Инструкция Сандиммун Неорал капсулы мягкие 50 мг №50

действующее вещество: циклоспорин;

1 капсула содержит 50 микроэмульсии циклоспорина;

вспомогательные вещества: масло касторовое поліетоксильована, гидрогенизированное; моно- и ди-триглицериды кукурузного масла; этанол безводный; пропиленгликоль; α-токоферол;

оболочка капсул: желатин, пропиленгликоль, глицерин (85 %), остаточные растворители, титана диоксид (Е 171);

чернила красные пищевые: кислота карминовая (Е 120), алюминия хлорид гексагидрат, натрия гидроксид, пропиленгликоль, гипромеллоза, спирт изопропиловый, вода очищенная.

Капсулы мягкие.

Основные физико-химические свойства:

капсулы 50 мг - продолговатые мягкие желатиновые капсулы желто-белого цвета с надписью красного цвета NVR 50 mg;

Содержимое капсул:

прозрачная, от желтого до бледно-желтого цвета или от коричневато-желтого до бледного коричневато-желтого цвета жидкость.

Жидкость содержит маслянистые компоненты натурального происхождения, которые могут затвердевать при низкой температуре. Желеобразные образования могут наблюдаться при температуре ниже 20 °С, которые исчезают при температурах выше 30 °С. Незначительные хлопья или легкий осадок могут еще наблюдаться. Это не влияет на качество капсул.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммуносупрессанты. Ингибиторы кальциневрина. Циклоспорин.

Код АТХ L04A D01.

Фармакодинамика

Циклоспорин (также известный как циклоспорин А) представляет собой циклический полипептид, в состав которого входят 11 аминокислот. Это сильнодействующий иммуносупрессивный препарат, который у животных увеличивает время жизни аллотрансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника и легких.

Исследования показывают, что циклоспорин подавляет развитие клеточно-опосредованных реакций, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную чувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фрейнда, реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G0 или на ранней G1 фазе клеточного цикла, ингибирует антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами и подавляет на клеточном уровне продуцирование и высвобождение лимфокинов, в том числе интерлейкина 2 (фактора роста Т-клеток, TCGF). Все имеющиеся данные свидетельствуют о специфическом и обратимом действии циклоспорина на лимфоциты. Он не вызывает нарушений гемопоэза и не влияет на функцию фагоцитов, в отличие от цитостатиков. Таким образом, пациенты, принимающие циклоспорин после трансплантации, менее склонны к инфекционным заболеваниям, чем те, кто принимает другие иммуносупрессивные препараты.

Проведены успешные аллогенные трансплантации солидных органов и костного мозга с применением циклоспорина для профилактики и лечения отторжения трансплантата и болезни «трансплантат против хозяина» у людей. Циклоспорин применялся как положительным на вирус гепатита С (HVC), так и HVC-отрицательным реципиентам трансплантатов печени. Положительные эффекты терапии циклоспорином также отмечены при лечении ряда патологий, имевших установленную или возможную аутоиммунную природу.

Сандимун Неорал® является преконцентратом микроэмульсии; настоящая микроэмульсия, образующаяся сразу после контакта раствора с водой (в виде напитков или желудочного сока), уменьшает изменчивость фармакокинетических параметров; обеспечивается линейная зависимость между дозой и экспозицией циклоспорина.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема препарата Сандимун Неорал® пиковая концентрация циклоспорина в крови достигается через 1-2 часа. Абсолютная пероральная биодоступность циклоспорина при применении препарата Сандимун Неорал® составляет 20-50 %. При приеме препарата Сандимун Неорал® с пищей с высоким содержанием жиров наблюдается снижение значений AUC и Cmax примерно на 13% и 33%. Зависимость между назначенной дозой и экспозицией (AUC) циклоспорина в пределах диапазона терапевтических доз линейная. Межсубъектная и интрасубъектная вариабельность значений AUC и Cmax составляет примерно 10-20%. При применении препарата Сандимун Неорал® значения Cmax возрастают примерно на 59%, а биодоступность увеличивается примерно на 29% по сравнению с соответствующими показателями при применении препарата Сандимун. Имеющиеся данные показывают, что после перехода с приема препарата Сандимун, мягких желатиновых капсул, на прием препарата Сандимун Неорал® в соотношении доз 1:1 минимальные концентрации в цельной крови сопоставимы и остаются в пределах целевого терапевтического диапазона. Применение препарата Сандимун Неорал® обеспечивает более выраженную линейную зависимость между дозой и экспозицией циклоспорина (AUCB). Это лекарственное средство по сравнению с Сандимуном обеспечивает более стабильный профиль всасывания, в меньшей степени зависимый от совместного употребления пищи и суточного ритма;

