Саграда таблетки 10мг №28

действующее вещество: прасугрель;

1 таблетка содержит прасугреля 10 мг;

вспомогательные вещества: кросповидон (тип А), лактоза, моногидрат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая (E 460), сахарозы стеарат.

Смесь для покрытия: Opadry II 32K230012 Orange*

* - сухая смесь для покрытия содержит: гипромеллозу (Е 464) (гидроксипропилметилцеллюлозу), лактозу, моногидрат, титана диоксид (Е 171), триацетин (Е 1518), тальк, железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с двояковыпуклой поверхностью с надписью «F2» с одной стороны.

Антитромботические препараты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, за исключением гепарина. Прасугрель.

Код АТХ B01AC22.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Прасугрель является ингибитором активации и агрегации тромбоцитов через необратимое связывание его активного метаболита с рецепторами АДФ класса P2Y12 на тромбоцитах. Поскольку тромбоциты участвуют в инициации и/или развитии тромботических осложнений атеросклеротической болезни, угнетение функции тромбоцитов может привести к снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений, таких как смерть, инфаркт миокарда или инсульт.

После нагрузочной дозы прасугреля 60 мг ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов происходит через 15 минут с 5 мкМ АДФ и через 30 минут с 20 мкМ АДФ. Максимальное угнетение прасугрелом АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов составляет 83% с 5 мкМ АДФ и 79% с 20 мкМ АДФ, в обоих случаях у 89% здоровых субъектов и пациентов со стабильным атеросклерозом достигается не менее 50% ингибирования агрегации тромбоцитов в течение 1 часа. Прасугрель-опосредованное ингибирование агрегации тромбоцитов демонстрирует низкую вариабельность межсубъектную (9%) и внутрисубъектную (12%) при использовании как 5 мкМ, так и 20 мкМ АДФ. Среднее стационарное ингибирование агрегации тромбоцитов составляло 74% и 69% соответственно для 5 мкМ АДФ и 20 мкМ АДФ и достигалось через 3-5 дней после введения поддерживающей дозы прасугреля 10 мг с предыдущей дозой нагрузки 60 мг. Более 98% субъектов имели ≥20% ингибирования агрегации тромбоцитов во время поддерживающей терапии.

Агрегация тромбоцитов после окончания терапии прасугрелем постепенно возвращается к базовым значениям: в течение 7-9 дней после однократного приема нагрузочной дозы прасугреля 60 мг и в течение 5 дней после прекращения приема поддерживающей дозы в равновесном состоянии.

Данные о переходе с одного препарата на другой

После приема 75 мг клопидогреля один раз в день в течение 10 дней, 40 здоровых пациентов были переведены на прасугрель 10 мг один раз в день, с ударной дозой 60 мг или без нее. Подобное или большее угнетение агрегации тромбоцитов наблюдалось с прасугрелем. Переход с применением ударной дозы прасугреля 60 мг приводит к более быстрому и сильному ингибированию тромбоцитов. После введения ударной дозы клопидогреля (с АСК) 900 мг, 56 пациентов с ОКС в течение 14 дней получали прасугрель 10 мг один раз в сутки или клопидогрель 150 мг один раз в сутки, а затем перешли на клопидогрель 150 мг или прасугрель 10 мг 14 дней. Более сильное ингибирование агрегации тромбоцитов наблюдалось у пациентов, которые перешли на прасугрель в дозе 10 мг по сравнению с пациентами, получавшими клопидогрель в дозе 150 мг. В исследовании с участием 276 пациентов с ОКС (острым коронарным синдромом), которым было проведено ЧКВ (чрескожное коронарное вмешательство), переход от начальной нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля или плацебо, вводимой при обращении в больницу перед коронарной ангиографией, на нагрузочную дозу прасугреля 60 мг, вводимую во время чрескожного коронарного вмешательства, привело к аналогичному усилению ингибирования агрегации тромбоцитов в течение 72 часов исследования.

Клиническая эффективность и безопасность

Острый коронарный синдром (ОКС)

В ходе 3 фазы TRITON сравнивали прасугрель с клопидогрелем, которые применяли с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и другими лекарственными средствами, согласно стандартам лечения. TRITON - это многоцентровое международное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах с участием 13 608 пациентов с ОКС с умеренным или высоким риском развития нестабильной стенокардии (НС)/инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (ИМ БП ST) и инфаркта миокарда с подъемом ST (ИМ ЗП ST), которым проводилось ЧКВ.

Пациенты с НС/ИМ БП ST в течение 72 часов после появления симптомов или ИМ ЗП ST в период от 12 часов до 14 дней после появления симптомов были отобраны в ходе слепого отбора после изучения анатомии коронарных артерий. Пациенты с ИМ ЗП ST в течение 12 часов после появления симптомов, для которых запланировано первичное ЧКВ, могли быть отобраны без изучения анатомии коронарных артерий. Всем пациентам нагрузочная доза вводилась в любое время между рандомизацией и в течение 1 часа после того, как пациент покинул лабораторию, где проводилась катетеризация.

