Револад таблетки покрытые оболочкой 50 мг блистер №14

И Н С Т Р У К Ц И Я

для медицинского применения лекарственного средства

РЕВОЛАД™

(REVOLADE™)

Состав:

действующее вещество: эльтромбопаг;

1 таблетка содержит 25 или 50 мг эльтромбопага (в форме эльтромбопага оламина);

другие составляющие: магния стеарат, маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, повидон K30, натрия крахмальгликолят (тип А); оболочка Opadry White YS-1-7706-G: гипромелоза, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), полисорбат 80 (для таблеток по 25 мг); Оболочка Opadry Brown 03B26716: гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол 400, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172) (для таблеток по 50 мг).

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 25 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки белого цвета с маркировкой GS NX3 и 25 с одной стороны; таблетки по 50 мг: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки коричневого цвета с маркировкой GS UFU и 50 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Код АТХ В02В Х05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тромбопоэтин является основным цитокином, участвующим в регуляции мегакариопоэза и образовании тромбоцитов и эндогенным лигандом для рецепторов тромбопоэтина. Эльтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом рецепторов тромбопоэтина человека и инициирует каскад сигналов, схожих, но не идентичных с запускаемыми эндогенным тромбопоэтином, индуцируя пролиферацию и дифференциацию мегакариоцитов из клеток-предшественников в кости.

Эльтромбопаг отличается от тромбопоэтина по влиянию на агрегацию тромбоцитов. В отличие от тромбопоэтина, эльтромбопаг не усиливает агрегацию нормальных тромбоцитов человека, индуцированного аденозиндифосфатом (АДФ), или индуцирует P-селективную экспрессию. Эльтромбопаг не является антагонистом агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ или коллагеном.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), следующие: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (Сmax) составляет 8,01 мкг/мл (6,73 9,53), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) – 108 мкг/ч/мл (88, 134). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день Сmax составляет 12,7 мкг/мл (11,0; 14,5), а AUC – 168 мкг/ч/мл (143, 198).

Фармакокинетические параметры эльтромбопага при применении этого препарата для лечения взрослых больных с хроническим вирусным гепатитом С таковы: при применении препарата в дозе 50 мг 1 раз в день максимальная концентрация препарата (Сmax) составляет 9,08 мкг/мл (7,96; 10,35) ), а площадь под кривой «концентрация/время» (AUC) – 166 мкг/ч/мл (143, 192). При применении препарата в дозе 75 мг 1 раз в день Сmax составляет 16,71 мкг/мл (14,26; 19,58), а AUC – 301 мкг/ч/мл (250, 363). При применении препарата в дозе 100 мг 1 раз в день Сmax составляет 19,19 мкг/мл (16,81; 21,91), а AUC – 354 мкг/ч/мл (304, 411). Таким образом, при применении одинаковых доз эльтромбопага его экспозиция при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С выше его экспозиции при лечении больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

Абсорбция и биодоступность

Пик концентрации эльтромбопага достигается через 2-6 часов после перорального применения. Совместное применение с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы, такие как молочные продукты и минеральные добавки существенно снижает концентрацию эльтромбопага. Абсолютная биодоступность эльтромбопага при назначении человеку не установлена. Основываясь на экскреции с мочой и выведении метаболитов с фекалиями, пероральная абсорбция веществ, связанных с препаратом, после приема разовой дозы 75 мг эльтромбопага составляет примерно 52%.

Распределение

Эльтромбопаг во многом связывается с белками плазмы человека (>99,9%), преимущественно с альбумином. Эльтромбопаг является субстратом белка резистентности рака молочной железы, но не является субстратом Р-гликопротеина и транспортных полипептидов органических анионов.

Метаболизм

Эльтромбопаг первично метаболизируется путем расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глютатионом или цистеином. Во время радиологического исследования эльтромбопаг соответствовал примерно 64% AUC плазменного радиоактивного углерода. Незначительные метаболиты, полученные в результате глюкуронизации и окисления, каждый из которых отвечает менее чем за 10% плазменной радиоактивности, также обнаружены. Основываясь на данных исследования о применении человеку меченого радиоактивного эльтромбопага, ожидается, что примерно 20% дозы метаболизируется путем окисления. По данным исследования in vitro было идентифицировано, что изоэнзимы CYP1A2 и CYP2C8 ответственны за метаболизм путем окисления, изоэнзимы уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 ответственны за глюкуронизацию, а бактерии из нижнего отделения инъекции.