Распределение

Циклоспорин распределяется преимущественно в экстраваскулярном пространстве, средний кажущийся объем распределения составляет 3,5 л/кг. В крови 33-47% препарата находится в плазме крови,  
4-9% - в лимфоцитах, 5-12% - в гранулоцитах и 41-58% - в эритроцитах. В плазме крови примерно 90% циклоспорина связывается с белками, преимущественно с липопротеидами.

Биотрансформация

Циклоспорин активно биотрансформируется с образованием примерно 15 метаболитов. Биотрансформация в целом происходит в печени под действием цитохрома P450 3A4 (CYP3A4), а основными путями метаболизма являются моно-, дигидроксилирование и N-деметилирование различных участков молекулы. Все выявленные в настоящее время метаболиты содержат полную пептидную структуру исходного соединения; некоторые из них имеют слабую иммуносупрессивную активность (до одной десятой активности лекарственного средства в неизмененном виде).

Выведение

Выводится препарат преимущественно с желчью, и только 6% принятой внутрь дозы выводится с мочой, из них 0,1% дозы выводится с мочой в виде неизмененного препарата.

Отмечается высокая вариабельность данных относительно конечного периода полувыведения циклоспорина в зависимости от примененного метода анализа и целевой популяции. Конечный период полувыведения находится в диапазоне от 6,3 часа у здоровых добровольцев до 20,4 часа у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени. Период полувыведения у пациентов после трансплантации почек составлял примерно 11 часов, значения варьировали от 4 до 25 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

В исследовании с участием пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности системный клиренс лекарственного средства составлял примерно две трети от среднего системного клиренса у пациентов с нормальной функцией почек. С помощью диализа выводится менее 1 % принятой дозы.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени возможно двух- или трехкратное повышение экспозиции циклоспорина. В исследовании с участием пациентов с тяжелыми заболеваниями печени и подтвержденным биопсией циррозом конечный период полувыведения составлял 20,4 часа (значения варьировали от 10,8 до 48 часов) по сравнению с 7,4-11 часами у здоровых добровольцев.

Дети

Данные фармакокинетики лекарственного средства Сандимун Неорал® при применении детям очень ограничены. У 15 пациентов после трансплантации почек в возрасте 3-16 лет клиренс циклоспорина из цельной крови после внутривенного введения Сандимуна составлял 10,6 ± 3,7 мл/мин/кг (метод определения - РИА Cyclo-trac). В исследовании с участием 7 пациентов после трансплантации почек в возрасте 2-16 лет клиренс циклоспорина составлял 9,8-15,5 мл/мин/кг. У 9 пациентов после трансплантации печени в возрасте 0,65-6 лет клиренс составлял 9,3 ± 5,4 мл/мин/кг (метод определения - ВЭЖХ). Различия в биодоступности между препаратами Сандимун Неорал® и Сандимун у детей подобны различиям, которые наблюдались у взрослых.

Показания при трансплантациях

Трансплантация солидных органов:

предотвращение отторжения трансплантатов солидных органов; лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших лечение другими иммуносупрессивными препаратами.

Трансплантация костного мозга:

предотвращение отторжения аллогенного трансплантата костного мозга и трансплантата стволовых клеток; предотвращение и лечение реакции «трансплантат против хозяина».

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит:

активный средний или задний увеит, угрожающий потерей зрения, неинфекционной этиологии в случаях, когда альтернативное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым из-за побочных реакций; увеит при заболевании Бехчета с повторными обострениями воспаления с вовлечением сетчатки глаза без неврологической симптоматики.

Нефротический синдром:

стероидозависимый или стероидорезистентный нефротический синдром вследствие минимальных изменений при первичном гломерулонефрите, фокальный сегментарный гломерулосклероз или мембранозный гломерулонефрит.

Индукция или поддержание ремиссии:

поддержание ремиссии, вызванной кортикостероидами, что делает возможным их отмену.

Ревматоидный артрит:

лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз:

тяжелые формы псориаза, когда стандартное лечение оказалось неэффективным или неприемлемым.