Пациенты, отобранные для приема прасугреля (нагрузочная доза 60 мг, затем 10 мг один раз в сутки) или клопидогреля (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг один раз в сутки), получали лечение в среднем 14,5 месяцев (максимум 15 месяцев, минимум 6 месяцев). Пациенты также получали АСК (от 75 мг до 325 мг один раз в сутки). Критерием исключения было использование любого тиенопиридина в течение 5 дней до включения в исследование. Другие виды терапии, такие как гепарин и ингибиторы GPIIb/IIIa, назначались по усмотрению врача. Примерно 40% пациентов (в каждой из групп лечения) получали ингибиторы GPIIb/IIIa при ЧКВ (отсутствует информация о типе использованного ингибитора GP IIb/IIIa). Примерно 98% пациентов (в каждой из групп лечения) получали антитромбины (гепарин, низкомолекулярный гепарин, бивалирудин или другие средства) непосредственно при ЧКВ.

Критерий эффективности - время до первого случая нелетального инфаркта миокарда (ИМ), нелетального инсульта или смерти от сердечно-сосудистой причины. Анализ комбинированной конечной точки во всей популяции пациентов ОКС (объединенная популяция с НС/ИМ БП ST и ИМ ЗП ST) показал статистически достоверное преимущество прасугреля по сравнению с клопидогрелем в группе пациентов с НС/ИМ БП ST (p & lt; 0,05).

Вся популяция с ОКС

Прасугрель продемонстрировал большую эффективность по сравнению с клопидогрелем в снижении частоты наступления первичной комбинированной конечной точки так же, как и частоты вторичных конечных точек, включая тромбоз стента (см. таблицу 1). Преимущества от применения прасугреля наблюдалась в течение первых 3 дней и сохранялась до конца исследования. Более высокая эффективность сопровождалась увеличением больших кровотечений (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Популяция пациентов составляла 92% европеоидной расы, 26% женщин и 39% лиц в возрасте ≥ 65 лет. Эффективность прасугреля не зависела от сопутствующей терапии, включая гепарин/низкомолекулярные гепарины, бивалирудин, внутривенные ингибиторы GPIIb/IIIa, гиполипидемические препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ. Эффективность прасугреля также не зависит от дозировки АСК (от 75 мг до 325 мг 1 раз в сутки). Применение пероральных антикоагулянтов, неисследованных антитромбоцитарных лекарственных средств и НПВС (длительное применение) в TRITON не разрешалось. Во всей популяции с ОКС прасугрель ассоциировался с более низкой частотой сердечно-сосудистой смерти, нелетального ИМ или нелетального инсульта по сравнению с клопидогрелем, независимо от исходных характеристик, таких как возраст, пол, масса тела, географический регион, использование GPIIb /IIIa ингибиторов и типа стента.

Преимущество было прежде всего связано со значительным снижением случаев нелетального ИМ (см. таблицу 1). У пациентов с диабетом отмечается также значительное снижение частоты первичной и всех вторичных комбинированных конечных точек.

Преимущества терапии прасугрелем менее выражены у пациентов ≥ 75 лет и более, у пациентов < 75 лет. Пациенты в возрасте ≥ 75 лет имели повышенный риск возникновения кровотечений, включая летальные (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Для пациентов ≥ 75 лет с сахарным диабетом, ИМ ЗП ST, повышенным риском тромбоза стента или с рецидивами заболевания, польза от применения прасугреля более очевидной.

У пациентов с ТИА в анамнезе или с ишемическим инсультом в анамнезе в период более 3 месяцев до начала терапии прасугрелем не наблюдалось снижения первичной комбинированной конечной точки.

Таблица 1

Пациенты с последствиями в первичном анализе TRITON

Во всей популяции с ОКС анализ каждой из вторичных конечных точек показал значительные преимущества (p<0,001) прасугреля по сравнению с клопидогрелем. К ним относятся статистика возникновения явного или вероятного тромбоза стента в конце исследования (0,9% и 1,8% соответственно; коэффициент опасности 0,498; CI 0,364, 0,683); смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, случаи нелетального ИМ или необходимости срочной реваскуляризации целевого сосуда в течение 30 дней (5,9% и 7,4% соответственно; HR 0,784; CI 0,688,0,894); все летальные случаи, нелетальный ИМ или нелетальный инсульт до конца исследования (10,2% и 12,1% соответственно; ОР 0,831; ДИ 0,751, 0,919); смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, нелетального ИМ, нелетального инсульта или повторная госпитализация из-за сердечного ишемического приступа до конца исследования (11,7% и 13,8% соответственно; ОР 0,838; ДИ 0,762, 0,921). Анализ всех причин смерти не выявил каких-либо существенных различий между прасугрелем и клопидогрелем во всей популяции пациентов с ОКС (2,76% и 2,90% соответственно), в популяции пациентов с НС/ИМ БП ST (2,58% и 2,41% соответственно) и в популяции пациентов с ИМ ЗП ST (3,28% и 4,31% соответственно).