Элиминация

Абсорбированный эльтромбопаг интенсивно метаболизируется. Эльтромбопаг выводится преимущественно с фекалиями (59%), 31% дозы выявляется в моче в виде метаболитов. Неизмененный эльтромбопаг в моче не обнаружен. Неизмененный эльтромбопаг, экскретируемый с фекалиями, составляет примерно 20% дозы. Период полувыведения эльтромбопага из плазмы составляет примерно 21-32 часа.

Фармакокинетические взаимодействия

Основываясь на исследованиях с меченым радиоактивным эльтромбопагом, можно утверждать, что глюкуронизация играет незначительную роль в его метаболизме. Клинически значимое медикаментозное взаимодействие с привлечением глюкуронизации не ожидается в связи с ограниченным влиянием индивидуальных UGT энзимов на процесс глюкуронизации эльтромбопага и потенциальных сопутствующих препаратов.

In vitro исследования показали, что эльтромбопаг не является ингибитором CYP450 энзимов 1А2, 2А6, 2С19, 2D6, 2E1, 3A4/5 и 4A9/11, но является ингибитором CYP2C8 и CYP2C9.

Клинически значимого взаимодействия при сопутствующем применении Револада и субстратов CYP450, как индукторов, так и ингибиторов, не ожидается.

По данным in vitro исследований было продемонстрировано, что эльтромбопаг является ингибитором транспортеров OATP1B1 и транспортеров BCRP. Прием эльтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в день в течение 5 дней вместе с однократным приемом 10 мг розувастатина, являющегося субстратом для OATP1B1 и BCRP, увеличивает Сmax розувастатина на 103% и AUC – на 55%.

Прием однократной дозы эльтромбопага 75 мг вместе с антацидами, содержащими поливалентные катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшает плазменный AUC эльтромбопага и Cmax на 70%.

Прием однократной дозы эльтромбопага 50 мг вместе со стандартным высококалорийным и высоким содержанием жиров завтраком, включая молочные продукты, уменьшает плазменный AUC эльтромбопага на 59%, а Cmaх – на 65%. Пища с низким содержанием кальция (менее 50 мг кальция) не влияет на плазменную концентрацию эльтромбопага независимо от содержания жира и калорий.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность

Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с почечной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC эльтромбопага снижалась на 32% у больных с легкой почечной недостаточностью, на 36% – у больных с умеренной почечной недостаточностью и на 60% – у больных с тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя обычно у пациентов с почечной недостаточностью уменьшается плазменная концентрация эльтромбопага, существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев. Пациентам с почечной недостаточностью следует применять эльтромбопаг с осторожностью.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика эльтромбопага изучалась после применения этого препарата взрослым пациентам с печеночной недостаточностью. После приема разовой дозы 50 мг AUC эльтромбопага увеличивалась на 41% у больных с легкой печеночной недостаточностью, на 93% – у больных с умеренной печеночной недостаточностью и на 80% – у больных с тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению с соответствующим показателем у здоровых добровольцев. Существует существенная вариабельность показателей экспозиции при сравнении пациентов с печеночной недостаточностью и здоровых добровольцев. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику эльтромбопага при повторном назначении было изучено путем популяционного фармакокинетического анализа с участием 28 здоровых добровольцев и 79 пациентов с хроническими заболеваниями печени (37 с легкой степенью печеночной недостаточности, 40 – с умер. Учитывая предположение популяционного фармакокинетического анализа, пациенты с печеночной недостаточностью имели более высокие плазменные показатели AUC по сравнению со здоровыми добровольцами и эти показатели увеличивались с увеличением показателей по шкале Чайлда-Пью. Пациенты с легкой степенью печеночной недостаточности имели примерно у 87-110% более высокие показатели AUC эльтромбопага в плазме крови, а пациенты с умеренной степенью печеночной недостаточности имели у 141-240% более высокие показатели AUC эльтромбопага в плазме крови по сравнению с соответствующим показателем в здоровом. Поэтому эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с ИПТ и печеночной недостаточностью (шкала Чайлда-Пью ≥ 5), если ожидаемая польза от применения препарата не будет превышать риск тромбоза портальных вен (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применение»).