Атопический дерматит:

лечение тяжелых форм атопического дерматита при необходимости системной терапии.

Повышенная чувствительность к циклоспорину или к любым из вспомогательных веществ препарата. Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими Hypericum perforatum (зверобой обыкновенный) из-за риска снижения концентрации циклоспорина в крови и, таким образом, снижения терапевтического эффекта.

Одновременное применение с лекарственными средствами, которые являются субстратами мультилікарського ефлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp) или органических анионов транспортных белков (ОАТБ), повышение концентрации в плазме крови которых связано с развитием серьезных побочных реакций и/или побочных реакций, угрожающих жизни, например с бозентаном, дабигатрана этексилатом и алискиреном.

Также возможны следующие противопоказания:

Почечная недостаточность, за исключением больных с нефротическим синдромом и умеренно повышенными исходными концентрациями креатинина максимум до 200 мкмоль/л у взрослых и 140 мкмоль/л у детей. При нефротическом синдроме разрешается осторожное лечение с применением доз не выше 2,5 мг/кг/сут, только в том случае, когда применение циклоспорина способствует нормализации показателей креатинина, повышенных вследствие заболевания. Недостаточно контролируемая гипертензия. Недостаточно контролируемая инфекция.

Наличие в анамнезе известных или диагностированных злокачественных новообразований любого вида, за исключением предракового состояния или злокачественных поражений кожи после лечения.

Пищевые взаимодействия

При сопутствующем применении грейпфрутов или грейпфрутового сока был выявлен рост биодоступности циклоспорина.

Лекарственные взаимодействия

Ниже указаны препараты, для которых взаимодействия хорошо задокументированы и считаются клинически значимыми.

Как известно, ряд препаратов увеличивает или уменьшает концентрацию циклоспорина в плазме крови или цельной крови путем ингибирования или индукции действия ферментов, особенно CYP3A4, участвующих в метаболизме циклоспорина. Также циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносчика Р-гликопротеина или органических анионов транспортных белков. Это может повышать плазменные концентрации одновременно применяемых медицинских препаратов, являющихся субстратами CYP3A4 и/или этих переносчиков.

Лекарственные средства, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина

Частые определения уровня циклоспорина в крови следует проводить у реципиентов трансплантатов, особенно в начале и в конце лечения другим препаратом, а дозировку препарата Сандимун Неорал® следует корректировать в случае необходимости.

У пациентов, которые проходят лечение по показаниям, не связанным с трансплантацией, взаимосвязь между концентрацией в крови и клиническими эффектами менее изучена. При одновременном применении лекарственных средств, повышающих концентрацию циклоспорина, более целесообразным, чем измерение уровня в крови, может быть частое проведение оценки функции почек и тщательный мониторинг связанных с применением циклоспорина побочных эффектов.

Препараты, снижающие концентрации циклоспорина 

Ожидается, что все индукторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина будут снижать концентрацию циклоспорина.

Примеры лекарственных средств, снижающих концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин внутривенно, рифампицин, октреотид, орлистат, пробукол, триметоприм внутривенно, препараты, содержащие зверобой обычный, тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Рифампицин является индуктором метаболизма циклоспорина в кишечнике и печени. Поэтому при совместном применении может возникнуть необходимость в увеличении дозы циклоспорина в  
3-5 раз.

Октреотид снижает пероральное всасывание циклоспорина, вследствие чего может потребоваться увеличение дозы циклоспорина на 50 % или переход на лекарственную форму для внутривенного введения.

Препараты, увеличивающие концентрации циклоспорина

Все ингибиторы CYP3A4 и/или Р-гликопротеина могут повышать концентрацию циклоспорина. Примеры таких лекарственных средств: хлорохин, никардипин, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, холиевая кислота и ее производные, ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Антибиотики группы макролидов: эритромицин может повышать экспозицию циклоспорина в 4-7 раз, что иногда является причиной нефротоксичности. Сообщалось, что кларитромицин вдвое повышает экспозицию циклоспорина. Азитромицин повышает концентрацию циклоспорина примерно на 20%.

Антибиотики группы азолов: кетоконазол, флуконазол, итраконазол и вориконазол способны повышать экспозицию циклоспорина более чем вдвое.

Верапамил повышает концентрацию циклоспорина в крови в 2-3 раза.

Одновременное назначение с телапревиром приводило к повышению нормализованного значения экспозиции (AUC) циклоспорина примерно в 4,64 раза.