Прием прасугреля связывают с 50% снижением вероятности тромбоза стента в течение 15-месячного периода наблюдения. Снижение вероятности возникновения тромбоза стента при приеме прасугреля наблюдалось как в начале, так и после 30 дней как для металлических стентов, так и для стентов с покрытием лекарственным средством.

При анализе пациентов, переживших ишемическое событие, прием прасугреля был связан со снижением частоты последующих первичных конечных точек (7,8% для прасугреля и 11,9% для клопидогреля).

Хотя при применении прасугреля кровотечения увеличивались, анализ комбинированной конечной точки в виде смерти по любой причине, нелетального ИМ, нелетального инсульта и не связанного с АКШ большого кровотечения TIMI дает преимущество прасугрелю по сравнению с клопидогрелем (соотношение рисков 0,87, 95% СИ 0,79-0,95, р = 0,004).

В ходе исследования TRITON, на каждые 1000 пациентов, принимавших прасугрель, было на 22 пациента меньше с инфарктом миокарда и на 5 больше с большими кровотечениями TIMI, не связанными с АКШ, по сравнению с пациентами, принимавшими клопидогрель.

Результаты фармакодинамического/фармакогеномного исследования с участием 720 азиатских пациентов с ОКС ЧКВ продемонстрировали, что прасугрель достигает более высокого уровня ингибирования тромбоцитов по сравнению с клопидогрелем, и что прасугрель в нагрузочной дозе 60 мг /поддерживающей дозе 10 мг является соответствующим режимом дозирования для азиатских субъектов, которые имеют вес менее 60 кг и возраст менее 75 лет (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В ходе 30-месячного исследования (TRILOGY-ACS) у 9326 пациентов с ОКС НС/ИМ БП ST, получавших медикаментозное лечение без реваскуляризации (неутвержденное показания), прасугрель существенно не снижал частоту комбинированной конечной точки сердечно-сосудистой смерти, ИМ или инсульта по сравнению с клопидогрелем. Частота больших кровотечений TIMI (включая опасные для жизни, смертельные и внутричерепные кровотечения) была одинаковой для пациентов, получавших прасугрель и клопидогрель. В ходе исследования методом слепого отбора были отобраны пациенты старше 75 лет или пациенты с массой тела менее 60 кг (N=3022), которые принимали 5 мг прасугреля. Как и у пациентов в возрасте < 75 лет и массой тела ≥ 60 кг, которые получали 10 мг прасугреля, по частоте возникновения ССЗ не было никакой разницы между пациентами, которые принимали 5 мг прасугреля и пациентами, которые принимали 75 мг клопидогреля. Частота больших кровотечений была одинаковой у пациентов, получавших 5 мг прасугреля, и у пациентов, получавших 75 мг клопидогреля. Прасугрель 5 мг имел больший антиагрегантный эффект, чем клопидогрель 75 мг. Прасугрель следует применять с осторожностью пациентам старше 75 лет и пациентам с массой тела менее 60 кг (см. разделы (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

В 30-дневном исследовании (ACCOAST) с участием 4033 пациентов с ИМ БП ST с повышенным уровнем тропонина, которым планировали провести коронарографию с последующим ЧКВ в течение 2-48 часов после слепого отбора, субъекты, получавшие прасугрель в нагрузочной дозе 30 мг в среднем за 4 часа до коронарографии с последующей дозой нагрузки 30 мг во время ЧКВ (n=2037) имели повышенный риск возникновения постпроцедурного кровотечения, не связанного с АКШ, и не имели дополнительных преимуществ по сравнению с пациентами, получавшими нагрузочную дозу 60 мг во время ЧКВ (n= 1996). В частности, прасугрель существенно не снижал частоту комбинированной конечной точки смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (СС), инфаркта миокарда (ИМ), инсульта, срочной реваскуляризации (UR) или лечения ингибиторами гликопротеина (GP) IIb/IIIa в течение 7 дней после слепого отбора, у субъектов, получавших прасугрель перед коронарографией, по сравнению с пациентами, которые получали полную нагрузочную дозу прасугреля во время ЧКВ, и степень достижения ключевой цели - безопасности при всех крупных кровотечениях TIMI (АКШ и события, не связанные с АКШ) в течение 7 дней с момента слепого отбора, среди всех пациентов, получавших лечение, были значительно выше у субъектов, которые получали прасугрель перед коронарографией, по сравнению с пациентами, которые получали полную нагрузочную дозу прасугреля во время ЧКВ. Поэтому у пациентов с НС/ИМ БП ST, которым коронарография проводится в течение 48 часов после госпитализации, нагрузочную дозу следует назначать во время ЧКВ (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Педиатрическая популяция

В исследовании изучали применение прасугреля (n=171) по сравнению с плацебо (n=170) у пациентов в возрасте от 2 до 18 лет с серповидноклеточной анемией для уменьшения вазооклюзионного криза в исследовании III фазы. В результате исследования не было достигнуто ни одной из первичных или вторичных конечных точек. В общем, новых результатов по безопасности применения прасугреля не было определено (как монотерапия в этой группе пациентов).

