Инструкция Роксипер таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг/8 мг/2,5 мг № 30

действующие вещества: розувастатин (в виде кальция розувастатина), периндоприла терт-бутиламин и индапамид;

1 таблетка содержит 10 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина), 4 мг периндоприла терт-бутиламина и 1,25 мг индапамида или

20 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина), 4 мг периндоприла терт-бутиламина и 1,25 мг индапамида, или

10 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина), 8 мг периндоприла терт-бутиламина и 2,5 мг индапамида, или

20 мг розувастатина (в виде кальция розувастатина), 8 мг периндоприла терт-бутиламина и 2,5 мг индапамида;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 112 и тип 200, низкой влажности), кросповидон (тип А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат;

пленочная оболочка: спирт поливиниловый, макрогол 3350, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид красный (Е 172), железа оксид черный (Е 172)*, железа оксид желтый (Е 172)*.

* Не содержится в таблетках по 10 мг/8 мг/2,5 мг.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг/4 мг/1,25 мг

Красновато-коричневые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR1 с одной стороны.

20 мг/4 мг/1,25 мг

Почти розовые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR2 с одной стороны.

10 мг/8 мг/2,5 мг

Светло-розовые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR3 с одной стороны.

20 мг/8 мг/2,5 мг

Бледно-розовато-коричневые, круглые, слегка двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки со скошенными краями, с выгравированным знаком PIR4 с одной стороны.

Гиполипидемические комбинированные средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации. Код АТХ C10BX13.

Роксипер является комбинацией терт-бутиламиновой соли периндоприла - ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), индапамида - хлорсульфонового диуретика и розувастатина - селективного и конкурирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Фармакологические свойства обусловлены свойствами каждого из компонентов, примененных отдельно, в дополнение к тем, которые связаны с аддитивным синергическим действием комбинации периндоприла и индапамида.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Периндоприл

Периндоприл является ингибитором АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II - вазоконстриктивное вещество, а также вызывает распад вазодилататорного агента брадикинина с образованием неактивного гептапептида.

Ингибирование периндоприлом АПФ приводит к:

снижению секреции альдостерона;

повышение активности ренина в плазме крови, поскольку альдостерон больше не вызывает отрицательной обратной реакции;

снижение общей периферической резистентности с преимущественным действием на сосудистое русло в мышцах и почках, без сопутствующей солевой и водной задержки или рефлекторной тахикардии при хроническом лечении.

Периндоприл оказывает антигипертензивное действие также у пациентов с низкой или нормальной концентрацией ренина.

Периндоприл действует через активный метаболит, периндоприлат. Другие метаболиты неактивны.

Периндоприл облегчает работу сердца:

венодилататорным действием, вероятно, за счет изменений метаболизма простагландинов: уменьшение преднагрузки;

снижая общее периферическое сосудистое сопротивление: снижение постнагрузки.

Исследования, проведенные с участием пациентов с сердечной недостаточностью, показали:

снижение давления наполнения левого и правого желудочков;

снижение общего периферического сосудистого сопротивления;

рост сердечного выброса и улучшение сердечного индекса;

увеличение регионарного кровообращения в мышцах.

Кроме того, значительно улучшаются показатели тестов с физической нагрузкой.

Индапамид

Индапамид является сульфонамидным производным веществом с индоловым кольцом, родственный фармакологически с тиазидными диуретиками. Индапамид ингибирует реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте почек. Это повышает экскрецию натрия и хлоридов в мочу и, в меньшей степени, экскрецию калия и магния, повышая таким образом диурез. Этот механизм обеспечивает антигипертензивное действие.

Розувастатин

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган-мишень для снижения концентрации холестерина.

Розувастатин увеличивает количество печеночных рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, и приводит к угнетению синтеза в печени липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамические эффекты

Связанные с периндоприлом/индапамидом

Комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое артериальное давление у пациентов с артериальной гипертензией любого возраста, которые находятся как в положении лежа, так и стоя.

Этот антигипертензивный эффект длится 24 часа. Снижение артериального давления достигается менее чем за месяц без тахифилаксии. Прекращение лечения не сопровождается эффектом отмены. В ходе клинических исследований доказано, что одновременное назначение периндоприла и индапамида вызывает синергическое антигипертензивное действие, которое является результатом эффектов отдельных составляющих лекарственного средства.

В ходе мультицентрового, рандомизированного, вдвойне слепого открытого контролируемого исследования PICXEL оценили действие комбинации периндоприла/индапамида на гипертрофию левого желудочка по сравнению с монотерапией эналаприлом с помощью ЭКГ.

Во время исследования проводили лечение комбинацией периндоприл/индапамид 2 мг/0,625 мг или эналаприл 10 мг 1 раз в сутки пациентов с гипертензией и гипертрофией левого желудочка (с определенным индексом массы левого желудочка (ИМЛЖ) > 120 г/м2 у мужчин и > 100 г/м2 у женщин) в течение 1 года. Дозу комбинации периндоприл/индапамид 8 мг/2,5 мг или эналаприл 40 мг 1 раз в сутки корректировали в соответствии с артериальным давлением. 34% пациентов лечили комбинацией периндоприл/индапамид 2 мг/0,625 мг по сравнению с 20% пациентов, принимавших 10 мг эналаприла.

В конце лечения ИМЛЖ больше всего снизился в группе приема периндоприла/индапамида (-10,1 г/м²) - по сравнению с группой эналаприла (-1,1 г/м²) во всех рандомизированных подгруппах пациентов. Разница ИМЛШ в группах составляла - 8,3 (доверительный интервал (ДИ) 95 % (-11,5,-5,0), p < 0,0001).

Наилучшее влияние на ИМЛЖ было достигнуто при применении комбинации периндоприл 8 мг /индапамид 2,5 мг.

Показано, что комбинация периндоприла/индапамида снижает систолическое и диастолическое давление у пациентов с артериальной гипертензией: -5,8 мм рт. ст. (95% ДИ (-7,9, -3,7), p < 0,0001) для систолического артериального давления и -2,3 мм рт. ст. (95% ДИ (-3,6,-0,9), p = 0,0004) для диастолического артериального давления.

Связанные с периндоприлом

Периндоприл эффективно снижает артериальное давление при артериальной гипертензии любой степени: легкой, умеренной и тяжелой. Снижение систолического и диастолического артериального давления наблюдается как в положении лежа, так и стоя. Максимальный антигипертензивный эффект развивается через 4-6 часов после приема однократной дозы и сохраняется более суток. Периндоприл имеет высокий уровень окончательного блокирования ингибитора АПФ (примерно 80% ) через 24 часа после применения.

У пациентов, которые реагировали на лечение, нормализация артериального давления происходит в течение месяца и сохраняется без возникновения тахифилаксии.

Прекращение терапии не сопровождается эффектом отмены.

Периндоприл обладает сосудорасширяющими свойствами, восстанавливает эластичность крупных артерий, корректирует гистоморфометрические изменения в резистентности артерий и уменьшает гипертрофию левого желудочка. В случае добавления, при необходимости, тиазидного диуретика развивается дополнительный синергизм.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика снижает риск возникновения гипокалиемии, что может возникнуть при назначении диуретика в качестве монотерапии.

Данные клинических исследований при двойной блокаде ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II было исследовано в двух широкомасштабных рандомизированных контролируемых исследованиях [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone и Ramipril Global Endpoint Trial) и VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].

ONTARGET - исследование с участием пациентов с сердечно-сосудистым или цереброваскулярным заболеванием в анамнезе или сахарным диабетом II типа, сопровождающимся признаками поражения органа-мишени. VA NEPHRON-D-исследование с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Исследования не выявили значимого благоприятного влияния для пациентов с заболеваниями почек и/или сердечно-сосудистой системы и на летальность от них, тогда как по сравнению с монотерапией отмечался повышенный риск развития гиперкалиемии, острого поражения почек и/или гипотонии. Учитывая сходство фармакодинамических свойств, эти результаты также применимы для других ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II.

Сопутствующее применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

ALTITUDE (исследование алискирена при диабете II типа с использованием конечных точек сердечно-сосудистого заболевания и заболевания почек) - исследование преимуществ лечения при добавлении алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или блокатором рецептора ангиотензина II пациентов с сахарным диабетом II типа и/или хроническим заболеванием почек, сердечно-сосудистым заболеванием. Исследование было прекращено досрочно в связи с повышенным риском нежелательных последствий. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, случаи возникновения инсульта, а также сообщения о нежелательных явлениях и серьезных осложнениях (гиперкалиемия, артериальная гипотензия или нарушение функции почек) были наиболее частыми в группе, принимавшей алискирен, по сравнению с группой плацебо.