Пациентам с печеночной недостаточностью необходимо применять эльтромбопаг с осторожностью. Пациентам с хронической ИТР и легкой, умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью лечение эльтромбопагом следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в день.

Расовая принадлежность

По данным результатов фармакокинетического анализа, у пациентов с ИТР восточноазиатского происхождения показатели (AUC) эльтромбопага оказались примерно на 87% выше, чем у пациентов не восточноазиатского происхождения (главным образом европеоидов), при этом корректировка доз относительно массы тела не проводилась.

Пол

По данным результатов популяционного фармакокинетического анализа, у пациентов, больных женского пола ИТР, примерно на 50% выше плазменный уровень эльтромбопага по сравнению с таковым у пациентов мужского пола.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение взрослых пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП), которым была проведена спленэктомия и которые не поддаются лечению другими лекарственными средствами (например, кортикостероидами, иммуноглобулинами). В качестве препарата второй линии для лечения взрослых пациентов, которым не была проведена спленэктомия в связи с противопоказаниями к хирургическому вмешательству.

Лечение тромбоцитопении у взрослых пациентов с хроническим вирусным гепатитом С (ВГС) для проведения и оптимизации противовирусной терапии, включая интерферон.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к эльтромбопагу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Воздействие эльтромбопага на другие лекарственные средства

Ингибиторы ГМГ-КоА (гидроксиметилглютарил-коэнзим А) редуктазы

Исследование in vitro продемонстрировало, что эльтромбопаг не является субстратом для транспортных полипептидов органических анионов (OATP1B1 – organic anion transporter polypeptide), но является ингибитором этих транспортеров. Исследование in vitro также показало, что эльтромбопаг является субстратом и ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP – breast cancer resistance protein). Прием эльтромбопага 75 мг один раз в сутки в течение 5 дней с разовой дозой 10 мг субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина 39 здоровыми взрослыми добровольцами привел к увеличению Cmax розувастатина плазмы на 103% и AUC0-∞ на 55%. В клинических исследованиях с эльтромбопагом было рекомендовано уменьшить дозу розувастатина на 50%. Также следует ожидать взаимодействия с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При совместном применении с эльтромбопагом следует снижать дозы статинов и тщательно контролировать побочные реакции, вызванные статинами.

Субстраты OATP1B1 и BCRP

Использовать эльтромбопаг вместе с другими субстратами OATP1B1 (например с метотрексатом) и BCRP (например с топотеканом и метотрексатом) следует с осторожностью.

Субстраты цитохрома Р450

Исследования с использованием печеночных микросом человека показали, что эльтромбопаг (в дозе до 100 µМ) in vitro не тормозит CYP450 энзимы 1А2, 2А6, 2C19, 2D6, 2E1, 4A4/5 и 4A9/11 и 2C8 паклитаксел и диклофенак в качестве тестовых субстратов. Применение 75 мг эльтромбопага 24 здоровым мужчинам-добровольцам не тормозило или индуцировало метаболизм тестовых субстратов для 1А2 (кофеина), 2С19 (омепразола), 2С9 (флурбипрофена) или 3А4 (мидазолама). При совместном применении эльтромбопага и субстратов СYP450 клинически значимого взаимодействия не ожидается.

Ингибиторы протеазы ВХС

Корректировка дозы не требуется, если эльтромбопаг применяют совместно с телом или боцепревиром. Совместное применение разовой дозы эльтромбопага 200 мг с 750 мг тела проверки каждые 8 часов не изменяет концентрации тела проверяемого в плазме.

Совместное назначение разовой дозы эльтромбопага 200 мг с 800 мг боцепревира каждые 8 часов не изменяет AUC(0-t), но увеличивает Cmax на 20% и снижает Cmin на 32%. Клиническая значимость снижения Cmin не была установлена, рекомендуется тщательный клинический и лабораторный контроль супрессии ВГС.