Фармакокинетика.

Прасугрель является пролекарством и быстро метаболизируется in vivo до активных и неактивных метаболитов. Площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) характеризуется средней и низкой вариабельностью внутри популяции (27 %) и у отдельного пациента (19 %). Фармакокинетические параметры прасугреля похожи у здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших ЧКВ.

Всасывание

При приеме внутрь прасугрель быстро всасывается и метаболизируется. Время достижения максимальной концентрации (Тmах) активного метаболита в сыворотке крови достигается примерно через 0,5 часа после приема. AUC активного метаболита увеличивается прямо пропорционально терапевтической дозе препарата.

У здоровых добровольцев жирная и высококалорийная пища не влияет на AUC активного метаболита, но Сmax уменьшается на 49 %, а Тmах увеличивается от 0,5 до 1,5 ч. Прасугрель, в ходе исследования TRITON, принимали без учета приема пищи. Таким образом, прасугрель можно принимать независимо от приема пищи, однако прием нагрузочной дозы препарата натощак может обеспечивать более быстрое начало действия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание активного метаболита прасугреля с сывороточным альбумином человека составляет 98%.

Метаболизм

Прасугрель не определяется в плазме крови после приема внутрь. Прасугрель быстро гидролизуется в кишечнике в тиолактон, который затем превращается в активный метаболит, в основном, изоферментами цитохрома Р450, такими как CYP3A4 и CYP2B6, и в меньшей степени изоферментами CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит превращается в два неактивных метаболита путем S-метилирования или конъюгации с цистеином.

У здоровых добровольцев, пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса и пациентов, перенесших ЧКВ, принимавших прасугрель, не выявлено влияния генетических вариаций изоферментов CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 или CYP3A5 на фармакокинетические параметры прасугреля или угнетение агрегации тромбоцитов.

Выведение

Примерно 68 % прасугреля выводится с мочой и примерно 27 % с калом в виде неактивных метаболитов. Период полувыведения (Т1/2) активного метаболита составляет примерно 7,4 часа (интервал от 2 до 15 часов).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Проведенное исследование показывает, что у здоровых добровольцев в возрасте от 20 до 80 лет фармакокинетика прасугреля или ингибирование агрегации тромбоцитов не зависят от возраста пациентов. AUC активного метаболита на 19% выше у пожилых пациентов (в возрасте от 75 лет) по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Прасугрель следует с осторожностью применять пациентам в возрасте от 75 лет из-за потенциального риска кровотечения в этой популяции (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»). В исследовании с участием пациентов со стабильным течением атеросклеротического процесса AUC активного метаболита у пациентов в возрасте от 75 лет при приеме 5 мг прасугреля примерно вдвое меньше, чем у пациентов в возрасте от 65 лет, которые принимали 10 мг прасугреля, при этом у пациентов, принимавших 5 мг прасугреля, снижалось его антиагрегантное действие.

Печеночная недостаточность. Для пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по шкале Чайлда-Пью) коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика прасугреля и его ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов сходны у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности и здоровых добровольцев. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугреля у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучались. Прием прасугреля таким пациентам противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Для пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН), коррекция дозы не требуется. Фармакокинетика прасугреля и его ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов сходны у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30-50 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и у здоровых добровольцев. Ингибирование агрегации тромбоцитов, вызванное прасугрелем, также можно было сравнить у пациентов с ТПН, нуждающихся в проведении гемодиализа, и у здоровых добровольцев, несмотря на то, что у пациентов с ТПН Сmax и AUC активного метаболита уменьшались на 51 % и 42 % соответственно.

Масса тела. AUC активного метаболита прасугреля примерно на 30-40 % больше у здоровых добровольцев и пациентов с массой тела менее 60 кг по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 60 кг. С осторожностью следует применять прасугрель пациентам с массой тела менее 60 кг из-за потенциального риска возникновения кровотечения в этой популяции (см. раздел «Особенности применения»). В исследовании с участием пациентов со стабильным атеросклерозом, средняя AUC активного метаболита у пациентов с массой тела менее 60 кг, принимавших 5 мг прасугреля, была на 38 % ниже, чем у пациентов с массой тела ≥ 60 кг, принимавших 10 мг прасугреля, при этом антиагрегантный эффект при дозе 5 мг прасугреля был аналогичным таковому при дозе 10 мг прасугреля.

Этническая принадлежность. В клинических фармакологических исследованиях AUC активного метаболита (с учетом массы тела) примерно на 19 % выше у лиц монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы. Различий между лицами китайской, японской и корейской национальности выявлено не было. У представителей негроидной расы и лиц латиноамериканского происхождения экспозиция сопоставима с таковой у лиц европеоидной расы. Коррекции дозы с учетом этнической принадлежности не требуется.