Связанные с индапамидом

Антигипертензивное действие индапамида в качестве монотерапии длится 24 часа. Этот эффект проявляется в дозах, в которых диуретические свойства минимальны.

Антигипертензивное действие индапамида связано с улучшением эластичности артерий и уменьшением резистентности артериол и общего периферического сопротивления сосудов.

Индапамид уменьшает гипертрофию левого желудочка.

При превышении рекомендуемой дозы терапевтический эффект тиазидных и тиазидоподобных диуретиков не увеличивается, тогда как количество нежелательных эффектов возрастает. Если лечение недостаточно эффективно, не рекомендуется повышать дозу.

Кроме того, как показано в ходе исследований различной продолжительности с участием пациентов с артериальной гипертензией, индапамид:

не влияет на метаболизм липидов: триглицеридов, ЛПНП и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП);

не влияет на метаболизм углеводов, даже у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом.

Связанные с розувастатином

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина (ХС) ЛПНП, общего холестерина (ОХС) и триглицеридов и увеличивает концентрации ХС ЛПВП. Он также значительно снижает концентрацию аполипопротеина B, холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС ЛПНПВП), ХС ЛПОНП, триглицеридов ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина А-И. Розувастатин также уменьшает соотношение ХС ЛПНП/ ХС ЛПВП, ЗХС/ ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ ХС ЛПВП, а также аполипопротеина В/ аполипопротеина А-И.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 недели после начала лечения, а 90 % максимального эффекта лечения достигается через 2 недели. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и поддерживается в течение лечения.

Розувастатин эффективен для взрослых с гиперхолестеролемией, с гипертриглицеридемией или без, независимо от расы, пола или возраста и для отдельных групп пациентов, например с диабетом или с семейной гиперхолестеролемией.

Объединенные данные III фазы показали эффективность розувастатина при лечении большинства пациентов с гиперхолестеролемией типа ІІа и IIb (средний исходный уровень ХС ЛПНП более 4,8 ммоль/л) согласно целевым показателям признанными Европейским обществом по атеросклерозу (EAS; 1998): более 80% пациентов, которых лечили дозой 10 мг, достигли целевых уровней ХС ЛПНП (< 3 ммоль/л).

В большом исследовании с участием 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеролемией розувастатин назначали в дозах от 20 мг до 80 мг при интенсивном титровании. Все дозы имели полезное влияние на параметры липидов и лечение. После титрования ежедневной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС ЛПНП был снижен на 53 %. 33 % пациентов достигли целевых показателей EAS для уровней ХС ЛПНП (< 3 ммоль/л).

В открытом исследовании с участием 42 пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеролемией оценивали влияние розувастатина в дозе 20-40 мг при интенсивном титровании. В общей группе среднее снижение ХС ЛПНП достигало 22 %.

В клинических исследованиях с ограниченным количеством пациентов розувастатин имел аддитивное влияние на снижение триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и повышение уровней ХС ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. раздел «Особенности применения»).

В многоцентровом двойном плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте от 45 до 70 лет с низким риском развития сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) (определенным как риск по фремингемской шкале < 10% после 10 лет) и средним уровнем ХС ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом [выявленным по толщине комплекса интима-медиа (КИМ)] принимали 40 мг розувастатина 1 раз в сутки в течение 2 лет. Розувастатин значительно снизил уровень прогрессирования максимальной толщины КИМ для 12 участков каротидных артерий, по сравнению с плацебо, на -0,0145 мм/год [95 % доверительного интервала -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. Изменение исходного уровня достигало -0,0014 мм/год [-0,12 %/год (незначительный)] для розувастатина, по сравнению с прогрессией +0,0131 мм/год [1,12 %/год (p <0,0001)] для плацебо. Не было установлено прямой корреляции между толщиной КИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий. Популяция, которая была в исследовании METEOR имела низкий риск развития ССЗ и не представляла целевую популяцию для розувастатина 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать пациентам с тяжелой гиперхолестеролемией и высоким сердечно-сосудистым риском (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании JUPITER оценивали влияние розувастатина на возникновение крупных атеросклеротических сердечно-сосудистых осложнений у 17802 мужчин (³ 50 лет) и женщин (³ 60 лет).

Участники исследования были рандомизированы (рандомно разделены) на прием плацебо (n = 8901) или розувастатина 20 мг в сутки (n = 8901) в течение 2 лет в среднем.

Концентрация ХС ЛПНП снизилась на 45 % (p < 0,001) в группе розувастатина, по сравнению с группой плацебо.

В следующем анализе подгруппы пациентов с высоким риском по фремингемской шкале > 20% (1558 участников) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо было выявлено значительное снижение комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инсульт или инфаркт миокарда (p = 0,028). Абсолютное снижение риска частоты осложнений составляло 8,8 на 1000 пациенто-лет. В данной группе с высоким риском (p = 0,193) общая смертность не изменилась. В следующем анализе подгруппы пациентов (n = 9302) с высоким риском по SCORE ³ 5% (с экстраполяцией для включения лиц старше 65 лет) происходило значительное снижение комбинированной конечной точки, включавшей сердечно-сосудистую смерть, инсульт и инфаркт миокарда (p = 0,0003) при лечении розувастатином по сравнению с плацебо. Абсолютное снижение уровня осложнений составило 5,1 на 1000 пациенто-лет. Общая летальность была неизменной в этой группе с высоким риском (p=0,076).

В исследовании JUPITER количество лиц, прекративших прием исследуемого препарата из-за побочных реакций было 6,6% среди тех, кто принимал розувастатин, и 6,2% среди тех, кто принимал плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, которые привели к прекращению лечения были: миалгия (0,3% розувастатина, 0,2% плацебо), боль в животе (0,03% розувастатина, 0,02% плацебо) и сыпь (0,02% розувастатина, 0,03% плацебо). Наиболее частыми побочными реакциями, которые отмечались чаще или так же, как и плацебо были: инфекция мочевыводящих путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% в группе плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% в группе плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% в группе плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% в группе плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% в группе плацебо).

Фармакокинетика.

Периндоприл

Абсорбция и биодоступность

После перорального применения абсорбция периндоприла происходит быстро, а пиковая концентрация достигается в течение 1 часа. Период полувыведения периндоприла из плазмы крови равен 1 часу.

Распределение

Объем распределения свободного периндоприла составляет примерно 0,2 л/кг. Связывание белков периндоприла с белками плазмы крови составляет 20%, особенно с АПФ, но зависит от концентрации.

Метаболизм

Периндоприл является пролекарством. 27% от общего количества периндоприла, который всосался, превращается в активный метаболит периндоприлат. Кроме этого, образуется еще пять неактивных метаболитов. Максимальная концентрация периндоприлата в плазме крови достигается в течение 3-4 часов.

Поскольку наличие пищи в желудке приводит к снижению превращения периндоприла в периндоприлат и, следовательно, к уменьшению биодоступности, периндоприл следует применять перорально утром перед приемом пищи.

Выведение

Периндоприлат выводится с мочой, а период полувыведения несвязанной фракции составляет примерно 17 часов, обусловливая стабильное состояние в течение 4 дней.

Линейность / нелинейность

Была продемонстрирована линейная взаимосвязь между дозой периндоприла и его концентрацией в плазме крови.

Пациенты пожилого возраста

У лиц пожилого возраста и пациентов с сердечной или почечной недостаточностью снижается выведение периндоприлату.

Нарушение функции почек

При нарушении функции почек рекомендуется изменять дозу в зависимости от степени нарушения (клиренса креатинина).

Периндоприлат выводится из кровообращения путем диализа, его клиренс составляет 70 мл/мин.

Цирроз

При циррозе печени изменяется кинетика периндоприла, при этом печеночный клиренс начальной молекулы уменьшается наполовину, однако количество образованного периндоприлату не меняется, поэтому при этом заболевании дозу лекарственного средства можно не менять (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Индапамид

Абсорбция

Индапамид высвобождается быстро и почти полностью всасывается в пищеварительном тракте.

Максимальная концентрация индапамида в сыворотке крови достигается примерно через 1 час после приема препарата.

Распределение

Связывание индапамида с белками плазмы крови составляет 79%.

Выведение

Период полувыведения из плазмы крови составляет от 14 до 24 часов (в среднем 18 часов). Регулярный прием препарата не приводит к накоплению индапамида. 70% индапамида выводится в основном почками и 22% выводится вместе с калом в виде неактивных метаболитов.

Почечная недостаточность

Фармакокинетические параметры препарата являются неизменными у пациентов с нарушением функции почек.

Розувастатин

Абсорбция

Максимальные концентрации розувастатина в плазме крови достигаются примерно через 5 часов после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20 %.

