Розувастатин IC таблетки покрытые пленочной оболочкой 20 мг блистер №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

РАЗУВАСТАТИН ИС

Состав:

действующее вещество: rosuvastatin;

1 таблетка содержит розувастатин кальция 5,2 мг (в пересчете на розувастатин 5 мг) или розувастатин кальция 10,4 мг (в пересчете на розувастатин 10 мг), или розувастатин кальция 20,8 мг (в пересчете на розувастатин 20 мг), или розувастатина кальция 41,6 мг (в пересчете на розувастатин 40 мг);

другие составляющие: MicroceLac® 100 (лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая), кальция гидрофосфат дигидрат, кросповидон, натрия гидрокарбонат, магния стеарат, гипромелоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Розувастатин. Код АТХ С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган мишень для уменьшения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПОНП) на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), таким образом уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамические эффекты

Розувастатин снижает повышенный уровень холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ) и повышает уровни холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он также уменьшает уровни аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-И (АпоА-I). Розувастатин также уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и АпоВ/АпоА-I.

Терапевтический эффект достигается в течение 1 нед после начала применения препарата, 90% максимального эффекта – через 2 недели. Максимальный эффект обычно достигается через 4 недели и продолжается.

Клиническая эффективность и безопасность

Розувастатин эффективен в лечении взрослых с гиперхолестеринемией – с гипертриглицеридемией или без нее – независимо от расы, пола или возраста, а также пациентов особых групп, таких как больные диабетом или пациенты с семейной гиперхолестеринемией.

Сообщалось, что примерно у 80% пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП приблизительно 4,8 ммоль/л), принимавших розувастатин в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП, установленных Европейским обществом. атеросклероза (EAS; 1998) (<3 ммоль/л).

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы, отмечалось благоприятное влияние препарата на показатели липидов и достижение целевых уровней при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снизился на 53%. У 33% пациентов были достигнуты нормативные уровни ХС-ЛПНП по EAS (< 3 ммоль/л).

Сообщалось о результатах исследования ответа на применение розувастатина в дозах 20-40 мг по схеме усиленного титрования дозы у пациентов с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22%.

При применении розувастатина в комбинации с фенофибратом наблюдался аддитивный эффект снижения уровня триглицеридов. При комбинированном применении розувастатина и ниацина (никотиновой кислоты)

наблюдался аддитивный эффект повышения уровней ХС-ЛПВП (см. раздел «Особенности применения»).

У пациентов в возрасте 45-70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале < 10% в течение 10 лет), средним значением ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл), но с субклиническим атеросклерозом (определенным по увеличению толщины комплекса интима-медиа сонной артерии - ТКИМСА), применявших розувастатин в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 2 лет, наблюдалось значительное замедление прогрессирования максимальной ТКИМСА в 12 точках сонной. Прямой корреляции между уменьшением ТКИМСА и снижением риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы продемонстрировано не было. К данному исследованию были привлечены пациенты с низким риском ишемической болезни сердца, не являющиеся представителями целевой популяции применения розувастатина в дозе 40 мг. Дозу 40 мг следует назначать только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых расстройств (см. «Способ применения и дозы»).

Сообщалось, что применение розувастатина как средства первичной профилактики значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний в дозе 20 мг 1 раз в сутки в течение 2 лет мужчинам (≥50 лет) и женщинам (≥60 лет) приводило к уменьшению концентрации холестерина-ЛПНП почти вдвое. плацебо.

Дети

Сообщалось, что у пациентов в возрасте 10-17 лет (на II-V стадии развития по Таннеру, девушки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг в сутки с последующим 40-недельным периодом открытого титрования дозы розувастатина, уровень ХС-ЛПНП уменьшился на 38,3%, 44,6% и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0, 7% в группе плацебо. В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг 1 раз в сутки) у 40,5% пациентов удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л. После 52 недель исследуемого лечения не было обнаружено никакого влияния на рост, массу, индекс массы тела (ИТМ) или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения детям ограничен, и длительные эффекты розувастатина (>1 года) на половое созревание неизвестны.

Фармакокинетика.

Всасывание

Максимальная концентрация (Сmax) розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после перорального применения. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Розувастатин значительно увлекается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин испытывает ограниченный метаболизм (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют о том, что розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма, опосредованного ферментами цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Основными определенными метаболитами являются N-десметиловый и лактоновый метаболиты. N-десметил-метаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновый метаболит считается клинически неактивным. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Вывод

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном состоянии с калом (итого всасываемое и невсасываемое действующее вещество), остальное выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения из плазмы крови составляет около 19 часов и не увеличивается при повышении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса розувастатина из плазмы крови составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7%). Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит при участии мембранного транспортера OATP-C, играющего важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении параметры фармакокинетики не изменяются.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

Не наблюдалось клинического значимого влияния возраста или пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на фармакокинетику у взрослых добровольцев.

