего триместра.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли деносумаб в грудное молоко человека. Исследования на генетически модифицированных мышах, у которых RANKL отключен через удаление гена (нокаутных мышах) позволяют предположить, что отсутствие RANKL (мишень для деносумабу, см. раздел «Фармакодинамика») влияет на созревание молочных желез, что приводит к нарушениям кормления грудью после родов (см. раздел «Данные доклинических исследований»). Решение об отказе от грудного вскармливания или от лечения препаратом Пролиа® следует принимать, взвешивая преимущества грудного вскармливания для младенца и лечения препаратом Пролиа® для матери.

Фертильность

Данных о влиянии деносумаба на фертильность человека нет. Исследования на животных не указывают на наличие прямых или косвенных негативных эффектов на фертильность (см. раздел «данные доклинических исследований»).

Препарат Пролиа® не оказывает или оказывает очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Дозировка

Рекомендуемая доза деносумаба - одна подкожная инъекция 60 мг препарата 1 раз каждые 6 месяцев, вводимая в бедро, живот или внешнюю поверхность плеча.

Пациенты в качестве дополнения к лечению должны получать препараты и пищевые добавки, содержащие кальций и витамин D (см. раздел «Особенности применения»).

Оптимальная общая продолжительность лечения остеопороза путем применения препаратов антирезорбтивного действия (включая как деносумаб, так и бифосфонаты) не была определена. Необходимо периодически пересматривать вопрос о необходимости в непрерывном лечении, учитывая пользу и потенциальный риск от применения деносумаба для каждого отдельного пациента, особенно через 5 или более лет лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста (в возрасте ≥ 65 лет)

Изменять дозу препарата для лечения пациентов пожилого возраста не нужно.

Почечная недостаточность

Изменять дозу препарата для лечения больных с почечной недостаточностью не нужно (см. раздел «Особенности применения» относительно рекомендаций по контролю за содержанием кальция).

Нет данных относительно пациентов с длительной системной терапией глюкокортикоидами и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ < 30 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Безопасность и эффективность деносумаба для лечения пациентов с печеночной недостаточностью не изучались (см. раздел «фармакокинетика»).

Дети

Препарат Пролиа® нельзя назначать детям (в возрасте до 18 лет) из-за риска развития тяжелой гиперкальциемии, возможно ингибирование роста костей и задержка прорезывания зубов (см. разделы «Данные доклинических исследований» и «Особенности применения»).

Способ применения

Для подкожного введения.

Препарат должны применять пациенты, которые прошли инструктаж по технике инъекционного введения.

Особые меры предосторожности при обращении с препаратом и его утилизации:

Перед применением раствор Пролиа® необходимо осмотреть на наличие твердых частиц или изменения цвета. Раствор нельзя использовать, если он содержит частицы или помутнел или изменил свой цвет.

Не встряхивать.

Для предотвращения дискомфорта в месте инъекции необходимо дать предварительно заполненному шприцу нагреться до комнатной температуры (до 25 °C) перед инъекцией и вводить препарат медленно.

Нужно ввести все содержимое предварительно заполненного шприца.

Любое количество лекарственного средства, оставшееся в предварительно заполненном шприце после инъекции, следует уничтожить согласно действующим требованиям.

Указания для пациента по использованию предварительно заполненного шприца с иглой, закрытой колпачком, с защитным устройством от случайного укола иглой

В ходе клинических исследований не было получено данных относительно передозировки препарата. В клинических исследованиях деносумаб применяли при дозах до 180 мг каждые 4 недели (кумулятивная доза - до 1080 мг за 6 месяцев) и не наблюдалось других, кроме уже приведенных, побочных эффектов.

Резюме профиля безопасности

Наиболее распространенные побочные эффекты при применении деносумаба (которые наблюдались у более чем одного пациента из десяти) являются скелетно-мышечная боль и боль в конечностях. Нечастые случаи целлюлита; редкие случаи гипокальциемии, гиперчувствительности, остеонекроза челюсти и атипичных переломов бедренной кости (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»: Описание отдельных побочных реакций) наблюдались у пациентов, принимающих деносумаб.

Табличный список побочных реакций

В таблице 3 описаны побочные реакции, относительно которых были сообщения в ходе клинических испытаний фазы II и III при применении у больных с остеопорозом и раком молочной железы или раком простаты, получающих гормональную терапию и/или спонтанные сообщения.

Побочные реакции классифицированы в следующие группы в соответствии с частотой их возникновения (см. таблицу 3): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000) и частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы побочные реакции указаны по частоте и системе и представлены в порядке уменьшения частоты возникновения.

Таблица 3. Побочные реакции у пациентов с остеопорозом и раком молочной железы или раком простаты, получающих гормоносупрессивную терапию

1 См. раздел «Описание отдельных побочных реакций».

2 См. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций

Гипокальциемия

В двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы у женщин в постменопаузе с остеопорозом, примерно 0,05% (2 из 4050) имели снижение сывороточных уровней кальция (менее 1,88 ммоль/л) после введения препарата Пролиа®. Снижение сывороточных уровней кальция (менее 1,88 ммоль/л) не сообщалось ни в двух плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы III у пациентов, получающих гормональную терапию, ни в плацебо-контролируемом клиническом исследовании фазы III у мужчин с остеопорозом.