Распределение

Розувастатин экстенсивно превращается в печени, которая является первичным центром синтеза холестерина и клиренса ХС ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Примерно 90% розувастатина связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин проходит ограниченный метаболизм (примерно 10 %). Исследования метаболизма in vitro с применением гепатоцитов человека указывают на то, что розувастатин подвергается только минимальному метаболизму на основе Р450, который не имеет клинического значения. CYP2C9 был основным изоферментом, участвовавшим в метаболизме, 2С19, ЗА4 и 2D6 были вовлечены в меньшей степени. Основными определенными метаболитами являются метаболиты N-дезметила и лактона. Метаболит N-дезметил является примерно на 50% менее активным, чем розувастатин, форма лактона считается клинически неактивной. Розувастатин имеет более 90% ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, циркулирующей в общем кровообращении.

Выведение

Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (состоит из абсорбированного и неабсорбированного активного вещества), а остаток выводится с мочой. Примерно 5% выводится в неизмененном виде с мочой. Период полувыведения из плазмы составляет примерно 20 часов. Период полувыведения не увеличивается при высокой дозировке. Геометрический средний плазменный клиренс составляет примерно 50 литров в час (коэффициент вариации 21,7%). Как и у других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, захват печенью розувастатина привлекает мембранный транспортер OATP-C. Этот транспортер является важным для выведения розувастатина из печени.

Линейность / нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально увеличению дозы. Нет никакого изменения по фармакокинетическим параметрам после многократного ежедневного применения.

Возраст и пол

На фармакокинетику розувастатина у взрослых значимо не влияли возраст и пол. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеролемией подобна или ниже фармакокинетики взрослых добровольцев (см. раздел «Дети» ниже).

Раса

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение примерно в 2 раза AUC и Сmax розувастатина у пациентов - представителей народов Азии (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев), по сравнению с пациентами европеоидной расы; у индусов наблюдается увеличение примерно в 1,3 раза средних значений AUC и Сmax. Фармакокинетический анализ группы пациентов не выявил никакой клинически значимой разницы в фармакокинетике между представителями европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

Во время исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции почек легкое или умеренное заболевание почек не повлияло на концентрацию розувастатина или метаболита N-дезметила в плазме крови. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) концентрация в плазме крови увеличилась в 3 раза, а концентрация метаболита N-дезметила по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев - в 9 раз. Концентрации розувастатина в плазме крови в стабильном состоянии у пациентов, которые проходят сеансы гемодиализа, были примерно на 50 % больше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

Во время исследования с участием пациентов с различной степенью нарушения функции печени не было обнаружено ни одного доказательства повышения экспозиции розувастатина у пациентов с показателями 7 и менее по классификации Чайлда-Пью. Однако повышенная по меньшей мере в 2 раза системная экспозиция наблюдалась у двух пациентов с показателями 8 и 9 по классификации Чайлда-Пью.

Генетические полиморфизмы

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатина, включает транспортные белки OATP1B1 и BCRP. У пациентов с генетическими полиморфизмами SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышения влияния розувастатина. Отдельные полиморфизмы SLCO1B1 c.521CC и ABCG2 c.421AA связаны с высоким влиянием розувастатина (AUC) по сравнению с генотипами SLCO1B1 c.521TT или ABCG2 c.421CC. Эти отдельные генотипы не установлены в клинической практике, но для пациентов с такими типами полиморфизмов рекомендована более низкая ежедневная доза розувастатина.

Дети

Фармакокинетические параметры для детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеролемией полностью не охарактеризованы. В небольшом фармакокинетическом исследовании 18 детей показано, что влияние розувастатина (в таблетках) на детей сопоставимо с влиянием на взрослых. Не ожидается значительного отклонения от пропорциональности дозы.

Роксипер показан для заместительной терапии при выраженной гипертензии и наличии одного из следующих факторов: первичной гиперхолестеролемии (тип IIа, в том числе гетерозиготной семейной гиперхолестеролемии), смешанной дислипидемии (тип IIb) или гетерозиготной семейной гиперхолестеролемии, - у взрослых состояние которых адекватно контролируется розувастатином, периндоприлом и индапамидом, при одновременном применении в тех же дозах, что и в комбинации.

Связанные с розувастатином

Повышенная чувствительность к розувастатину.

Заболевания печени в активной фазе, в том числе неизвестной этиологии, стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови и повышение уровня любой трансаминазы в сыворотке более чем в 3 раза выше верхней границы нормы.

Миопатия.

Сопутствующий прием циклоспорина.

Беременность и период кормления грудью. Также противопоказано женщинам репродуктивного возраста, которые не используют соответствующие средства контрацепции.

Связанные с периндоприлом:

Гиперчувствительность к периндоприлу или любому другому ингибитору АПФ.

Наличие в анамнезе ангионевротического отека, связанного с предыдущим лечением ингибиторами АПФ.

Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.

II или III триместр беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Одновременное назначение с препаратами, содержащими действующее вещество алискирен, пациентам, больным сахарным диабетом или пациентам с почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м2) (см. разделы «Фармакологические» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с сакубитрилом/валсартаном. Терапию препаратом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Значительный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной функционирующей почки (см. раздел «Особенности применения»).

Связанные с индапамидом:

Гиперчувствительность к индапамиду или любому другому сульфонамиду.

Печеночная энцефалопатия.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Гипокалиемия.

Применение в комбинации с неантиаритмическими препаратами, вызывающими тахикардию типа «пируэт» (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Противопоказания для применения лекарственного средства:

Все противопоказания, связанные с каждым из компонентов, и повышенная чувствительность к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин).

Из-за недостаточности соответствующих терапевтических данных Роксипер не следует применять:

Пациентам на диализе.

Пациентам с невылеченной сердечной недостаточностью.

Связаны с периндоприлом и индапамидом

Сопутствующее применение не рекомендовано

Литий

При одновременном применении лития с ингибиторами АПФ отмечалось обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и появлялись признаки токсичности. Сопутствующее применение тиазидных диуретиков дополнительно повышает риск токсичности лития при применении ингибиторов АПФ. Применение в комбинации с индапамидом и литием не рекомендуется, но если комбинированная терапия необходима, следует проводить тщательный контроль уровня лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующее применение, требующее особой осторожности

Баклофен

Усиление антигипертензивного действия. Необходимо проводить мониторинг артериального давления и функции почек, в случае необходимости следует скорректировать дозировку.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) (в том числе ацетилсалициловая кислота в высоких дозах)

Прием НПВП (в частности ацетилсалициловой кислоты в противовоспалительных дозировках, ингибиторов циклооксигеназы-2 и неселективных НПВП) может вызвать снижение антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Кроме того, НПВП и ингибиторы АПФ дополнительно повышают уровень калия в сыворотке крови, что может привести к ухудшению функции почек, включая острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Комбинацию следует принимать с осторожностью, особенно это касается пациентов пожилого возраста. Пациентов следует обеспечить надлежащим количеством жидкости и следует рассмотреть вопрос о мониторинге функции почек после начала сопутствующей терапии, а также периодического контроля в дальнейшем.

Сопутствующее применение, требующее наблюдения

Іміпрамінподібні антидепрессанты (трициклические препараты), нейролептики: усиление гипотензивного действия и увеличение риска развития ортостатической гипотензии (дополнительный эффект).

Кортикостероиды, тетракозактид: уменьшение гипотензивного действия (задержка соли и воды под влиянием кортикостероидов).

Другие антигипертензивные средства: применение других антигипертензивных лекарственных средств с комбинацией периндоприл/индапамид может привести к дополнительному эффекту снижения артериального давления.

Связанные с периндоприлом

Данные клинических исследований свидетельствуют, что двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или аліскірену ассоциируется с более высокой частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, влияющего на РААС (см. разделы «Фармакодинамика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лекарственные средства, вызывающие гиперкалиемию

Некоторые лекарственные средства или терапевтические классы лекарственных средств могут вызвать гиперкалиемию: алискирен, соли калия, калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, НПВП, гепарины, иммуносупрессоры, такие как циклоспорин или такролимус, триметоприм, ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол). Одновременный прием указанных лекарственных средств повышает риск возникновения гиперкалиемии.

Одновременное применение противопоказано

Алискирен: у пациентов, больных сахарным диабетом, или пациентов с нарушенной функцией почек риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается.

Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такими как высокопроточные мембраны для диализа или гемофильтрации (например, полиакриловые мембраны) и для афереза липопротеинов низкой плотности с декстрансульфатом - повышается риск возникновения тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). В случае необходимости такого лечения следует рассмотреть возможность использования диализной мембраны другого типа или применения другого класса антигипертензивных препаратов.

Сакубитрил / валсартан

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку одновременное применение ингибиторов АПФ и сакубитрила/валсартана повышает риск развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. Терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»).