Амиодарон значительно повышает концентрацию циклоспорина в плазме крови одновременно  
с повышением концентрации сывороточного креатинина. Такое взаимодействие возможно через длительный промежуток времени после отмены амиодарона благодаря очень долгому периоду полувыведения этого лекарственного средства (около 50 суток).

Сообщалось, что даназол повышает концентрацию циклоспорина в крови примерно на 50 %.

Дилтиазем (в дозе 90 мг в сутки) способен приводить к повышению плазменной концентрации циклоспорина на 50 %.

Иматиниб может усиливать экспозицию циклоспорина и повышать Cmax этого лекарственного средства примерно на 20 %.

Комбинации с повышенным риском нефротоксичности

Необходима осторожность при одновременном применении циклоспорина с другими препаратами, оказывающими нефротоксическое синергическое действие, такими как аминогликозиды (включая гентамицин и тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм (+сульфаметоксазол), производные фибровой кислоты (например безафибрат, фенофибрат), нестероидные противовоспалительные препараты (включая диклофенак, индометацин, напроксен и сулиндак), мелфалан, антагонисты гистаминовых Н2-рецепторов (например циметидин, ранитидин), метотрексат, такролимус.

Рекомендации

Если совместного приема лекарственных средств, о которых сообщается, что они взаимодействуют с препаратом Сандимун Неорал®, невозможно избежать, следует придерживаться следующих основных рекомендаций:

При одновременном применении с лекарственными средствами, которые могут проявлять нефротоксическое синергическое действие, необходимо проводить тщательный мониторинг функции почек. При возникновении выраженного нарушения функции почек следует уменьшить дозу совместно применяемого лекарственного средства или рассмотреть возможности альтернативной терапии.

У реципиентов трансплантатов наблюдались единичные случаи значительной, но обратимой почечной дисфункции (с соответствующим увеличением креатинина в сыворотке крови) после одновременного применения фибратов (например безафибрата, фенофибрата). Поэтому функцию почек нужно тщательно контролировать у таких пациентов. В случае значительной почечной дисфункции совместное применение препаратов следует отменить.

Следует избегать сопутствующего применения такролимуса из-за повышения риска развития нефротоксичности и фармакокинетическое взаимодействие с привлечением CYP3A4 и/или P-gp.

Влияние циклоспорина на другие лекарственные средства

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), этопозида, алискирена, бозентана и дабигатрана;

Сильная интоксикация наперстянкой наблюдалась в течение нескольких дней после начала терапии циклоспорином у некоторых пациентов, получавших дигоксин. Сообщалось о потенциале циклоспорина усиливать токсические эффекты колхицина, такие как миопатия и нейропатия, особенно у пациентов с почечной дисфункцией.

В медицинских публикациях и постмаркетинговых исследованиях описаны случаи миотоксичности, включая мышечную боль и слабость, миозит и рабдомиолиз, у пациентов, принимавших циклоспорин одновременно с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином, а также флувастатином (в редких случаях). При одновременном применении  
с циклоспорином дозу указанных статинов нужно уменьшить в соответствии с указаниями, приведенными в информации о назначении. Терапию статинами можно временно отменить пациентам с симптомами миопатии или пациентам с факторами риска развития тяжелых нарушений функции почек, включая вторичную почечную недостаточность, развившуюся вследствие рабдомиолиза;

Одновременное применение нифедипина с циклоспорином может привести к увеличению частоты гиперплазии десен по сравнению с таковой в случае приема только циклоспорина.

После совместного назначения циклоспорина и лерканидипина значение AUC последнего увеличивалось в 3 раза, а значение AUC циклоспорина повышалось на 21 %. Поэтому следует избегать одновременного применения циклоспорина с лерканидипином. Прием циклоспорина через 3 часа после лерканидипина не приводил к изменениям AUC последнего, но значение AUC циклоспорина повышалось на 27 %. Поэтому данную комбинацию следует применять с осторожностью с интервалом между приемом лекарственных средств минимум в 3 часа.

Предпочтение следует отдать антигипертензивному средству, которое не имеет фармакокинетических взаимодействий с циклоспорином.

После одновременного введения циклоспорина и алискирена наблюдался рост Cmax алискирена, субстрата P-gp, примерно в 2,5 раза и рост AUC примерно в 5 раз. Однако фармакокинетический профиль циклоспорина не претерпевал существенных изменений.

