Сандиммун Неорал капсулы мягкие 25 мг №50

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

Сандимун Неорал®

(SANDIMMUN NEORAL®)

Состав:

действующее вещество: ciclosporin;

1 капсула содержит 10 или 25, или 50, или 100 мг микроэмульсии циклоспорина;

другие составляющие: масло касторовое полиэтоксилированное, гидрогенизированное; моно- и ди-триглицериды кукурузного масла; этанол безводный; пропиленгликоль; α-токоферол;

оболочка капсул: желатин, пропиленгликоль, глицерин (85%), остаточные растворители, диоксид титана (Е 171), железа оксид черный (Е 172) – только для капсул 25 мг и 100 мг;

чернила красные пищевые: кислота карминовая (Е 120), алюминия хлорид гексагидрат, гидроксид натрия, пропиленгликоль, гипромеллоза, спирт изопропиловый, вода очищенная.

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 10 мг – мягкие овальные желатиновые капсулы желто-белого цвета с надписью красного цвета NVR 10;

капсулы 25 мг – мягкие овальные желатиновые капсулы серо-голубого цвета с надписью красного цвета NVR 25 mg;

капсулы 50 мг – мягкие продолговатые желатиновые капсулы желто-белого цвета с надписью красного цвета NVR 50 mg;

капсулы 100 мг – продолговатые мягкие желатиновые капсулы серо-голубого цвета с надписью красного цвета NVR 100 mg.

Содержимое капсул:

прозрачная, от желтого до бледно-желтого цвета или от коричневато-желтого до бледного коричневато-желтого цвета жидкость.

Жидкость содержит маслянистые компоненты натурального происхождения, которые могут затвердевать при низкой температуре. Желевидные образования могут наблюдаться при температуре ниже 20 °С, исчезающих при температурах выше 30 °С. Незначительные хлопья или лёгкий осадок могут еще наблюдаться. Это не влияет на качество капсул.

Фармакотерапевтическая группа.

Код ATX L04A D01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Циклоспорин (также известный как циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, включающий 11 аминокислот. Это сильнодействующий иммуносупрессивный препарат, у животных увеличивающий время жизни аллотрансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника и легких.

Исследования демонстрируют, что циклоспорин подавляет развитие клеточно-опосредованных реакций, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную чувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фрейнда, реакцию «трансплантат против хозяина». антител. Циклоспорин блокирует лимфоциты в покое в фазе G0 или на ранней

G1 фазе клеточного цикла, ингибирует антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными

Т-лимфоцитами и подавляет на клеточном уровне продуцирование и высвобождение лимфокинов, в том числе интерлейкина 2 (фактор роста Т-клеток, TCGF). Все имеющиеся данные свидетельствуют о специфическом и обратимом действии циклоспорина на лимфоциты. Он не приводит к нарушениям гемопоэза и не влияет на функцию фагоцитов, в отличие от цитостатиков.

Проведены успешные алогенные трансплантации солидных органов и костного мозга с применением циклоспорина для профилактики и лечения отторжения трансплантата и болезни трансплантат против хозяина у людей. Циклоспорин применялся как у положительных вирусом гепатита С (HVC), так и у HVC-отрицательных реципиентов трансплантатов печени. Положительные эффекты терапии циклоспорином также отмечены при лечении ряда патологий, имеющих установленную или возможную аутоиммунную природу.

Установлена эффективность циклоспорина при лечении стероидозависимого нефротического синдрома у детей.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема препарата Сандимун Неорал пиковые концентрации циклоспорина в крови достигаются через 1-2 часа. Абсолютная пероральная биодоступность циклоспорина при применении препарата Сандимун Неорал составляет 20-50%. При приеме препарата Сандимун Неорал с пищей с высоким содержанием жиров наблюдается снижение значений AUC и Cmax примерно на 13% и 33%. Зависимость между назначенной дозой и экспозицией (AUC) циклоспорина в диапазоне терапевтических доз линейна. Межсубъектная и интрасубъектная вариабельность значений AUC и Cmax составляет примерно 10-20%. Применение препарата Сандимун Неорал по сравнению с Сандимуном приводит к 59% высших значений Cmax и примерно до 29% большей биодоступности. Имеющиеся данные показывают, что после перехода из приема препарата Сандимун, мягкие желатиновые капсулы, на прием препарата Сандимун Неорал в соотношении доз 1:1 минимальные концентрации в цельной крови сравнимы и остаются в пределах целевого терапевтического диапазона. Применение препарата Сандимун Неорал обеспечивает более выраженную линейную зависимость между дозой и экспозицией циклоспорина (AUCB). Данное лекарственное средство по сравнению с Сандимуном обеспечивает более стабильный профиль всасывания, в меньшей степени зависимый от совместного еды и суточного ритма.