Сопутствующее применение не рекомендовано

Алискирен: у любых других пациентов, как и у больных сахарным диабетом или пациентов с нарушенной функцией почек, риск возникновения гиперкалиемии, ухудшения функции почек и кардиоваскулярной заболеваемости и летальности повышается (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина

Опубликованы данные о том, что у пациентов с атеросклерозом, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина сопровождалось повышением частоты возникновения артериальной гипотензии, обмороков, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с таковыми при монотерапии препаратами, влияющими на РААС. Двойная блокада (то есть комбинация ингибитора АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II) может быть применена в отдельных случаях с тщательным контролем функции почек, уровня калия и артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Эстрамустин

Повышается риск возникновения побочных реакций, таких как ангионевротический отек (ангиоэдема).

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, отдельно или в комбинации), добавки калия или заменители солей, содержащие калий

Хотя калий обычно остается в пределах нормы, у некоторых пациентов, получающих периндоприл, может возникнуть гиперкалиемия. Калийсберегающие диуретики (например спиронолактон, триамтерен или амилорид), добавки калия или заменители соли, содержащие калий, могут привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови. Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении периндоприла с другими агентами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, например с триметопримом и ко-тримоксазолом (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающий диуретик амилорид. Поэтому одновременное применение периндоприла с вышеупомянутыми препаратами не рекомендуется. Но, если одновременное назначение вышеупомянутых веществ необходимо, их следует применять с осторожностью и тщательно контролировать уровень калия в плазме крови.

Ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол)

У пациентов, которые одновременно применяют ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), повышается риск возникновения гиперкалиемии (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующее применение, требующее особой осторожности

Противодиабетические препараты (инсулин, гипогликемические сульфонамиды - с каптоприлом и эналаприлом)

Эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (инсулины, пероральные гипогликемические средства) может повышать эффект снижения уровня глюкозы в крови с риском гипогликемии. Это явление оказалось более вероятным в течение первых недель комбинированного лечения и у пациентов с нарушением функции почек.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, и особенно у тех, у кого нарушен водно-электролитный обмен, возможно чрезмерное снижение артериального давления после начала лечения ингибитором АПФ. Вероятность развития гипотензивного эффекта снижается благодаря отмене диуретика, повышению объема циркулирующей крови или потреблению соли перед началом терапии периндоприлом. Лечение следует начинать с низких доз и постепенно их увеличивать.

При артериальной гипертензии, когда предварительно назначенный диуретик мог вызвать недостаточность воды/электролитов, его необходимо отменить перед началом лечения ингибитором АПФ (в таких случаях прием диуретика может быть возобновлен со временем) или назначить ингибитор АПФ в низкой дозе с постепенным ее повышением.

При застойной сердечной недостаточности на фоне приема диуретика прием ингибитора АПФ следует начинать с минимальной дозы, возможно после снижения дозы диуретика.

В любом случае необходимо контролировать функцию почек (уровень креатинина) в течение первых недель лечения ингибитором АПФ.

Калийсберегающие диуретики (эплеренон, спиронолактон)

При одновременном применении эплеренона или спиронолактона в дозах от 12,5 мг до 50 мг в сутки с низкими дозами ингибиторов АПФ у пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и фракцией выброса < 40 %, которые ранее принимали ингибиторы АПФ и петлевые диуретики, существует риск возникновения гиперкалиемии (потенциально летальной), особенно в случае несоблюдения рекомендаций по назначению такой комбинации. Перед началом применения такой комбинации следует убедиться в отсутствии гиперкалиемии и нарушения функции почек. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг калиемии и креатининемии еженедельно во время первого месяца лечения и ежемесячно в дальнейшем.

Рацекадотрил

Известно, что ингибиторы АПФ (например периндоприл) могут вызвать развитие ангионевротического отека. Этот риск возрастает при одновременном применении с рацекадотрилом (лекарственным средством, которое используется для лечения острой диареи).

Ингибиторы mTOR (например сиролимус, эверолимус, темсиролимус)

У пациентов, которые одновременно применяют ингибиторы mTOR, повышается риск развития ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Сопутствующее применение, требующее осторожности

Антигипертензивные средства и вазодилататоры

Сопутствующее применение антигипертензивных средств может повысить гипотензивный эффект периндоприла. Сопутствующее применение с нитроглицерином и другими нитратами или с другими вазодилататорами может способствовать дополнительному снижению артериального давления.

Аллопуринол, цитостатические или иммуноподавляющие препараты, кортикостероиды (систематическое применение) или прокаинамид

Сопутствующее применение этих препаратов с ингибиторами АПФ увеличивает риск лейкопении.

Анестетические препараты

Ингибиторы АПФ могут повышать гипотензивные эффекты некоторых анестетических препаратов.

Препараты золота

Сообщали о редких нитроидные реакции (симптомы включают покраснение лица, тошноту, рвоту и гипотензию) у пациентов во время терапии с введением препаратов золота (натрия ауротималат) и одновременной терапии с ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Глиптины (линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вильдаглиптин)

У пациентов, которым назначена комбинация глиптина и ингибитора АПФ, повышается риск возникновения ангионевротического отека вследствие того, что глиптин снижает активность дипептилпептидазы-IV (ДПП-IV).

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Циклоспорин

Гиперкалиемия может возникать при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Гепарин

Во время одновременного применения ингибиторов АПФ с гепарином может возникнуть гиперкалиемия. Рекомендуется контролировать уровень калия в сыворотке крови.

Связанные с индапамидом

Сопутствующее применение, требующее особой осторожности

Препараты, вызывающие желудочковую тахикардию типа «пируэт»: из-за риска гипокалиемии индапамид следует применять с осторожностью при одновременном приеме лекарственных средств, вызывающих желудочковую тахикардию типа «пируэт», таких как: антиаритмические средства класса Ia (хинидин, гидрохинин, дизопирамид); антиаритмические средства класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид, бретилиум); некоторые нейролептики (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифторперазин), бензамиды (амисульприд, сульприд, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), другие нейролептики (пимозид); другие вещества, такие как бепридил, цисаприд, дифеманил, внутривенный эритромицин, галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, внутривенный винкамин, метадон, астемизол, терфенадин. Нужно предотвращать низкий уровень калия и, в случае необходимости корректировать его; проводить контроль QT-интервала.

Препараты, снижающие уровень калия, амфотерицин B (внутривенное введение), системные глюкокортикоиды и минералокортикоиды (системное введение), тетракозактид, стимулирующие слабительные средства: повышается риск гипокалиемии (аддитивное действие). Следует проверять уровень калия в плазме и, в случае необходимости, корректировать его; особая осторожность нужна при применении гликозидов дигиталиса. Не следует применять слабительные препараты, стимулирующие перистальтику.

Сердечные гликозиды: существует риск усиления токсического действия сердечных гликозидов. Необходимо проводить мониторинг калия в плазме крови и ЭКГ-контроль.

Сопутствующее применение, требующее наблюдения

Метформин: при функциональной почечной недостаточности, связанной с применением диуретиков, особенно петлевых, увеличивается риск возникновения молочнокислого ацидоза вследствие применения метформина. Не следует применять метформин при уровне креатинина в плазме крови выше 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Йодоконтрастные средства: в случае дегидратации, связанной с применением диуретиков при применении йодоконтрастных средств, особенно в высоких дозах, увеличивается риск развития острой почечной недостаточности. Необходимо восстановить водный баланс до назначения йодоконтрастных средств.

Соли кальция: риск гиперкальциемии вследствие снижения выведения кальция почками.

Циклоспорин: риск повышения концентрации креатинина в плазме крови без каких-либо изменений уровней циклоспорина в кровообращении, даже в случае отсутствия уменьшения объема жидкости/соли.

Кортикостероиды, тетракозактид (системное введение)

Снижение антигипертензивного эффекта (удержание соли и воды через кортикостероиды).

Связанные с розувастатином

Влияние на розувастатин препаратов, которые принимаются одновременно

Транспортные ингибиторы белка

Розувастатин является субстратом для определенных транспортных белков, включая OATP1B1, что обеспечивает печеночный транспорт, и ефлюксного переносчика BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами - ингибиторами этих транспортных белков может вызвать повышение концентрации розувастатина в плазме крови и увеличение риска миопатии.

Циклоспорин

При одновременном применении розувастатина с циклоспорином показатели AUC розувастатина в среднем в 7 раз превышают показатели у здоровых добровольцев (см. таблицу 1). Розувастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Сопутствующее применение не влияло на концентрации циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/ 100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательной оценки коррекции дозы розувастатина, исходя из ожидаемого роста его экспозиции (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и таблицу 1).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические препараты

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Исходя из данных специальных исследований взаимодействия, значительного фармакокинетического взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и ниацин (никотиновая кислота) в гиполипидемических дозах (≥ 1 г/сут) повышают риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно потому, что они способны приводить к миопатии и при применении отдельно друг от друга. Дозы 30 мг и 40 мг противопоказаны при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»). В таком случае также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение 10 мг розувастатина и 10 мг эзетимиба пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 1). Однако, побочные реакции из-за фармакодинамического взаимодействия между розувастатином и эзетимибом нельзя исключать (см. раздел «Особенности применения»).