Воздействие других лекарственных средств на эльтромбопаг

Поливалентные катионы (хелатное соединение)

Эльтромбопаг вступает в хелатное соединение с поливалентными катионами, такими как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Назначение эльтромбопага разовой дозой 75 мг с поливалентным антацидом, содержащим катионы (1524 мг гидроксида алюминия и 1425 мг карбоната магния), уменьшило AUC0- эльтромбопага в плазме крови на 70% и Cmax на 70%. Антациды, молочные продукты и другие вещества, содержащие поливалентные катионы, такие как минеральные добавки, следует принимать по меньшей мере за 2 часа до или через 4 часа после применения эльтромбопага, чтобы предотвратить значительное уменьшение абсорбции эльтромбопага за счет хелатного сочетания.

Взаимодействие с едой

Прием одной дозы Револада 50 мг вместе со стандартным высококалорийным завтраком с высоким содержанием жира, включающим молочные продукты, уменьшает плазменную концентрацию эльтромбопага AUC0 на 59% и максимальную концентрацию Сmax – на 65%. Пища с низким содержанием кальция (менее 50 мг кальция), включая фрукты, постную ветчину, говядину и неконцентрированный (без добавок кальция, магния и железа) фруктовый сок, неконцентрированное соевое молоко и хлебные злаки, существенно не влияет на плазменную концентрацию эльтромпа жира и калорий.

Лопинавир/ритонавир

Совместное применение эльтромбопага с лопинавиром/ритонавиром (ЛПВ/РТВ) может снижать концентрацию эльтромбопага. Исследование, проведенное при участии 40 здоровых добровольцев, показало, что совместное назначение единственной дозы эльтромбопага 100 мг с ЛПВ/РТВ 400/100 мг дважды в сутки привело к снижению AUC(0- ) эльтромбопага плазмы крови на 17%. Поэтому применять эльтромбопаг вместе с лопинавиром/ритонавиром следует с осторожностью. Для правильного определения дозы эльтромбопага необходимо тщательно проверять количество тромбоцитов в случае сопутствующего начала или прекращения лечения лопинавиром/ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8

Эльтромбопаг метаболизируется несколькими способами, включая CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию одного фермента, вряд ли могут оказывать существенное влияние на концентрации эльтромбопага в плазме; тогда как лекарственные средства, влияющие на ингибирование или индукцию нескольких ферментов, имеют потенциал для увеличения (например, флувоксамин) или уменьшения (например, рифампицин) концентраций эльтромбопага.

Ингибиторы протеазы ВХС

Результаты исследования взаимодействия фармакокинетики двух лекарственных средств показывают, что совместное введение с одной дозой эльтромбопага 200 мг повторных доз боцепревира 800 мг каждые 8 часов или тела проверки 750 мг каждые 8 часов не изменяет концентраций эльтромбопага в плазме клинически значимой.

Лекарственные средства для лечения ИТР

Лекарственные средства, применяемые в сочетании с эльтромбопагом в клинических исследованиях для лечения ИТР, включают кортикостероиды, даназол и/или азатиоприн, внутривенное введение иммуноглобулина и анти-D-иммуноглобулина. При совместном применении эльтромбопага с другими лекарственными средствами для лечения ИТР следует контролировать количество тромбоцитов во избежание выхода за пределы рекомендуемого диапазона (см. «Способ применения и дозы»).

Особенности применения.

У больных хроническим ВГС с тромбоцитопенией и хроническим заболеванием печени поздней стадии существует повышенный риск развития побочных реакций, в том числе потенциально летальной печеночной недостаточности и тромбоэмболических осложнений. Повышенный риск определяется низким уровнем альбумина ≤35 г/л или при значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥10 во время лечения эльтромбопагом в сочетании с терапией интерфероном. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения стойкого вирусологического ответа (СВВ) по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л). Лечение эльтромбопагом этих больных должны начинать только врачи, имеющие опыт ведения пациентов с хроническим ВХС на поздней стадии, и только тогда, когда существует риск развития тромбоцитопении или поддержание противовирусной терапии требует вмешательства. Если лечение клинически обусловлено, требуется тщательный мониторинг состояния этих больных.