Распределение

Циклоспорин распределяется преимущественно в экстраваскулярном пространстве, средний объем распределения составляет 3,5 л/кг. В крови 33-47% препарата находится в плазме крови,

4-9% – в лимфоцитах, 5-12% – в гранулоцитах и 41-58% – в эритроцитах. В плазме крови примерно 90% циклоспорина связывается с белками, преимущественно с липопротеидами.

Биотрансформация

Циклоспорин активно биотрансформируется с образованием примерно 15 метаболитов. Биотрансформация в целом происходит в печени под действием цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), а основные пути метаболизма составляют моно-, дигидроксилирование и
N-деметилирование разных участков молекулы. Все обнаруженные в настоящее время метаболиты содержат полную пептидную структуру исходного соединения; некоторые из них обладают слабой иммуносупрессивной активностью (до одной десятой активности лекарственного средства в неизмененном виде).

Вывод

Выводится препарат преимущественно с желчью, и только 6% принятой внутрь дозы экскретируется с мочой, из них 0,1% выводится с мочой в виде неизмененного препарата.

Отмечается высокая вариабельность данных по конечному периоду полувыведения циклоспорина в зависимости от применяемого метода анализа и целевой популяции. Конечный период полувыведения находится в диапазоне от 6,3 часов у здоровых добровольцев до 20,4 часов у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Период полувыведения у пациентов после трансплантации почек составлял примерно 11 часов, значения варьировали от

4 до 25 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

В исследовании с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности системный клиренс лекарственного средства составил примерно две трети среднего системного клиренса у пациентов с нормальной функцией почек. С помощью диализа выводится менее 1% принимаемой дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени может наблюдаться двух или трехкратное повышение значений экспозиции циклоспорина. В исследовании с участием пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и подтвержденным биопсией циррозом конечный период полувыведения составлял 20,4 ч (значения варьировали от 10,8 до 48 ч) по сравнению с 7,4-11 ч у здоровых лиц.

Дети

Данные фармакокинетики лекарственного средства Сандимун Неорал при применении детям очень ограничены. У 15 пациентов после трансплантации почек 3-16 лет клиренс циклоспорина из цельной крови после внутривенного введения Сандимуна составлял 10,6 ± 3,7 мл/мин/кг (метод определения – РИА Cyclo-trac). В исследовании с участием 7 пациентов после трансплантации почек 2-16 лет клиренс циклоспорина составлял 9,8-15,5 мл/мин/кг. У 9 пациентов после трансплантации печени 0,65-6 лет клиренс составлял 9,3 ± 5,4 мл/мин/кг (метод определения – ВЭЖХ). Различия в биодоступности между препаратами Сандимун Неорал и Сандимун у детей сходны с различиями, которые наблюдались у взрослых.

Клинические свойства.

Показания.

Показания при трансплантациях

Трансплантация солидных органов:

- предотвращение отторжения трансплантатов солидных органов;

- лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга:

- предотвращение отторжения алогенного трансплантата костного мозга и трансплантата стволовых клеток;

- предотвращение и лечение реакции "трансплантат против хозяина".

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит:

- активный средний или задний увеит, угрожающий потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым из-за побочных реакций;

- увеит при заболевании Бехчета с повторными обострениями воспаления с вовлечением сетчатки без неврологической симптоматики.

Нефротический синдром:

- стероидозависимый или стероидрезистентный нефротический синдром вследствие минимальных изменений при первичном гломерулонефрите, фокальный сегментарный гломерулосклероз или мембранозный гломерулонефрит;

- индукция или поддержание ремиссии;

- поддержание ремиссии, вызванной кортикостероидами, что позволяет их отличие.

Ревматоидный артрит:

– лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз:

- тяжелые формы псориаза, когда стандартное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит:

– лечение тяжелых форм атопического дерматита при необходимости системной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому из вспомогательных веществ препарата.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими Hypericum perforatum (зверобой обыкновенный).