Пол. У здоровых добровольцев и пациентов параметры фармакокинетики прасугреля не отличаются у мужчин и женщин.

Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Фармакокинетика и фармакодинамика прасугреля у детей и подростков не изучались (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Прасугрель в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показан для предотвращения атеротромботических событий у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом, то есть нестабильная стенокардия (НС), инфаркт миокарда без подъема сегмента ST (ИМ БП ST) или инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (ИМ ЗП ST), которым проводится первичное или отсроченное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Лекарственное средство Саграда® 10 мг применяется взрослым с массой тела более 60 кг и в возрасте до 75 лет.

Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Активное кровотечение.

Инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в анамнезе.

Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлду-пью).

Варфарин. Одновременное применение прасугреля с производными кумарина, кроме варфарина, не изучалось. Из-за потенциально повышенного риска кровотечений варфарин (или другие производные кумарина) и прасугрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Взаимодействие с НПВС (длительное применение) не изучалось. Из-за потенциально повышенного риска кровотечений НПВС (длительное применение), включая ингибиторы ЦОГ-2 и прасугрель, следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Прасугрель может применяться одновременно с лекарственными средствами, которые метаболизируются ферментами цитохрома Р450 (включая статины), или с лекарственными средствами, которые являются индукторами или ингибиторами ферментов Р450. Прасугрель также можно применять одновременно с АСК, гепарином, дигоксином и лекарственными средствами, повышающими рН желудка, включая блокаторы протонной помпы и блокаторы Н2-рецепторов. Хотя прасугрель и не изучался в исследованиях специфических взаимодействий, в 3-й фазе клинических испытаний его вводили совместно с низкомолекулярными гепаринами, бивалирудином и ингибиторами GP IIb/IIIa (информация о типе используемого ингибитора GP IIb/IIIa отсутствует) без доказательств клинически значимых неблагоприятных взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на прасугрель

АСК. Прасугрель следует принимать совместно с АСК. Хотя при фармакодинамическом взаимодействии с АСК возможен повышенный риск кровотечения, эффективность и безопасность применения прасугреля продемонстрировано у пациентов, принимавших прасугрель совместно с АСК.

Гепарин. Однократное в/в введение болюсной дозы нефракционированного гепарина (100 ЕД/кг) существенно не изменяет прасугрель-опосредованного ингибирования агрегации тромбоцитов. Также прасугрель существенно не изменяет влияние гепарина на коагуляцию. Таким образом, оба лекарственных средства можно применять совместно. Повышенный риск развития кровотечения возможен при одновременном применении прасугреля с гепарином.

Статины. Аторвастатин (80 мг/сут) не изменял фармакокинетику прасугреля и прасугрель-опосредованное ингибирование агрегации тромбоцитов. Следовательно, не предполагается влияния статинов, являющихся субстратами CYP3A, на фармакокинетику прасугреля или прасугрель-опосредованное ингибирование агрегации тромбоцитов.

Лекарственные средства, повышающие рН желудка. Ежедневное совместное применение ранитидина (блокатор H2-рецепторов) или лансопразола (блокатора протонной помпы) не изменяло AUC и Tmax активного метаболита прасугреля, но снижало Cmax на 14 % и 29 % соответственно. В фазе 3 клинического исследования прасугрель вводили независимо от совместного введения блокатора протонного насоса или блокатора H2-рецептора. Введение нагрузочной дозы прасугреля 60 мг без одновременного применения блокаторов протонной помпы может обеспечить наиболее быстрое начало действия.

Ингибиторы CYP3A. Кетоконазол (400 мг/сут), селективный и мощный ингибитор CYP3A4 и CYP3A5, не влиял на прасугрель-опосредованное ингибирование агрегации тромбоцитов или AUC и Tmax активного метаболита прасугреля, но уменьшал Cmax на 34 % до 46 %. Следовательно, ингибиторы CYP3A, такие как противогрибковые препараты, производные азола, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин, телитромицин, верапамил, дилтиазем, индинавир, ципрофлоксацин и грейпфрутовый сок, не должны иметь существенного влияния на фармакокинетику активного метаболита.

Индукторы цитохромов P450. Рифампицин (600 мг/сут), мощный индуктор CYP3A и CYP2B6 и индуктор CYP2C9, CYP2C19 и CYP2C8, существенно не изменяет фармакокинетику прасугреля. Следовательно, известные индукторы CYP3A, такие как рифампицин, карбамазепин и другие индукторы цитохромов P450, как ожидается, не будут существенно влиять на фармакокинетику активного метаболита.

Морфин и другие опиоиды. Задержка и снижение действия пероральных ингибиторов P2Y12, включая прасугрель и его активный метаболит, наблюдается у пациентов с ОКС, получавших морфин. Это взаимодействие может быть связано со снижением моторики желудочно-кишечного тракта и применимо к другим опиоидам. Клиническая значимость неизвестна, но доступные данные указывают на возможность снижения эффективности прасугреля при совместном применении с морфином. У пациентов с ГКС при необходимости назначения морфина, и у которых быстрое ингибирование P2Y12 считается критическим, необходимо рассмотреть применение парентерального ингибитора P2Y12.