Взаимодействие с противовирусными лекарственными средствами прямого действия

Безопасность и эффективность комбинации эльтромбопага с противовирусными лекарственными средствами прямого действия, утвержденными для лечения хронического гепатита С, в настоящее время не установлена.

Риск гепатотоксичности

Применение эльтромбопага может вызвать нарушение функции печени. Во время клинических исследований лечения ИТР с применением эльтромбопага с участием взрослых пациентов и детей в возрасте от 1 до 17 лет наблюдалось повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и непрямого билирубина (см. раздел «Побочные реакции»).

Эти нарушения были легкими (степень 1-2), носили обратимый характер и не сопровождались клинически значимыми симптомами, которые свидетельствовали о нарушении функции печени. Среди участников 3 плацебо-контролируемых исследований лечения ИТР у 1 пациента группы плацебо и 1 пациента группы эльтромбопага развилась печеночная недостаточность 4 степени. В двух плацебо-контролируемых исследованиях лечения взрослых с ИТР такие побочные реакции, как повышение активности АЛТ, наблюдались у 5,7% и 4% пациентов, получавших эльтромбопаг и плацебо соответственно. В двух плацебо-контролируемых исследованиях лечения детей с ИТР уровни АЛТ, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН), были установлены у 4,7% и 0% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно.

В двух контролируемых клинических исследованиях у тромбоцитопенических больных с ВГС уровни АСТ и АЛТ, более чем в 3 раза выше ВМН, были установлены у 34% и 38% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно. Применение эльтромбопага вместе с пегинтерфероном/рибофлавином связано с непрямой гипербилирубинемией. Уровень общего билирубина ≥ 1,5 х ВМН был установлен у 76% и 50% пациентов из групп эльтромбопага и плацебо соответственно.

Следует измерять уровень сывороточных АЛТ, АСТ и билирубина перед началом лечения эльтромбопагом каждые 2 недели при коррекции дозы и ежемесячно после стабилизации дозового режима. Эльтромбопаг является ингибитором UGT1A1 и OATP1B1, что может привести к развитию косвенной гипербилирубинемии. Если билирубин повышен, следует проводить контроль прямого и косвенного билирубина. При появлении изменений в тестах печени необходимо провести повторное определение в течение 3-5 дней. Если нарушения подтвердятся, следует контролировать уровень печеночных ферментов до их нормализации или стабилизации. Прекращать лечение эльтромбопагом следует при повышении уровня АЛТ более чем в 3 раза от ВМН у пациентов с нормальной функцией печени или более чем в 3 раза от начального уровня у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз перед лечением, а также при:

- прогрессировании процесса;

- персистенция процесса ≥ 4 недель;

- сопутствующем повышении уровня прямого билирубина;

– появлению сопутствующих клинических симптомов нарушения функции печени или признаков печеночной декомпенсации.

Эльтромбопаг пациентам с заболеваниями печени следует назначать с осторожностью. Пациентам с ИТР и поражением печени лечение эльтромбопагом следует начинать с пониженной дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Печеночная недостаточность (при применении вместе с интерфероном).

Печеночная недостаточность у пациентов с хроническим ВГС: следует тщательно контролировать состояние пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или при начальном значении показателя модели терминальной стадии заболевания печени (MELD) ≥10.

У пациентов с ВГС и циррозом при применении альфа-интерферона возможен риск печеночной декомпенсации, иногда с летальным исходом. В 2 контролируемых клинических исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией о признаках печеночной недостаточности (асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозно расширенных вен, спонтанный бактериальный перитонит) сообщалось чаще в группе эльтромбопага (16%). Пациенты с низким уровнем альбумина (<35 г/л) или ≥ 10 по шкале MELD в начале исследования имели в 3 раза больший риск печеночной недостаточности и увеличение риска летальных неблагоприятных событий по сравнению с теми, кто имел менее позднюю стадию заболевания печени. Кроме того, преимущества лечения с точки зрения достижения СВВ по сравнению с плацебо у этих пациентов были незначительными (особенно у пациентов с базовым уровнем альбумина ≤35 г/л). Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ по сравнению с рисками. При лечении пациентов с такими характеристиками следует внимательно следить за признаками и симптомами печеночной недостаточности. Для информации о критериях прекращения лечения интерфероном следует воспользоваться соответствующей инструкцией по медицинскому применению. Применение эльтромбопага следует прекратить, если противовирусную терапию прекратили в связи с печеночной недостаточностью.