Антациды

Одновременное введение розувастатина с суспензией антацида, содержащего алюминия и магния гидроксид, приводит к уменьшению концентрации розувастатина в плазме крови примерно на 50 %. Этот эффект уменьшался, когда антацид принимали через 2 часа после розувастатина. Клиническая значимость взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC(0-t) розувастатина на 20 %, а Cmax - на 30 %. Такое взаимодействие может быть вызвано повышением перистальтики кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют, что розувастатин не ингибирует и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие корректировки дозы розувастатина (см. таблицу 1)

Если необходимо применять розувастатин вместе с другими лекарственными средствами, повышающими его экспозицию, дозы розувастатина нужно корректировать. При ожидаемом росте влияния (AUC) примерно в 2 раза прием розувастатина следует начать с дозы 5 мг в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина нужно скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая концентрация розувастатина наверняка не превышала концентрацию при суточной дозе 40 мг розувастатина, которая наблюдается при отсутствии взаимодействия с другими лекарственными средствами. Например, доза 20 мг розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом (увеличение экспозиции в 1,9 раза) или доза 10 мг розувастатина вместе с комбинацией атазанавир/ритонавир (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины) по опубликованным данным клинических исследований

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу относительно показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений значком ↔, уменьшение - ↓ .

** Было проведено несколько исследований взаимодействия при различных дозах розувастатина, в таблице представлено наиболее значимое соотношение.

Влияние розувастатина на лекарственные средства, которые принимаются одновременно

Антагонисты витамина K

В начале терапии или во время титрования дозы розувастатина у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например, варфарин или другой антикоагулянт кумарина), может возрасти международное нормализованное отношение (МНО). После отмены розувастатина или уменьшения его дозы МНО может снизиться. В таких случаях желательно соответствующим образом контролировать МНО.

Пероральные контрацептивы/ гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 % и 34 % соответственно. Повышение плазменных уровней следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Нет данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, которые одновременно принимают розувастатин и ГЗТ, поэтому возможность взаимодействия исключать нельзя. Однако такую комбинацию широко применяли женщинам в клинических исследованиях, и она хорошо переносилась.

Дигоксин

Исходя из данных специальных исследований, клинически существенного взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Фузидовая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, повышается в случае сопутствующего системного применения фузидовой кислоты со статинами. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамический или фармакокинетический) пока неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз (включая летальный исход) у пациентов, получавших эту комбинацию. Если системное лечение фузидовой кислотой необходимо, то применение розувастатина должно быть прекращено на весь период лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Исследование взаимодействия проводили только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестна.

Литий

Совместное применение лития и комбинации периндоприла и индапамида обычно не рекомендованы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия

Были сообщения о развитии нейтропении/агранулоцитоза/тромбоцитопении/анемии у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других факторов риска при приеме ингибиторов АПФ нейтропения возникает редко. Периндоприл следует применять с особой осторожностью при лечении пациентов с коллагенозами, во время терапии иммуносупрессорами, аллопуринолом, прокаинамидом или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно если есть нарушение функции почек. У некоторых из таких пациентов развивались серьезные инфекционные заболевания, которые в нескольких случаях не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. В случае применения периндоприла таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в крови. Также пациенты должны знать, что необходимо сообщать о любом проявлении инфекционного заболевания (боль в горле, лихорадка).

Реноваскулярная гипертензия.

В случае назначения ингибиторов АПФ пациентам с двусторонним стенозом артерий почек или стенозом артерии единственной функционирующей почки повышается риск возникновения гипотензии и почечной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»). Благоприятным фактором может быть лечение диуретиками. Потеря функции почек может проявляться лишь незначительными изменениями уровня креатинина в плазме крови даже у пациентов со стенозом артерии одной из почек.

Повышенная чувствительность/ ангионевротический отек

Сообщалось о редких случаях возникновения ангионевротического отека лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, во время применения ингибиторов АПФ, в том числе периндоприла. Это может произойти в любое время во время лечения. В таких случаях применение периндоприла необходимо немедленно прекратить и начать тщательное наблюдение и лечение до полного исчезновения симптомов. В случае отека лица и губ состояние может улучшиться без лечения, но применение антигистаминов облегчит симптомы.

Ангионевротический отек гортани может быть летальным. При отеке языка, голосовой щели или гортани вероятно возникновение обструкции дыхательных путей, в этих случаях необходимо применение неотложной терапии, которая может включать введение раствора эпинефрина 1 : 1000 подкожно (0,3-0,5 мл) и/или меры для освобождения дыхательных путей.

У представителей негроидной расы, которые применяли ингибиторы АПФ, чаще возникал ангионевротический отек по сравнению с пациентами других рас.

Самый высокий риск появления ангионевротического отека при применении ингибитора АПФ возможен у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанный с терапией ингибиторами АПФ (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщали о редких случаях возникновения ангионевротического отека кишечника у пациентов во время лечения ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдалась абдоминальная боль (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях не наблюдалось предыдущего ангионевротического отека лица и уровень С-1 эстеразы был в норме. Диагноз ангионевротического отека кишечника был установлен во время компьютерной томографии брюшной полости или ультразвукового исследования, или во время хирургического вмешательства. После отмены ингибитора АПФ симптомы ангионевротического отека исчезали. Возможность ангионевротического отека кишечника необходимо учитывать при проведении дифференциального диагноза у пациентов с абдоминальной болью, принимающих ингибиторы АПФ.

Одновременное применение периндоприла с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска развития ангионевротического отека. Начинать применение сакубитрила/валсартана следует не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы периндоприла. В случае прекращения лечения сакубітрилом/валсартаном терапию периндоприлом следует начинать не ранее чем через 36 часов после приема последней дозы сакубітрилу/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение ингибиторов АПФ с другими ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЭП) (например рацекадотрила), ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином также повышает риск развития ангионевротического отека (например отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Поэтому перед началом лечения ингибиторами НЭП (например рацекадотрилом), ингибиторами mTOR (например сиролимусом, эверолимусом, темсиролимусом) и вилдаглиптином у пациентов, которые уже применяют ингибитор АПФ, следует провести тщательную оценку соотношения польза/риск.

Анафилактоидные реакции во время десенсибилизации

У пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время процедуры десенсибилизации (например к осиному или пчелиному яду), наблюдались анафилактоидные реакции. Ингибиторы АПФ следует применять с осторожностью аллергикам, которых лечат десенсибилизацией, и избегать применения пациентам, которые проходят иммунотерапию ядом. Однако эти реакции можно предупредить, временно прекратив применение ингибитора АПФ в течение не менее 24 часов перед лечением пациентов, нуждающихся в применении ингибиторов АПФ и десенсибилизации.

Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности

Редко у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с сульфатом декстрана, случаются анафилактоидные реакции, представляющие угрозу жизни. Такие реакции устранялись временной отменой приема ингибиторов АПФ перед каждым плазмаферезом.

Пациенты, которым проводится гемодиализ

Сообщали о случаях возникновения анафилактоидных реакций у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ во время пребывания на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран (например, AN 69®). Таким пациентам следует применять другой тип диализных мембран или назначать другой класс антигипертензивных средств.

Первичный альдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не отвечают на лечение антигипертензивными препаратами, которые действуют путем ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому таким пациентам применять это лекарственное средство не рекомендуется.

Уровни калия

Главным риском лечения тиазидами и тиазидными диуретиками является снижение концентрации калия и гипокалиемия. У пациентов, которые плохо питаются и/или принимают сразу несколько препаратов, у пациентов пожилого возраста, у больных с циррозом печени и асцитом, у пациентов с ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью следует предотвратить появление гипокалиемии (< 3,4 ммоль/л). У таких пациентов гипокалиемия увеличивает кардиотоксичность сердечных гликозитов и риск появления аритмий.

Комбинация периндоприла и индапамида не предотвращает начало гипокалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом или с почечной недостаточностью. При терапии антигипертензивным препаратом в комбинации с диуретиком следует проводить регулярный контроль уровня калия в плазме крови.