Влияние прасугреля на другие лекарственные средства

Дигоксин. Прасугрель не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику дигоксина.

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2C9. Прасугрель не подавляет CYP2C9, поскольку он не влиял на фармакокинетику S-варфарина. Из-за потенциально повышенного риска кровотечения варфарин и прасугрель следует назначать с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственные средства, которые метаболизируются CYP2B6. Прасугрель является слабым ингибитором CYP2B6. У здоровых добровольцев прасугрель снижал влияние гидроксибупропиона, CYP2B6-опосредованного метаболита бупропиона, на 23%. Этот эффект, вероятно, будет представлять клиническую проблему только при применении прасугреля совместно с лекарственными средствами, для которых CYP2B6 является единственным метаболическим путем и которые имеют узкое терапевтическое окно (например, циклофосфамид, эфавиренз).

Риск кровотечения

В 3 фазе клинических исследований (TRITON) ключевыми критериями исключения были повышенный риск кровотечения; анемия; тромбоцитопения; патологические внутричерепные образования в анамнезе. Пациенты с ОКС, перенесшие ЧКВ, которые применяли прасугрель и АСК, показали повышенный риск больших и малых кровотечений в соответствии с системой классификации TIMI. Таким образом, применение прасугреля у пациентов с повышенным риском кровотечения следует рассматривать только тогда, когда польза от предотвращения ишемических событий превышает риск серьезных кровотечений. Это касается таких групп пациентов:

в возрасте от 75 лет (см. ниже);

со склонностью к кровотечению (например, из-за недавней травмы, недавней операции, недавнего или рецидивирующего желудочно-кишечного кровотечения или активной язвенной болезни);

с массой тела <60 кг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). У этих пациентов поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется; следует применять поддерживающую дозу 5 мг;

при одновременном приеме лекарственных средств, которые могут увеличить риск кровотечений, включая пероральные антикоагулянты, клопидогрель, НПВС и фибринолитики.

У пациентов с активным кровотечением, которым необходим реверс фармакологического эффекта прасугреля, может быть целесообразным переливание тромбоцитов.

Применение прасугреля пациентам в возрасте от 75 лет, как правило, не рекомендуется, и его следует применять с осторожностью и только после тщательной индивидуальной оценки польза/риск, предложенной врачом, который показывает, что преимущества от предотвращения ишемических событий перевешивают риск серьезных кровотечений. В 3 фазе клинических исследований у этой группы пациентов был выше риск кровотечений, в том числе летальных, по сравнению с пациентами в возрасте до 75 лет. Если необходимо, следует применять более низкую поддерживающую дозу (5 мг), поддерживающая доза 10 мг не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Терапевтический опыт применения прасугреля ограничен у пациентов с почечной недостаточностью, включая пациентов с ТОНН и у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Эти пациенты могут иметь повышенный риск кровотечения. Поэтому прасугрель следует с осторожностью применять этим пациентам.

Пациентам следует сообщить, что может потребоваться больше времени, чем обычно, чтобы остановить кровотечение, когда они принимают прасугрель (в сочетании с АСК), и что они должны сообщать своему врачу о любом необычном кровотечении (место или продолжительность).

Риск кровотечения, связанный со временем нагрузочной дозы у пациентов с ИМ БП ST

В клиническом исследовании пациентов с ИМ БП ST (исследование ACCOAST), где пациентам планировалось проводить коронарную ангиографию в течение 2-48 часов после рандомизации, нагрузочная доза прасугреля, назначенная в среднем за 4 часа до коронарной ангиографии, увеличила риск развития больших и малых перипроцедурных кровотечений по сравнению с нагрузочной дозой прасугреля во время ЧКВ. Следовательно, пациентам с НС/ИМ БП ST, у которых коронарная ангиография проводится в течение 48 часов после поступления, нагрузочную дозу следует вводить во время ЧКВ. (см. разделы «Фармакодинамика», «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»,).

Хирургия

При планировании хирургических вмешательств или назначении новых лекарственных средств пациенты должны сообщать врачу, в т.ч. стоматологу, о применении прасугреля.

Если пациенту необходимо проведение планового хирургического вмешательства и антиагрегантный эффект нежелателен, следует прекратить прием прасугреля за 7 дней до хирургического вмешательства. У пациентов при проведении АКШ может наблюдаться увеличение частоты (в 3 раза) и тяжести кровотечений в течение 7 дней после отмены прасугреля.

Польза и риск при применении прасугреля следует тщательно оценивать для пациентов, у которых не была определена коронарная анатомия и возможно проведение неотложного АКШ.

Гиперчувствительность, включая ангионевротический отек

Сообщалось о случаях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, у пациентов, принимавших прасугрель, в т.ч. у пациентов с реакцией гиперчувствительности к другим тиенопиридинам в анамнезе.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Сообщалось о возникновении ТТП на фоне лечения прасугрелем. ТТП - серьезное заболевание, которое может привести к летальному исходу, поэтому требует срочного лечения.