Тромботические/тромбоэмболические осложнения

У больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой могут возникать тромбоэмболические осложнения. Увеличение уровня тромбоцитов выше нормальных параметров теоретически повышает риск возникновения тромботических/тромбоэмболических осложнений.

Во время контролируемых исследований с участием пациентов с тромбоцитопенией, больных ВГС, получавших терапию интерфероном (n = 1439), у 38 из 955 пациентов (4%), получавших эльтромбопаг, и у 6 из 484 (1%) пациентов группе плацебо развились тромбоэмболические осложнения (ТЭУ). Эти тромботические/тромбоэмболические осложнения включали как венозные, так и артериальные события. Большинство ТЭУ были несерьезными и были устранены до конца исследования. Тромбоз портальной вены является наиболее распространенным TEУ в обеих группах лечения (2% пациентов, получавших эльтромбопаг, против <1% получавших плацебо). Не наблюдалось специфических связей между временем начала лечения и развитием ТЭУ. У пациентов с низким уровнем альбумина (≤35 г/л) или MELD ≥10 был зафиксирован вдвое больший риск развития ТЭУ, чем у пациентов с более высоким уровнем альбумина; у пациентов в возрасте ≥60 лет риск ТЭУ был в 2 раза выше по сравнению с младшими пациентами. Эльтромбопаг таким пациентам следует назначать только после тщательного рассмотрения ожидаемых преимуществ и возможных рисков. Следует внимательно следить за признаками и симптомами развития ТЭУ у таких пациентов.

Установлено, что риск ТЭУ увеличивается у пациентов с хронической печеночной недостаточностью (ХПН) при назначении эльтромбопага дозой 75 мг 1 раз в сутки в течение двух недель при подготовке к инвазивным процедурам. У 6 из 143 (4%) взрослых пациентов с ХПН, получавших эльтромбопаг, развились ТЭУ (все в системе портальной вены), в группе плацебо ТЭУ развились у 2 из 145 (1%) пациентов (одно событие в системе портальной вены и один инфаркт миокарда). У 5 из 6 пациентов, получавших эльтромбопаг, развились тромботические осложнения при количестве тромбоцитов >200000/мкл в течение 30 дней с момента приема последней дозы. Эльтромбопаг не показан для лечения тромбоцитопении у пациентов с хронической печеночной недостаточностью в рамках подготовки к инвазивным процедурам.

По данным клинических исследований с эльтромбопагом у больных с ИТР, случаи тромбоэмболии наблюдались при низком и нормальном уровне тромбоцитов. С осторожностью следует назначать эльтромбопаг пациентам с факторами риска возникновения тромбоэмболии, включая наследственные (например фактор V Лейдена) или приобретенные факторы риска (например дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром), пожилой возраст, длительный период иммобилизации, злокачественные новообразования, контрацеп хирургические вмешательства/травмы, ожирение, курение. Уровень тромбоцитов следует постоянно контролировать и в случае его роста более необходимого уровня следует решать вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения эльтромбопагом (см. «Способ применения и дозы»). Всегда нужно учитывать баланс риска/пользы при лечении пациентов с риском возникновения ТЭУ любой этиологии.