Калийсберегающие препараты, пищевые добавки, содержащие калий, или заменители соли с калием

Одновременное применение периндоприла с калийсберегающими препаратами или пищевыми добавками, содержащими калий, не рекомендуется (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гиперкалиемия

Ингибиторы АПФ могут вызвать гиперкалиемию, поскольку они подавляют высвобождение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. К факторам риска возникновения гиперкалиемии относятся: почечная недостаточность или снижение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, интеркуррентные состояния, такие как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например спиронолактона, эплеренона, триамтерена или амилорида), пищевых добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием, или других препаратов, вызывающих повышение концентрации калия в сыворотке крови (например гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол), особенно антагонистов альдостерона или блокаторов ангиотензиновых рецепторов, ацетилсалициловой кислоты в дозе ≥ 3 г/сут, ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП, иммунодепрессантов, таких как циклоспорин или такролимус. Гиперкалиемия может вызвать возникновение серьезной, иногда летальной, аритмии. Если одновременное применение периндоприла и любого из вышеупомянутых веществ считается целесообразным, их следует применять с осторожностью, тщательно контролируя уровень калия в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Ингибиторы АПФ не следует назначать во время беременности. Если во время лечения ингибиторами АПФ пациенты планируют беременность, их следует заменить на альтернативные антигипертензивные средства, которые имеют установленный профиль безопасности для применения беременным. Если подтверждается беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, если необходимо, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Фоточувствительность

Сообщали о случаях реакции светочувствительности у пациентов, принимавших тиазидные и тиазидоподобные диуретики. При возникновении таких реакций лечение диуретиками рекомендуется прекратить. Если необходимо повторное применение диуретика, рекомендуется защитить уязвимые участки от солнца или от источников искусственного ультрафиолета.

Почечная недостаточность

При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) лечение противопоказано. Роксипер не подходит пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин. Для таких пациентов рекомендовано титрование отдельных доз монокомпонентов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Для некоторых пациентов с гипертензией без видимых поражений почек, у которых анализы показывают функциональную почечную недостаточность, лечение следует прекратить. Возобновлять лечение нужно и начать с самой низкой дозы или только с одним компонентом.

Для таких пациентов обычное медицинское наблюдение будет включать частый контроль уровня калия и креатинина после 2 недель лечения, а затем каждые 2 месяца в течение периода терапевтической стабильности. Сообщали о почечной недостаточности, в основном у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или с основной почечной недостаточностью, включая стеноз почечной артерии.

Препарат обычно не рекомендуют в случае двустороннего стеноза артерий почек или стеноза артерии единственной почки.

У пациентов, которые применяли высокие дозы розувастатина, особенно 40 мг, отмечали случаи протеинурии (определенной по «тесту полоски»), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или прерывистой. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек (см. раздел «Побочные реакции»).

Функция почек и диуретики

Тиазидные и родственные диуретики более эффективны при нормальной функции почек или при незначительном ее нарушении (уровень креатинина в плазме крови взрослых < 25 мг/л или 220 мкмоль/л).

У пациентов пожилого возраста уровень креатинина в плазме крови следует корректировать относительно возраста, массы тела и пола, по формуле Кокрофта:

clcr = (140 - возраст) × масса тела/ 0,814 × уровень креатинина в плазме крови,

где: возраст выражен в годах, масса тела - в килограммах, уровень креатинина в плазме крови - в микромолях на литр. Эта формула подходит для мужчин пожилого возраста. Для женщин результат следует умножить на 0,85.

Гиповолемия, возникающая в начале лечения из-за потери воды и натрия вследствие применения диуретика, может вызвать снижение клубочковой фильтрации. Это может привести к увеличению уровня мочевины и креатинина в плазме крови. У пациентов с нормальной функцией почек такая транзиторная функциональная почечная недостаточность исчезает без каких-либо последствий, но может ухудшить состояние пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью.

Артериальная гипотензия и дефицит воды и электролитов

Существует риск резкого снижения артериального давления у пациентов с дефицитом натрия (особенно у пациентов со стенозом почечных артерий). Поэтому необходимо систематически проверять наличие симптомов дефицита воды и электролитов, которые могут возникнуть при рвоте или диарее.

У таких пациентов необходимо регулярно контролировать уровень электролитов в плазме крови.

При возникновении значительной артериальной гипотензии у пациента может потребоваться внутривенное введение изотонического солевого раствора. Временная артериальная гипотензия не является противопоказанием для дальнейшего приема лекарственного средства. После восстановления объема циркулирующей крови и нормализации артериального давления лечение можно начать с более низкой дозы или одним компонентом препарата.

Риск артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности (в случае сердечной недостаточности, водного и электролитного дисбаланса)

Значительная стимуляция РААС, особенно во время значительного водного и электролитного дисбаланса (строгая диета с ограничением натрия или удлиненное лечение диуретиками), наблюдалась у пациентов, артериальное давление которых сначала было низким, в случаях стеноза почечных артерий, при сердечной недостаточности с застойными явлениями или циррозом с отеком и асцитом.

Таким образом, блокирование этой системы ингибитором АПФ может вызвать, особенно в момент первого применения и в течение первых 2 недель лечения, неожиданное снижение артериального давления и/или повышение уровня креатинина в плазме крови, демонстрируя функциональную почечную недостаточность. Иногда это может иметь вид острого приступа, хотя и редко, и с разным периодом приступа.

В таких случаях лечение периндоприлом следует начинать с низкой дозы, и повышать ее постепенно.

Реноваскулярная гипертензия

Лечением реноваскулярной гипертензии является реваскуляризация. Однако ингибиторы АПФ могут быть приемлемыми для пациентов с реноваскулярной гипертензией, которые ожидают хирургической коррекции, или если такая операция невозможна.

Прием периндоприла/индапамида пациентам со стенозом почечных артерий или с подозрением на него следует начать в медицинском учреждении.

Стеноз аортального или митрального клапанов/ гипертрофическая кардиомиопатия

Ингибиторы АПФ необходимо применять с осторожностью при лечении пациентов с обструкцией выводного тракта левого желудочка (например стеноз аорты или гипертрофическая кардиомиопатия).

Кашель

При применении ингибиторов АПФ иногда появляется сухой кашель - непродуктивный, стойкий. Он исчезает после прекращения терапии. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, должен рассматриваться как часть дифференциального диагноза кашля. Если назначение ингибитора АПФ все еще считается необходимым, можно рассмотреть вопрос о продолжении лечения.

Интерстициальное заболевание легких

Известно о единичных случаях интерстициального заболевания легких при применении некоторых статинов, особенно в случае длительной терапии (см. раздел «Побочные реакции»). К симптомам нарушения относятся одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (усталость, потеря массы тела и повышение температуры). В случае подозрения на развитие интерстициального заболевания легких применение статинов нужно прекратить.

Печеночная недостаточность

Лечение ингибитором АПФ иногда сопровождалось появлением синдрома, который начинался как холестатическая желтуха, прогрессировавшая до спонтанного некроза печени и (иногда) смерти. Механизм этого синдрома невыяснен. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ на фоне которых развивается желтуха или отмечается повышение уровня печеночных ферментов, следует прекратить прием ингибитора (см. раздел «Побочные реакции»).

Печеночная энцефалопатия

При ухудшении функции печени тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут вызвать печеночную энцефалопатию. Применение диуретика следует сразу прекратить после ее появления.

Уровни натрия

Концентрацию натрия в плазме крови необходимо определять перед началом лечения и через равные промежутки времени во время лечения. Все диуретики могут вызывать гипонатриемию, иногда с очень серьезными последствиями. Поскольку уменьшение концентрации натрия в плазме крови сначала может быть бессимптомным, необходим регулярный контроль. У пациентов пожилого возраста и больных с циррозом печени определение концентрации натрия в плазме крови нужно осуществлять чаще (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»).

Гипонатриемия с гиповолемией может быть причиной дегидратации и ортостатической гипотензии. Сопутствующая потеря хлорид-ионов может привести к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень этого эффекта являются незначительными.

Удлинение интервала QT

Пациенты с удлиненным интервалом QT также имеют определенный риск, независимо от причины удлинения интервала (врожденное или ятрогенное). Гипокалиемия, так же как и брадикардия, действует как фактор, способствующий развитию опасных аритмий, в частности полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», иногда с летальным исходом.

Во всех случаях у таких больных нужно чаще контролировать уровень калия в плазме крови. Первое измерение концентрации калия в плазме крови следует провести в течение первой недели после начала лечения.

При обнаружении низких уровней калия следует провести корректировку дозировки.

Уровни кальция

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут уменьшать выведение кальция с мочой и вызывать незначительное транзиторное увеличение концентрации кальция в плазме крови. Стойкая гиперкальциемия может быть обусловлена наличием гиперпаратиреоза. Поэтому лечение диуретиком следует прекратить до проверки функции паращитовидной железы.

Мочевая кислота

У пациентов с гиперурикемией могут наблюдаться приступы подагры.

Пациенты пожилого возраста

Перед началом лечения следует проверять функцию почек и уровень калия. Начальную дозу корректируют в соответствии с показателями артериального давления, особенно при дефиците воды и электролитов, во избежание гипотензии.