Роса

Исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медиа значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax примерно вдвое выше, чем у представителей европеоидной расы; у индийцев медиа значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Анализ популяционной фармакокинетики не выявил клинически значимого различия между пациентами европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

В исследовании с участием пациентов с разной степенью нарушения функции почек изменений плазменных концентраций розувастатина или N-десметил-метаболита у лиц со слабой или умеренной недостаточностью отмечено не было. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) плазменные концентрации розувастатина были в 3 раза, а уровни N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Равновесные плазменные концентрации розувастатина у пациентов, находящихся на гемодиализе, были примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В исследовании пациентов с различной степенью нарушения печеночной функции признаков повышенной экспозиции розувастатина не выявлено у пациентов, состояние которых оценивалось в 7 или менее баллов по шкале Чайлда-Пью. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда-Пью системная экспозиция была по меньшей мере вдвое выше, чем у пациентов с меньшими баллами. Опыт применения розувастатина пациентам, состояние которых оценивается более чем в 9 баллов по шкале Чайлда-Пью, отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатину, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. Индивидуальный полиморфизм SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА ассоциирован с повышением экспозиции (AUC) розувастатина по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Фармакокинетические параметры у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией от 10 до 17 лет полностью не определены. Небольшое исследование фармакокинетики розувастатина (в форме таблеток) с участием пациентов детского возраста показало, что экспозиция препарата у детей похожа на экспозицию у взрослых пациентов. Также результаты свидетельствуют, что значительных отклонений пропорционально дозам не ожидается.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым и детям в возрасте от 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIа, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IIb) в качестве дополнения к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например, физических упражнений, снижение ) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другим липидоснижающим средствам лечения (например афереза ЛПНП) или в случае, когда такое лечение неуместно.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительных сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, чревато высоким риском первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакологические свойства»), как дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к розувастатину или любому другому компоненту препарата.

Заболевание печени в активной фазе, в том числе стойкое повышение сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любое повышение трансаминаз в сыворотке, что в 3 раза превышает верхний предел нормы (ВМН).

Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин).

Миопатия.

Одновременное применение циклоспорина.

Период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан женщинам репродуктивного возраста, не применяющим соответствующие средства контрацепции, и детям до 10 лет.

Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии/рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

– умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин);

– гипотиреоз;

– наличие в личном или родственном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

– наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов;

– злоупотребление алкоголем;

– ситуации, которые могут привести к повышению концентрации розувастатина в плазме крови;

– принадлежность к монголоидной расе;

– сопутствующее применение фибратов (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакологические свойства»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение розувастатина с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие. виды взаимодействий», таблицу).

Циклоспорин

В период сопутствующего применения розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше, чем наблюдавшиеся у здоровых добровольцев (см. таблицу). Розувастатин противопоказан пациентам, одновременно получающим циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»). Сопутствующее применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблицу). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев сопровождалось повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. В фармакологическом исследовании сопутствующее применение розувастатина и комбинированного препарата, содержавшего два ингибитора протеаза (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира), у здоровых добровольцев ассоциировалось с повышением AUC(0-24)

и Смах розувастатина примерно в 2 и 5 раз соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалось. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обсуждения коррекции дозы розувастатина с учетом ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблицу).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводило к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Исходя из данных специальных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы ниацина (≥ 1 г/сут) увеличивают риск миопатии при сопутствующем применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, за счет того, что они могут вызывать миопатию, когда их применяют. Доза 40 мг противопоказана при сопутствующем применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и езетимиба в дозе 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводило к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица). Нельзя исключать фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и езетимибом, что может привести к нежелательным явлениям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные препараты

Одновременное применение розувастатина с антацидными суспензиями, содержащими гидроксид алюминия или магния, снижало концентрацию розувастатина в плазме крови примерно на 50%. Этот эффект был менее выражен при применении антацидных средств через 2 ч после применения розувастатина. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение розувастатина и эритромицина снижало AUC розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Это взаимодействие может быть вызвано усиленной перистальтикой кишечника в результате действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований in vitro и in vivo свидетельствуют о том, что розувастатин не ингибирует и не индуцирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является непрофильным субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости применения розувастатина с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу розувастатина следует скорректировать. Если ожидается, что экспозиция розувастатина возрастет примерно в 2 или более раза, применение розувастатина следует начинать с дозы 5 мг 1 раз в сутки. Максимальную суточную дозу розувастатина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечаемую при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза розувастатина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), при применении с комбинацией ритонавир/атазанавир – 10 мг (увеличение в 3,1 раза), при одновременном применении с циклоспорином – 5 мг (увеличение в 7,1 раза).

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке уменьшения величины)