Эльтромбопаг не следует применять для лечения пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (по шкале Чайлда-Пью ≥ 5), если потенциальная польза от применения не будет превосходить риск тромбоза портальных вен. Если принято решение о необходимости применения препарата, эльтромбопаг для лечения больных с ИТР и печеночной недостаточностью следует назначать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Кровотечения после прекращения лечения эльтромбопагом

После прекращения лечения эльтромбопагом у пациентов с ИТР может повторно возникнуть тромбоцитопения. У большинства пациентов после прекращения лечения Револадом количество тромбоцитов возвращается к исходному уровню в течение 2 нед, что увеличивает риск возникновения кровотечений и в некоторых случаях вызывает кровотечения. Этот риск повышается, если лечение эльтромбопагом прекращается на фоне антикоагулянтов или антитромбоцитарных средств. В случае прекращения терапии эльтромбопагом лечение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры рекомендуется восстановить согласно существующим клиническим рекомендациям. В качестве дополнительных мер можно прекратить антикоагулянтную и/или антитромбоцитарную терапию, просмотреть антикоагуляционную или тромбоцитарную поддержку. Количество тромбоцитов следует проверять еженедельно в течение 4 недель после прекращения лечения эльтромбопагом.

В клинических исследованиях пациентов, больных ВГС, после прекращения приема пегинтерферона, рибавирина и эльтромбопага сообщалось о более высоком уровне возникновения желудочно-кишечных кровотечений, в том числе тяжелых и летальных. После прекращения терапии пациентов следует контролировать наличие каких-либо симптомов желудочно-кишечного кровотечения.

Костно-мозговое формирование ретикулина и риск костно-мозгового фиброза

Эльтромбопаг может повышать риск появления или повышенного образования ретикулиновых волокон в костном мозге. Значение этого, как и при применении других агонистов тромбопоэтиновых рецепторов, еще не установлено.

Перед началом лечения эльтромбопагом следует тщательно изучить мазок периферической крови для определения начального уровня морфологических нарушений клеток крови. После установления стабильного режима дозировки эльтромбопага ежемесячно следует проводить полный анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы. При появлении незрелых или диспластических клеток необходимо проанализировать мазок периферической крови относительно выявления новых или углубления уже существующих морфологических нарушений (например, разрывов и появления ядер в эритроцитах, незрелых лейкоцитов) или цитопений. Если у больного появляются новые или усугубляются уже существующие морфологические нарушения или возникает цитопения, лечение эльтромбопагом следует прекратить и решить вопрос о проведении биопсии костного мозга, включая окраску мазка для определения фиброза.

Злокачественные новообразования и их прогрессирование

Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов являются факторами роста, которые влекут за собой развитие клеток-предшественников тромбопоэза, их дифференцировку и продукцию тромбоцитов. Тромбопоэтиновые рецепторы представлены главным образом на поверхности клеток миелоидного происхождения. Относительно агонистов тромбопоэтиновых рецепторов существует теоретическое предположение, что они могут стимулировать прогрессию существующих гематопоэтических новообразований, таких как миелодиспластический синдром (МДС).

В клинических исследованиях применения агонистов тромбопоэтиновых рецепторов у пациентов с МДС фиксировались случаи транзиторного увеличения количества бластных клеток и прогрессирования МДС к острому миелоидному лейкозу (ГМЛ).

Диагноз ИТР у взрослых и пожилых пациентов должен быть подтвержден путем исключения других нозологий, развивающихся с тромбоцитопенией, в частности, должен быть исключен диагноз МДС. Следует рассмотреть возможность выполнения аспирации костного мозга и биопсии в течение заболевания и лечения, особенно у пациентов в возрасте от 60 лет, имеющих системные симптомы аномалий, такие как рост количества периферических бластных клеток.

Эффективность и безопасность применения эльтромбопага для лечения других тромбоцитопенических состояний, включая МДС или тромбоцитопению, индуцированные химиотерапией, не установлены. Эльтромбопаг следует применять только по утвержденным показаниям.

Катаракта и другие изменения со стороны органов зрения

По данным токсикологических исследований на животных, при применении эльтромбопага наблюдались случаи возникновения катаракты. В контролируемых исследованиях у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией (n = 1439), получавших терапию интерфероном, прогрессирование уже существующей катаракты или впервые обнаруженные случаи катаракты составили 8% в группе эльтромбопага и 5% в группе плацебо. Кровоизлияния в сетчатку, преимущественно класса 1 или 2, были зарегистрированы у пациентов с ВГС, получавших интерферон, рибавирин и эльтромбопаг (2% в группе эльтромбопага и 2% в группе плацебо). Кровоизлияния наблюдались на поверхности сетчатки (преретинальные), под сетчаткой (субретинальные) или в ткани сетчатки. Рекомендуется регулярное офтальмологическое наблюдение за пациентами, в том числе с целью выявления катаракты.