Пациенты с атеросклерозом

Риск артериальной гипотензии существует у всех пациентов, но особое внимание следует уделять пациентам с ишемической болезнью сердца или недостаточностью мозгового кровообращения, начиная лечение с низкой дозы.

Пациенты, больные сахарным диабетом

У пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия) лечение следует начинать под наблюдением врача со сниженной начальной дозой.

Пациентам, больным сахарным диабетом, принимающим пероральные противодиабетические средства или инсулин, необходимо тщательно контролировать уровень гликемии во время первых месяцев лечения ингибитором АПФ.

Некоторые данные свидетельствуют, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызвать, когда целесообразно проводить формальный уход за диабетом. Однако этот риск перевешивается уменьшением риска сердечно-сосудистых заболеваний при применении статинов, поэтому он не должен становиться основанием для прекращения лечения статинами. У пациентов с риском диабета (глюкоза натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышение уровня триглицеридов, гипертензия) следует проверять как химические, так и биохимические показатели в соответствии с национальными установками.

В исследовании JUPITER общая частота сахарного диабета достигала 2,8% в группе розувастатина и 2,3% в группе плацебо, в целом у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Глюкоза в крови

У больных сахарным диабетом важно контролировать уровень глюкозы в крови, в частности при гипокалиемии.

Сердечная недостаточность/ тяжелая сердечная недостаточность

Пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью (класс IV) или пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом (спонтанная тенденция к повышению уровня калия) лечение следует начинать под медицинским наблюдением со сниженной начальной дозой. Пациентам с гипертензией и сердечной недостаточностью не следует прекращать лечение бета-блокаторами: ингибитор АПФ следует добавить к бета-блокатору.

Этнические особенности

Так же, как и с другими ингибиторами АПФ, периндоприл вероятно менее эффективно снижает артериальное давление у темнокожих пациентов по сравнению с другими, что, возможно, объясняется низким уровнем ренина в крови этих пациентов.

Фармакокинетические исследования демонстрируют повышение влияния розувастатина на пациентов - представителей народов Азии по сравнению с пациентами - представителями народов Кавказа (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Хирургия / анестезия

Ингибиторы АПФ могут вызывать артериальную гипотензию в случае анестезии, особенно когда вводимый анестетик является препаратом с гипотензивным потенциалом.

Таким образом, рекомендуется, чтобы лечение ингибиторами АПФ пролонгированного действия, такими как периндоприл, было прекращено по возможности за день до хирургического вмешательства.

Спортсмены

Спортсменам следует учитывать, что это лекарственное средство содержит активное вещество индапамид, что может вызывать положительную реакцию при проведении допинг-контроля.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома

Препараты сульфаниламида или производных сульфаниламида могут вызвать идиосинкратическую реакцию, что приводит к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, кратковременной близорукости и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения или глазной боли и, как правило, возникают в течение нескольких часов или недель от начала приема препарата. Нелеченная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Первичным лечением является прекращение приема препаратов как можно скорее. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться быстрое медицинское или хирургическое лечение. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать в себя анамнез аллергии на сульфонамид или пенициллин.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия, редко - рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении розувастатина во всех дозировках, а особенно при дозах более 20 мг. При применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы очень редко сообщалось о случаях развития рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, а потому такую комбинацию следует применять с осторожностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, случаи рабдомиолиза, связанные с применением розувастатина, в постмаркетинговый период случались чаще при дозе 40 мг.

Определение уровня креатинкиназы (КК)

Уровни КК не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут мешать интерпретации результатов. Если начальные уровни КК значительно повышены (> 5 × ВГН [верхней границы нормы]), в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный подтверждающий анализ. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень КК > 5 × ВГН, начинать лечение не следует.

Перед лечением

Розувастатин, как и остальные ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

нарушение функции почек;

гипотиреоз;

наличие в индивидуальном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

наличие в анамнезе миотоксичности, вызванной другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы или фибратами;

злоупотребление алкоголем;

возраст - 70 лет;

ситуации, которые могут привести к повышению уровней препарата в плазме крови;

одновременное применение фибратов.

У таких пациентов нужно сравнить риск и возможную пользу при применении лекарственного средства; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных начальных уровней КК (> 5 × ВГН).

В период лечения

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о необъяснимой мышечной боли, мышечной слабости или судорогах, особенно если они сопровождаются недомоганием или повышением температуры. У таких пациентов следует определить уровни КК. Следует прекратить лечение, если уровни КК значительно повышены (> 5 × ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КК ≤ 5 × ВМН). Если симптомы проходят и уровень КК возвращается к норме, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА можно попробовать применить снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением. Регулярный контроль уровня КК у пациентов без вышеуказанных симптомов не нужен. Очень редко наблюдали случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время и после применения статинов, в частности розувастатина. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают даже после прекращения приема статинов.

В клинических исследованиях у небольшого количества пациентов, которые применяли розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось. Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, которые применяют другие ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск развития миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, поэтому розувастатин не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином нужно сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 30 или 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Передозировка»).

Розувастатин не следует применять для пациентов с острыми, серьезными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, гипотензия, большое хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; неконтролируемые судороги).

Роксипер не следует применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Для пациентов, для которых применение системной фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь период терапии фузидовой кислотой. Были сообщения о случаях рабдомиолиза (включая летальные исходы) у пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациент должен немедленно обратиться к врачу, если он испытывает такие симптомы, как мышечная слабость, боль или вялость.

Терапия статинами может быть повторно проведена через 7 дней после применения последней дозы фузидовой кислоты.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, одновременное применение розувастатина и фузидовой кислоты возможно только под тщательным медицинским наблюдением.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Есть сообщения о том, что одновременный прием ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск возникновения гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС путем одновременного приема ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендована (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если лечение с одновременным применением двух блокаторов РААС считается абсолютно необходимым, оно может происходить только под наблюдением специалиста и при условии тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления. Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция розувастатина наблюдалась у лиц, которые применяли розувастатин сопутствующе с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует оценить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы розувастатина для пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение лекарственного средства с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Роксипер противопоказан во время беременности и в период кормления грудью.

Беременность

Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется во время I триместра беременности (см. раздел «Особенности применения»). Применение ингибиторов АПФ противопоказано во время II и III триместра беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные относительно риска тератогенного воздействия при применении ингибиторов АПФ в течение I триместра беременности не убедительны, однако некоторый рост риска не исключен. За исключением случаев, когда продолжение терапии ингибиторами АПФ считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности по применению в период беременности.

Если диагностирована беременность, лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативное лечение.

Влияние терапии с ингибиторами АПФ во время II и III триместра вызывается фетотоксичностью (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения костей черепа) и неонатальной токсичностью (почечная недостаточность, гипотензия, гиперкалиемия). Если ингибиторы АПФ применяли со II триместра беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для проверки функции почек и состояния костей черепа. Новорожденных, чьи матери применяли ингибиторы АПФ, следует тщательно проверять на наличие гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Количество данных (менее 300 случаев беременности) по применению индапамида во время беременности ограничено. Длительное воздействие тиазида во время III триместра беременности может снизить объем материнской плазмы и утероплацентный поток крови, что может привести к фетоплацентной ишемии и задержке роста.

Исследования на животных не свидетельствуют о прямых или косвенных вредных эффектах по репродуктивной токсичности.

В качестве меры предосторожности, желательно избегать применения индапамида во время беременности.

Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина важны для развития плода, потенциальный риск от угнетения ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от лечения в период беременности. Если пациентка забеременеет во время применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Период кормления грудью

Роксипер противопоказан в период кормления грудью.

Из-за отсутствия доступной информации по применению периндоприла, он не рекомендован в период кормления грудью. В период кормления грудью желательно применять альтернативное лечение с лучше установленным профилем безопасности, особенно новорожденного или недоношенного ребенка.

Недостаточно информации о выделении индапамида/ метаболитов с молоком человека. Может возникнуть повышенная чувствительность к лекарственным средствам, производным сульфонамида и гипокалиемия. Нельзя исключать риск для новорожденных/ младенцев. Индапамид относится к тиазидным диуретикам, которые в период кормления грудью подавляют выделение молока. Индапамид противопоказан во время кормления грудью.

Розувастатин выделяется в молоко крыс. Нет данных о выделении препарата в грудное молоко человека (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности не показали влияния на фертильность у самок и самцов крыс. Влияние на фертильность человека отсутствует.

Роксипер не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами, но отдельные реакции, связанные с низким артериальным давлением, могут возникать у некоторых пациентов, в частности в начале лечения или в случае применения комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Также следует отметить, что во время лечения может возникнуть головокружение, поэтому способность управлять автотранспортом или другими механизмами может быть ухудшена.