Одновременное применение дабигатрана экстексилата также не рекомендуется из-за ингибирующей активности циклоспорина относительно P-gp. Дабигатран имеет узкий терапевтический индекс, а повышение концентрации в плазме крови сопровождается повышенным риском кровотечения.

Установлено, что одновременное применение диклофенака и циклоспорина приводит к значительному росту биодоступности диклофенака с возможным развитием почечной недостаточности, что имеет обратимый характер. Наиболее вероятно, что этот рост вызван снижением высокого эффекта «первого прохождения» диклофенака. Одновременное применение циклоспорина и НПВП, имеющих низкий эффект «первого прохождения» (таких как ацетилсалициловая кислота), как правило, не связано с ростом их биодоступности.

Повышение сывороточного креатинина наблюдалось во время исследований при одновременном применении эверолимуса или сиролимуса и полных доз циклоспорина в виде микроэмульсии. Этот эффект часто имеет обратимый характер при уменьшении доз циклоспорина. Эверолимус и сиролимус лишь незначительно влияют на фармакокинетику циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина значительно увеличивает концентрацию эверолимуса и сиролимуса в крови.

С осторожностью нужно назначать циклоспорин и калийсберегающие препараты (например калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) или препараты, содержащие калий, потому что это может привести к значительному увеличению уровня калия в сыворотке крови.

Циклоспорин также может увеличивать плазменные уровни репаглинида, тем самым увеличивая риск возникновения гипогликемии.

Совместное назначение бозентана с циклоспорином здоровым добровольцам на 35% снижает экспозицию циклоспорина, при этом экспозиция бозентана увеличивается примерно в 2 раза. Поэтому не рекомендуется совместно назначать циклоспорин с бозентаном.

Применение повторных доз амбризентана и циклоспорина здоровым добровольцам приводило к повышению экспозиции амбризентана примерно в 2 раза, тогда как экспозиция циклоспорина усиливалась незначительно (примерно на 10 %).

У онкологических больных при совместном применении внутривенных форм антрациклиновых антибиотиков (например доксорубицина, митоксантрона, даунорубицина) и очень высоких доз циклоспорина наблюдалось значительное повышение экспозиции антрациклиновых антибиотиков.

Дигоксин, колхицин, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Если любое из этих лекарственных средств назначается одновременно с препаратом Сандимун Неорал®, необходим тщательный клинический мониторинг, чтобы осуществить раннее выявление токсических эффектов и дальнейшее уменьшение дозы или отмены препарата.

Взаимодействие лекарственных препаратов чаще наблюдается у пациентов пожилого возраста.

Во время терапии циклоспорином эффективность вакцинации может быть снижена. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.

Дети

Исследование лекарственного взаимодействия проводили с участием исключительно взрослых пациентов.

Сандимун Неорал® назначают только врачи, которые имеют опыт проведения иммуносупрессивной терапии и могут обеспечить проведение необходимых дополнительных обследований (регулярное полное объективное исследование, контроль артериального давления, лабораторные исследования). Пациенты, перенесшие трансплантацию и принимающие Сандимун Неорал®, должны находиться только в тех медицинских учреждениях, которые обеспечены необходимым лабораторным и медицинским оборудованием. Врачу, ответственному за проведение поддерживающей терапии, следует предоставить всю информацию, необходимую для правильного ухода за пациентом.

Всасывание ингибиторов кальциневрина может нарушаться у пациентов с цистическим фиброзом.

Подобно другим иммуносупрессантам, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других злокачественных опухолей, в частности опухолей кожи. Необходимо проводить регулярные обследования пациентов, длительно получающих Сандимун Неорал®, для обеспечения ранней диагностики. Лечение необходимо отменить, если диагностировано предраковое состояние или опухоль. Есть основания полагать, что повышенный риск связан со степенью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с применением конкретных средств.

Поэтому лечение согласно режиму, включающему несколько иммуносупрессантов (в том числе циклоспорин), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к развитию лимфопролиферативных расстройств и опухолей солидных органов, иногда с летальным исходом.

Учитывая потенциальный риск злокачественных новообразований кожи пациентам, которые принимают Сандимун Неорал®, в частности тем, кто лечится по поводу псориаза или атопического дерматита, необходимо рекомендовать избегать чрезмерного воздействия солнечных лучей без надлежащей защиты и не принимать одновременно облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапии.