Удлинение интервала QT/QTc

Исследования интервала QTc у здоровых добровольцев, получавших по 150 мг эльтромбопага в сутки, не показали клинически значимого влияния на реполяризацию сердца. О продлении интервала QTc сообщается в клинических испытаниях с участием пациентов с ИТР и у пациентов с ВГС и тромбоцитопенией. Клиническое значение этих случаев удлинения QTc неизвестно.

Снижение терапевтического эффекта лечения эльтромбопагом

В случае снижения терапевтического эффекта лечения или невозможности поддерживать ответ тромбоцитов на лечение эльтромбопагом в пределах рекомендуемых доз следует искать причинные факторы, включая повышение содержания ретикулиновых волокон в костном мозге.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет достаточных данных по применению эльтромбопага беременным. По данным исследований на животных была обнаружена репродуктивная токсичность лекарственного средства. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Револад не рекомендуется применять в период беременности.

Женщины репродуктивного возраста

Револад не рекомендуется для лечения женщин репродуктивного возраста, не пользующихся средствами контрацепции.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли эльтромбопаг или его метаболиты в грудное молоко человека. По данным исследований на животных, эльтромбопаг проникает в грудное молоко, поэтому нельзя исключить риск младенца. Следует решить вопрос о прекращении кормления грудью или воздержании от лечения Револадом, учитывая ожидаемую пользу от лечения для матери и потенциальный риск для ребенка.

Фертильность

Репродуктивная функция самок и самцов крыс при применении им доз препарата, сравнимых с дозами эльтромбопага для человека, не испытала влияния. Однако риск для человека не может быть полностью исключен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эльтромбопаг оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль побочных реакций эльтромбопага, включая головокружение и отсутствие бдительности, следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Способ применения и дозы.

Эльтромбопаг предназначен для перорального применения. Препарат следует применять не менее чем за 2 ч до или через 4 ч после приема таких препаратов, как антациды, молочные продукты или минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы (например алюминий, кальций, железо, магний, селен, цинк) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий»).

Лечение эльтромбопагом следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения гематологических заболеваний или хронического гепатита С и его осложнений.

Режим дозирования индивидуальный и базируется на количестве тромбоцитов у каждого пациента. Целью лечения эльтромбопагом является нормализация количества тромбоцитов.

У большинства пациентов умеренное увеличение количества тромбоцитов наблюдается через 1–2 недели.

Лечение пациентов с хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП).

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥ 50000/мкл следует применять минимальную эффективную дозу эльтромбопага. Не следует использовать эльтромбопаг для нормализации количества тромбоцитов. В клинических исследованиях увеличение количества тромбоцитов наблюдалось в течение 1-2 нед после начала терапии эльтромбопагом и уменьшение их количества наблюдалось в течение 1-2 нед после прекращения применения препарата.

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 50 мг 1 раз в сутки. Лечение пациентов восточноазиатского происхождения следует начинать с уменьшенной дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Мониторинг и корректировка дозировки.

После начала лечения эльтромбопагом дозу следует корректировать так, чтобы достичь уровня тромбоцитов ≥ 50000/мкл и поддерживать его для уменьшения риска кровотечений. Не следует превышать дозу 75 мг/сут.

В ходе лечения эльтромбопагом необходимо регулярно контролировать печеночные функциональные тесты и гематологические показатели и корректировать дозу эльтромбопага, основываясь на уровне тромбоцитов, как приведено в таблице 1. Развернутый анализ крови, включая подсчет количества тромбоцитов и мазок периферической крови, нужно проводить (≥ 50000/мкл не менее 4 недель). После этого развернутый анализ крови производится ежемесячно.

Применяется наименьшая эффективная доза для поддержания необходимого уровня тромбоцитов.

Таблица 1

Коррекция дозы эльтромбопага для пациентов с ИТР