Лактоза

Если у Вас установлена непереносимость некоторых сахаров, проконсультируйтесь с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Морфин и другие опиоиды

Снижение эффективности прасугреля наблюдалось у пациентов, принимавших прасугрель совместно с морфином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинические исследования с участием беременных или женщин, которые кормят грудью не проводились.

Беременность

Исследования на животных не выявили прямого негативного влияния на течение беременности, эмбриональное или постнатальное развитие. Прасугрель можно назначать во время беременности, только если потенциальная польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, выделяется ли прасугрель в грудное молоко человека. Исследования на животных показали выведение из организма прасугреля в грудное молоко. В период грудного вскармливания применение препарата не рекомендовано.

Фертильность

Прасугрель не оказывает никакого влияния на фертильность самцов и самок крыс при пероральном применении в дозе, в 240 раз превышающей рекомендуемую суточную поддерживающую дозу для человека (в пересчете на мг/м2).

Не установлено влияния прасугреля на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Взрослые.

Прием прасугреля начинают с однократного приема нагрузочной дозы 60 мг. Далее ежедневно принимают поддерживающую дозу 10 мг. Пациенты с НС/ИМ БП ST, которым проводится коронарная ангиография в течение 48 часов после госпитализации, должны принимать нагрузочную дозу только во время проведения ЧКВ. Пациенты, принимающие прасугрель, также должны ежедневно принимать АСК (75-325 мг/сут).

У пациентов с ОКС, которым было проведено ЧКВ, преждевременное прекращение терапии любыми антиагрегантами, включая прасугрель, может привести к повышенному риску тромбоза, инфаркта миокарда или смерти вследствие основного заболевания. Рекомендуется продолжать лечение до 12 месяцев, если не возникнут показания для отмены прасугреля (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Лекарственное средство в данной дозировке не применяется пациентам в возрасте от 75 лет.

Лекарственное средство в данной дозировке не применяется пациентам с массой тела менее 60 кг

Почечная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется пациентам с почечной недостаточностью, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Опыт применения прасугреля пациентам с почечной недостаточностью ограничен.

Печеночная недостаточность.

Коррекция дозы не требуется пациентам с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по Чайлд-Пью). Есть ограниченный опыт применения у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени (см. раздел «Особенности применения»). Прасугрель противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлду-пью).

Способ применения.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. Недопустимо ломать таблетку перед приемом. Прием нагрузочной дозы прасугреля 60 мг натощак может обеспечить наиболее быстрое начало действия.

Дети.

Безопасность и эффективность применения прасугреля у детей младше 18 лет не установлена.

Симптомы: возможно увеличение времени кровотечения и связанные с этим осложнения.

Лечение: информации относительно обратимости фармакологического эффекта прасугреля нет, однако, если требуется срочное уменьшение времени кровотечения, может быть проведено переливание тромбоцитарной массы и/или других препаратов крови.

Безопасность у пациентов с острым коронарным синдромом, перенесших ЧКВ, была оценена в одном контролируемом клопидогрелем исследовании (TRITON), в котором 6741 пациент получал прасугрель (60 мг нагрузочной дозы и 10 мг 1 раз в сутки поддерживающей дозе) в среднем в течение 14,5 месяцев (5802 пациента лечились более 6 месяцев, 4136 пациентов лечились более 1 года). Частота отмены исследуемого препарата из-за нежелательных явлений составила 7,2% для прасугреля и 6,3% для клопидогреля. Кровотечение было самой распространенной побочной реакцией для обоих препаратов, что привело к прекращению приема препарата (2,5% для прасугреля и 1,4% для клопидогреля).

Кровотечения

Кровотечения, не связанные с АКШ

Частота кровотечений не связанных с АКШ, показана в исследовании TRITON (таблица 2). Частота возникновения больших кровотечений TIMI, которые не связаны с АКШ, включая кровотечения, угрожающие жизни, и летальные, а также TIMI малые кровотечения была достоверно выше у пациентов, получавших лечение прасугрелем по сравнению с клопидогрелем у пациентов с НС/ИМ БП ST и в АСК популяции. Существенной разницы не наблюдалось в популяции пациентов с ИМ ЗП ST. Наиболее распространенными были спонтанные кровотечения желудочно-кишечного тракта (1,7% в группе прасугреля и 1,3% - в группе клопидогреля); чаще всего местом спровоцированного кровотечения было место пункции артерии (показатель 1,3% в группе прасугреля и 1,2% в группе клопидогреля).

Частота осложнений и кровотечений, не связанных с АКШ (% пациентов):

Таблица 2

а - Зафиксированные случаи, определенные по критериям классификации TIMI-исследовательской комиссии по тромболизису при инфаркте миокарда.

б - При необходимости, применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях 3 фазы все пациенты в соответствии с протоколом также принимали АСК.