Застосовувати перорально.

Рекомендована доза – 1 таблетка на добу, бажано зранку перед прийомом їжі.

Комбінація фіксованих доз неприйнятна для початкової терапії.

Перед переходом до застосування лікарського засобу Роксипер, слід проводити контроль стану пацієнтів, які застосовують одночасно ті ж самі стабільні дози монокомпонентів. Дозу препарату Роксипер слід визначати на основі доз окремих компонентів до переходу на комбінацію.

Якщо зміна дозування необхідна для будь-якої активної речовини фіксованої комбінації з будь-якої причини (наприклад, діагностоване супутнє захворювання, зміна стану пацієнта або взаємодія препаратів), слід повторно застосувати окремі компоненти для визначення дози.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку креатинін у плазмі крові слід скорегувати відповідно віку, ваги та статі. Пацієнтам літнього віку призначати терапію можна після перевірки функції нирок та артеріального тиску.

Порушення функції нирок

Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) лікування протипоказане. Роксипер не підходить пацієнтам з кліренсом креатиніну < 60 мл/хв. Для цих пацієнтів рекомендоване титрування окремих доз монокомпонентів (див. розділ «Особливості застосування»).

Для пацієнтів з кліренсом креатиніну ≥ 60 мл/хв не потрібна корекція дози.

Звичайний медичний огляд включає ретельний контроль рівнів креатиніну та калію.

Порушення функції печінки

При тяжкій печінковій недостатності лікування протипоказане. Роксипер протипоказаний пацієнтам із захворюванням печінки в активній формі (див. розділ «Протипоказання»).

Для пацієнтів з помірною печінковою недостатністю корекція дози не потрібна.

У пацієнтів з порушенням функції печінки з показниками 7 та менше за класифікацією Чайлда–П’ю підвищення експозиції розувастатину не спостерігалося. Однак підвищена системна експозиція спостерігалася у пацієнтів з показниками 8 та 9 за класифікацією Чайлда–П’ю (див. розділ «Фармакокінетика»). Таким пацієнтам слід проводити обстеження функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Немає даних про пацієнтів з показниками вище 9 за класифікацією Чайлда–П’ю.

Етнічні особливості

Підвищена системна експозиція спостерігалася у пацієнтів — представників народів Азії (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Генетичні поліморфізми

Відомі певні типи генетичних поліморфізмів, які можуть спричиняти підвищену експозицію розувастатину (див. розділ «Фармакокінетика»). Пацієнтам, які мають будь-які з цих специфічних типів поліморфізмів, рекомендовано призначати меншу добову дозу розувастатину.

Супутня терапія

Розувастатин є субстратом для різних транспортних білків (наприклад, ОАTP1B1 і BCRP). Ризик міопатії (включаючи рабдоміоліз) підвищується при одночасному прийомі розувастатину з певними лікарськими засобами, здатними збільшувати концентрації розувастатину в плазмі крові через взаємодію з транспортними білками (наприклад, з циклоспорином та деякими інгібіторами протеази, включаючи комбінації ритонавіру з атазанавіром, лопінавіром та/або типранавіром) (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування»). По можливості слід розглянути альтернативне лікування і, якщо необхідно, тимчасово припинити лікування розувастатином. У ситуаціях, коли одночасного прийому цих лікарських засобів разом з розувастатином уникнути неможливо, потрібно зважувати всі переваги та ризики супутнього лікування та ретельно підбирати дозу розувастатину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Діти

Роксипер не слід застосовувати дітям та підліткам, оскільки ефективність та переносимість лікарського засобу для дітей та підлітків не встановлені.

Симптоми

Найбільш імовірною побічною реакцією у разі передозування є гіпотензія, іноді пов’язана з нудотою, блюванням, судомами, запамороченням, сонливістю, сплутанням свідомості, олігурією, що може прогресувати до анурії (через гіповолемію). Можуть виникнути порушення водно-сольового балансу (низькі рівні натрію та калію).

Лікування

Немає спеціального лікування у разі передозування. Слід проводити симптоматичне лікування та вживати необхідні підтримувальні заходи. Рекомендується промивання шлунка та/або застосування активованого вугілля, відновлення балансу рідини та електролітів у медичному закладі. Якщо розвивається виражена гіпотензія, пацієнта слід помістити в положення лежачи на спині з опущеною головою. При необхідності можна внутрішньовенно ввести сольовий розчин або застосувати будь-який інший метод збільшення об’єму циркулюючій крові. Необхідно контролювати функцію печінки та рівень креатинкінази.

Периндоприлат – активну форму периндоприлу – можна вивести за допомогою діалізу (див. розділ «Фармакокінетика»), але для виведення розувастатину гемодіаліз ймовірно, не матиме користі.

Профіль безпеки периндоприлу відповідає профілю безпеки інгібіторів АПФ.

Найчастіші побічні реакції, які спостерігалися під час застосування:

периндоприлу: запаморочення, головний біль, парестезії, вертиго, порушення зору, дзвін у вухах, артеріальна гіпотензія, кашель, задишка, біль у животі, запор, діарея, спотворення смаку (дисгевзія), диспепсія, нудота, блювання, свербіж, шкірні висипи, судоми м’язів, астенія.

індапаміду: реакції гіперчутливості, переважно дерматологічні, у пацієнтів, схильних до алергічних і астматичних реакцій і макуло-папульозних висипів.

Побічні реакції класифіковано за частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), невідома (поодинокі повідомлення).

1)Частота побічних реакцій розрахована на підставі спонтанних повідомлень протягом клінічних досліджень.

2)Див. розділ «Особливості застосування».

3)Частота залежить від наявності факторів ризику (глюкоза у крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ >30 кг/м2, підвищенням рівня тригліцеридів, наявність в анамнезі гіпертензії).

4)Див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Особливості застосування».

Як і у випадку з іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, частота розвитку побічних реакцій має тенденцію до дозозалежності.

Додаткова інформація, щодо розувастатину

У пацієнтів, які застосовували розувастатин, спостерігались випадки протеїнурії, переважно канальцевого походження (визначеної за «тестом смужки»). Зміни вмісту білка у сечі від відсутності чи слідів до «++» або більше зареєстровані через деякий час у < 1 % пацієнтів, які застосовували дози 10 мг та 20 мг і приблизно у 3 % пацієнтів — при застосуванні дози 40 мг. Незначне збільшення частоти випадків підвищення білка у сечі від відсутності або слідів до «+» спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. У більшості випадків протеїнурія зменшувалась або зникала спонтанно при продовженні застосування препарату. Огляд даних клінічних досліджень та постреєстраційного застосування наразі не виявив причинно-наслідкового зв’язку між протеїнурією та гострою або прогресуючою хворобою нирок.

У пацієнтів, які лікувалися розувастатином, спостерігалася гематурія; дані клінічних досліджень вказують на те, що частота її появи низька.

Вплив на скелетну мускулатуру

Зміни з боку скелетної мускулатури, такі як міалгія, міопатія (в тому числі міозит), та рідко — рабдоміоліз із гострою нирковою недостатністю або без неї, спостерігалися при застосуванні будь-яких доз розувастатину, а особливо при застосуванні доз > 20 мг. Про рідкісні випадки рабдоміолізу, що інколи були асоційовані з нирковою недостатністю, було повідомлено при застосуванні розувастатину, а також інших статинів.

У пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне зростання рівнів КК; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим. Якщо рівні КК підвищені (> 5 × ВМН), лікування слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Вплив на печінку

Як і у випадку застосування інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у невеликої кількості пацієнтів, які приймали розувастатин, спостерігалося дозозалежне збільшення рівня трансаміназ; у більшості випадків явище було слабким, асимптоматичним та тимчасовим.

При прийомі деяких статинів спостерігали такі побічні реакції:

статева дисфункція;

окремі випадки інтерстиціального захворювання легень, особливо при довготривалій терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти

Підвищення КК > 10 × ВМН та м’язові симптоми після фізичних вправ або надмірної фізичної активності протягом 52-тижневого клінічного випробування спостерігались частіше у дітей та підлітків порівняно з дорослими (див. розділ «Особливості застосування»). Проте профіль безпеки розувастатину для дітей, підлітків та дорослих подібний.

Звіт про підозрювані побічні реакції.

Звіт про передбачувані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу вести безперервне спостереження балансу «користь/ризик» лікарського засобу. Спеціалісти у галузі охорони здоров’я зобов’язані подавати інформацію про будь-які передбачувані побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від дії світла. Лікарський засіб не потребує спеціальних температурних умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 3 або по 9 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

КРКА, д.д., Ново место/ KRKA, d.d., Novo mesto.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Шмар’єшка цеста 6, 8501 Ново место, Словенія/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.