Одновременное применение с лекарственными средствами, являющимися субстратами мультилекарственного эфлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp) или органических анионов транспортных белков (ОАТБ), для которых повышение концентрации в плазме крови связано с развитием серьезных побочных реакций и/или побочных реакций жизни, например, бозентаном, дабигатрана этексилатом и алискиреном.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Пищевые взаимодействия

При сопутствующем применении грейпфрутов или грейпфрутового сока был обнаружен рост биодоступности циклоспорина.

Лекарственные взаимодействия

Ниже указаны те препараты, для которых взаимодействия хорошо документированы и считаются клинически значимыми.

Как известно, ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме крови или цельной крови путем ингибирования или индукции действия ферментов, особенно CYP3A4, участвующих в метаболизме циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилекарственного эфлюксного переносчика Р-гликопротеина или органических анионов транспортных белков. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых медицинских препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и/или этих переносчиков.

Лекарственные средства, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина
У пациентов после трансплантации необходимо измерять концентрацию циклоспорина и при необходимости корректировать дозу последнего, особенно при назначении или отмене совместимых лекарственных средств. У пациентов, проходящих лечение по показаниям, не связанным с трансплантацией, взаимосвязь между концентрацией в крови и клиническими эффектами менее изучена. При одновременном применении лекарственных средств, повышающих концентрацию циклоспорина, более целесообразным, чем измерение уровня крови, может быть частое проведение оценки функции почек и тщательный мониторинг связанных с применением циклоспорина побочных эффектов.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина

Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина будут снижать концентрацию циклоспорина.

Примеры лекарственных средств, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин внутривенно, орлистат, пробукол, препараты, содержащие зверобой обыкновенный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербина.

Не следует одновременно применять лекарственные средства, содержащие Hypericum perforatum (зверобой обычный), с препаратом Сандимун Неорал из-за риска снижения концентрации циклоспорина в крови и таким образом – снижения терапевтического эффекта.

Рифампицин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печени. Поэтому при совместном применении может возникнуть необходимость в увеличении дозы циклоспорина в

3-5 раз.

Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, в результате чего может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50% или переход на лекарственную форму для введения.

Препараты, увеличивающие концентрацию циклоспорина

Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств: никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, холиевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики группы макролидов: эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в 4-7 раз, что иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин вдвое повышает экспозицию циклоспорина. Азитромицин повышает концентрацию циклоспорина примерно на 20%.

Антибиотики группы азолов: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина более чем вдвое.

Верапамил увеличивает концентрацию циклоспорина в крови в 2-3 раза.

Одновременное назначение с телапревером приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза.

Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме одновременно с повышением концентрации сывороточного креатинина. Данное взаимодействие может произойти через длительный промежуток времени после отмены амиодарона благодаря очень длительному полувыведению данного лекарственного средства (около 50 суток).

Сообщалось, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови примерно на 50%.

Дилтиазем (в дозе 90 мг/сут) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50%.

Иматиниб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать Cmax данного лекарственного средства примерно на 20%.

Комбинации с повышенным риском нефротоксичности

Необходима осторожность при одновременном применении циклоспорина с другими препаратами, проявляющими нефротоксическое синергическое действие, например с аминогликозидами (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+сульфаметоксазол), производный ЗП (включая диклофенак, напроксен и сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминовые

Н2-рецепторы (например циметидин, ранитидин), метотрексат.

При одновременном применении с лекарственными средствами, которые могут проявлять нефротоксическое синергическое действие, необходимо проводить тщательный мониторинг почек. При возникновении выраженного нарушения функции почек следует снизить дозу совместно применяемого лекарственного средства или рассмотреть возможности альтернативной терапии.

Следует избегать сопутствующего применения такролимуса, так как это повышает риск развития нефротоксичности и фармакокинетического взаимодействия с привлечением CYP3A4 и/или P-gp.

Воздействие циклоспорина на другие лекарственные средства

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и этопозида. При применении любого из этих лекарственных средств одновременно с циклоспорином необходимо установление тщательного клинического надзора для возможности раннего выявления токсических проявлений с последующим уменьшением дозы и отменой лекарственного средства. При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов следует уменьшить, одновременное применение с некоторыми статинами следует избегать в соответствии с указаниями, приведенными в информации о назначении. Изменения значений экспозиции широко применяемых статинов при совместном назначении с циклоспорином обобщены в
Таблицы 1. Терапию статинами можно временно отменить или приостановить пациентам с симптомами миопатии или пациентам с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся в результате рабдомиолиза.

Таблица 1 Обобщение изменений значений экспозиции широко применяемых статинов при одновременном назначении с циклоспорином