в - Любое внутричерепное кровоизлияние или кровотечение с клиническими проявлениями, сопровождающееся снижением гемоглобина ≥5 г/дл.

г -Кровотечения, угрожающие жизни - подгруппа больших кровотечений по классификации TIMI, которая в т.ч. включает виды кровотечений, представленных ниже. Пациенты могут быть отнесены более чем к одной группе.

д -Внутричерепное кровотечение (ВЧК).

е - Кровотечения с наличием клинических проявлений, сопровождающееся снижением гемоглобина на ≥3 г/дл, но <5 г/дл.

У пациентов старше 75 лет частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ, была следующая:

Таблица 3

* Исследование TRITON у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ.

** Исследование TRILOGY-ACS у пациентов, не перенесших ЧКВ:

а 10 мг прасугреля; 5 мг прасугреля, если масса тела <60 кг.

Пациенты <60 кг

Частота больших и малых кровотечений по классификации TIMI, не связанных с АКШ:

Таблица 4

* Исследование TRITON у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ.

** Исследование TRILOGY-ACS у пациентов, не перенесших ЧКВ:

10 мг прасугреля; прасугрель 5 мг, если ≥75 лет.

Пациенты с массой тела ≥60 кг и старше 75 лет

У пациентов ≥60 кг и в возрасте до 75 лет не связанные с АКШ периоды большого или малого кровотечения TIMI составляли 3,6 % для прасугреля и 2,8 % для клопидогреля; частота летальных кровотечений составляла 0,2 % для прасугреля и 0,1 % для клопидогреля.

АКШ-связанные кровотечения

В фазе 3 клинических испытаний 437 пациентам было проведено АКШ. Частота, связанная с АКШ больших или малых кровотечений по шкале TIMI у этих пациентов, составила 14,1% в группе прасугреля и 4,5% в группе клопидогреля. Более высокий риск возникновения кровотечений у пациентов, получавших прасугрель, сохранялся до 7 дней после введения последней дозы исследуемого препарата. Для пациентов, получивших тиенопиридины в течение 3 дней до АКШ, частота большого или малого кровотечения TIMI была 26,7% (12 из 45 пациентов) в группе прасугреля, по сравнению с 5,0% (3 из 60 пациентов) в группе клопидогреля. Для пациентов, получивших последнюю дозу тиенопиридина за 4-7 дней до АКШ, частота снизилась до 11,3 % (9 из 80 пациентов) в группе прасугреля и 3,4 % (3 из 89 пациентов) в группе клопидогреля.

Для пациентов, получивших последнюю дозу тиенопиридина более чем за 7 дней до АКШ, частоты кровотечений, связанных с АКШ, которые наблюдались, были одинаковыми в группах лечения.

Кровотечения, связанные во времени с нагрузочной дозой у пациентов с ИМ БП ST

В клиническом исследовании пациентов с ИМ БП ST (исследование ACCOAST), где пациентам назначали коронарную ангиографию в течение 2-48 часов после рандомизации, пациентам давали нагрузочную дозу 30 мг в среднем за 4 часа до коронарной ангиографии с последующей нагрузкой 30 мг во время ЧКВ. Такая схема назначения имела повышенный риск перипроцедурной кровотечения (не связанные с АКШ), и не имела никакой дополнительной пользы по сравнению с пациентами, которые получали нагрузочную дозу 60 мг во время ЧКВ (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Частота кровотечений по шкале TIMI не связанных с АКШ через 7 дней для пациентов была следующей:

Таблица 5

а при необходимости применялась другая стандартная терапия. В клинических исследованиях 3 фазы все пациенты в соответствии с протоколом также принимали АСК.

b Любое внутричерепное кровоизлияние или любое клинически явное кровотечение, связанное с падением гемоглобина ≥5 г/дл.

c Кровотечения, угрожающие жизни, подгруппа больших кровотечений по классификации TIMI, которая в т.ч. включает виды кровотечений, представленные ниже. Пациенты могут быть отнесены более чем к одной группе.

d ВЧК - внутричерепное кровоизлияние.

е Кровотечения с наличием клинических проявлений, сопровождающихся снижением гемоглобина на ≥3 г/дл, но <5 г/дл.

Сводная таблица побочных реакций

В таблице 6 приведена информация о геморрагических и негеморрагических побочных реакциях (исследования ТRІТОN) или о тех, которые были спонтанно зарегистрированы, классифицированные по частоте и классу органов и систем. Частота определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - <1/10); нечасто (≥ 1/1000 - <1/100); редко (≥ 1/10000 - <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Геморрагические и негеморрагические побочные реакции

Таблица 6

У пациентов с ТИА или инсультом в анамнезе или без него частота возникновения инсульта в фазе 3 клинического испытания была следующей (см. раздел «Особенности применения»):

ВЧК - внутричерепное кровоизлияние.

Сообщения о нежелательных побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему сообщений.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в пачке.

По рецепту.

Неураксфарм Фармасьютикалс, С.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Авда. де Барселона, 69, Сант Жоан Деспи, Барселона, 08970, Испания