По данным постмаркетингового наблюдения, сообщались редкие случаи тяжелой симптоматической гипокальциемии, преимущественно у пациентов с повышенным риском возникновения гипокальциемии, которые принимали деносумаб, и преимущественно в первые недели после начала терапии. Случаи клинических проявлений тяжелой симптоматической гипокальциемии включали пролонгацию интервала QT, тетанию, судороги и изменения психического состояния (см. раздел «Особенности применения»). Симптомы гипокальциемии, которые были выявлены в ходе клинических исследований с применением деносумаба, включали парестезии или жесткость мышц, подергивания, спазмы и мышечные судороги.

Кожные инфекции

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях фазы III общая частота инфекций кожи была сходной в группе плацебо и группе, где принимали деносумаб: у женщин в постменопаузе с остеопорозом (плацебо [1,2%, 50 из 4041] по сравнению с препаратом Пролиа® [1,5%, 59 из 4050]); у мужчин с остеопорозом (плацебо [0,8%, 1 из 120] по сравнению с препаратом Пролиа®  [0%, 0 из 120]); у пациентов с раком грудной железы или простаты, получающих гормональную терапию (плацебо [1,7%, 14 из 845] по сравнению с препаратом Пролиа® [1,4%, 12 из 860]). Кожные инфекции, приведшие к госпитализации составляли 0,1% (3 из 4041) среди женщин в постменопаузе с остеопорозом, получавших плацебо по сравнению с 0,4% (16 из 4050) среди женщин, принимавших препарат Пролиа®. В большинстве случаев это был целлюлит. Инфекции кожи, которые сообщались как серьезные побочные реакции, были подобными в группе плацебо (0,6%, 5 из 845) и группе, в которой принимали Пролиа® (0,6%, 5 из 860) в исследованиях рака молочной железы и простаты.

Остеонекроз челюсти

Случаи возникновения ОНЩ сообщались редко, у 16 больных, в клинических испытаниях при остеопорозе и при раке грудной железы или раке простаты у пациентов, получавших гормональную терапию с общим количеством 23148 пациентов (см. раздел «Особенности применения»). 13 из этих случаев произошли у женщин в постменопаузе с остеопорозом во время клинического испытания фазы III с продолжением дальнейшего лечения деносумабом до 10 лет. Частота случаев возникновения остеонекроза челюсти составляла 0,04% через 3 года, 0,06% через 5 лет и 0,44% через 10 лет лечения деносумабом. Риск возникновения остеонекроза челюсти возрастал с увеличением периода лечения деносумабом.

Атипичные переломы бедра

У пациентов, которым применяли деносумаб согласно программе клинических испытаний лечения остеопороза, редко сообщалось об атипичных переломах бедра (см. раздел «Особенности применения»).

Дивертикулит

В фазе III одного плацебо-контролируемого клинического исследования пациентов с раком простаты, получавших андроген-депривационную терапию (ADT), наблюдали дисбаланс в побочных реакциях в отношении дивертикулита (1,2% - в группе деносумаба, 0% - в группе плацебо). Заболеваемость дивертикулитом была сопоставима между группами лечения у женщин в постменопаузальном периоде или мужчин с остеопорозом и у женщин с лечением неметастатического рака молочной железы ингибитором ароматазы.

Медикаментозная гиперчувствительность

При постмаркетинговых наблюдениях у пациентов, получавших лечение препаратом Проліа®, наблюдались редкие явления медикаментозной гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу, отек лица, эритему и анафилактические реакции.

Мышечно-скелетная боль

При постмаркетинговых наблюдениях у больных, получавших препарат Пролиа®, сообщали о мышечно-скелетной боли, включая тяжелые случаи. В клинических испытаниях мышечно-скелетная боль наблюдали очень часто в обеих группах исследования: лечение деносумабом и плацебо. Нечасто сообщали о мышечно-скелетной боли, что приводило к прекращению лечения в клиническом исследовании.

Лишаеподобные высыпания, вызванные лекарственным средством.

Лишаеподобные высыпания, вызванные лекарственным средством (например, реакции, подобные плоского лишая), отмечались у пациентов в постмаркетинговый период.

Другие специальные группы пациентов

Детская популяция

Препарат Пролиа® нельзя назначать пациентам детского возраста (до 18 лет). Сообщалось о тяжелых случаях гиперкальциемии. Во время клинических исследований у некоторых пациентов возникали такие осложнения, как острая почечная недостаточность.

Почечная недостаточность

В клинических исследованиях пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30 мл/мин) или пациенты, получающие диализ, подвергаются большему риску гипокальциемии при отсутствии добавок кальция. Адекватное потребление кальция и витамина D имеет важное значение у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или пациентов, получающих диализ (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать контролировать соотношение польза/риск лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

3 года.

Хранить в холодильнике при температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке. После извлечения из холодильника хранить при температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке. Не замораживать. Не встряхивать. Срок годности после извлечения из холодильника - 30 дней. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Из-за отсутствия исследований совместимости, это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Предварительно заполненный шприц

Стеклянный предварительно заполненный шприц с иглой, закрытой колпачком, с защитным устройством от случайного укола иглой, содержащий 1 мл раствора для инъекций. По 1 предварительно заполненному шприцу с защитным устройством в блистере, помещенном в картонную коробку,

или

стеклянный предварительно заполненный шприц с иглой, закрытой колпачком, содержащий 1 мл раствора для инъекций. По 1 предварительно заполненному шприцу в блистере или без блистера, помещенном в картонную коробку.

По рецепту.

Амджен Европа Б.В., Нидерланды/Amgen Europe B.V., The Netherlands.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Минервум 7061, 4817 ZK, Бреда, Нидерланды/Minervum 7061, 4817 ZK, Breda, The Netherlands.