Инфекции

Как и в случае применения других иммуносупрессантов применение циклоспорина приводит к развитию различных бактериальных, грибковых, паразитарных и вирусных инфекций, часто с участием оппортунистических патогенов. У пациентов, получающих циклоспорин, было выявлено активацию латентной инфекции полиомавируса, что может привести к возникновению нефропатии, связанной с полиомавирусом (PVAN), в частности ВК-вирусной нефропатии (BKVN) или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Эти проблемы часто вторичные относительно высокой иммуносупрессии и их следует рассматривать в дифференциальной диагностике иммуносупрессивных пациентов с ухудшением функции почек или неврологическими симптомами. Сообщалось о серьезных и/или летальных последствиях. Нужно использовать эффективные профилактические и терапевтические стратегии, особенно пациентам, которые нуждаются в многократной долговременной иммуносупрессивной терапии. Следует уменьшить общую иммуносупрессию у пациентов с PVAN или PML, но сниженная иммуносупрессия также может поставить под угрозу трансплантат.

Токсическое воздействие на почки

В течение первых нескольких недель лечения препаратом Сандимун Неорал® частым и потенциально серьезным осложнением является повышение уровней сывороточного креатинина и мочевины. Эти функциональные изменения зависят от дозы и имеют обратимый характер, обычно показатели возвращаются к нормальным значениям со снижением дозы. У некоторых пациентов длительное применение препарата может привести к появлению структурных изменений в почках (например к интерстициальному фиброзу), которые следует отличать от признаков хронического отторжения у пациентов с трансплантированной почкой. Таким образом, необходим частый мониторинг функции почек согласно местным рекомендациям и с учетом конкретных показаний к назначению лекарственного средства.

Гепатотоксичность

Сандимун Неорал® также может вызвать дозозависимое обратимое повышение уровня билирубина в сыворотке крови, иногда - повышение уровней ферментов печени. Существуют запрошенные и спонтанные сообщения о гепатотоксичности и поражения печени, включая холестаз, желтуху, гепатит и печеночную недостаточность, у пациентов, получавших лечение циклоспорином. Большинство сообщений касались пациентов с существенными сопутствующими заболеваниями, основными патологическими состояниями и другими одновременно действующими факторами, в том числе инфекционными осложнениями и сопутствующим медикаментозным лечением с потенциалом гепатотоксичности. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах.

Нужно проводить регулярный контроль соответствующих показателей функции печени, если необходимо, уменьшить дозу в случае отклонений этих показателей от нормы.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет)

Необходимо особенно тщательно контролировать функцию почек у пациентов пожилого возраста;

Мониторинг уровней циклоспорина

При применении препарата Сандимун Неорал® пациентам после трансплантации важной мерой безопасности является систематический мониторинг концентрации циклоспорина в крови. Уровни циклоспорина в крови лучше всего определять с использованием специфических моноклональных антител (определение количества неизмененного препарата). Однако можно использовать и высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) (также для определения количества неизмененного препарата). При количественном определении в плазме крови или сыворотке нужно применять стандартный метод разделения (время и температура).

У реципиентов с трансплантированной печенью контроль уровней в крови в начале лечения нужно проводить либо с помощью только специфических моноклональных антител, либо с помощью параллельных определений с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для того, чтобы обеспечить соответствующую степень иммуносупрессии.

Также нужно помнить, что уровень циклоспорина в крови, плазме или сыворотке является только одним из многих факторов, влияющих на клиническое состояние пациента. Поэтому результаты следует рассматривать только в контексте целого ряда других клинических и биохимических показателей.

Мониторинг артериального давления 

В течение лечения препаратом Сандимун Неорал® необходимо регулярно контролировать показатели артериального давления. Если обнаружится наличие артериальной гипертензии, следует провести соответствующее лечение для снижения артериального давления. Предпочтение следует отдавать антигипертензивным лекарственным средствам, не влияющим на фармакокинетику циклоспорина, например исрадипина

Повышение уровней липидов в крови

Были отдельные сообщения о лечении препаратом Сандимун Неорал®, связанные с незначительным повышением липидов в крови, которое имело обратимый характер; уровни липидов необходимо измерять до и через 1 месяц после начала лечения. В случае выявления повышенного уровня липидов следует уменьшить долю жиров в рационе и, если необходимо, уменьшить дозу.

Гиперкалиемия

При приеме циклоспорина возрастает риск возникновения гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной дисфункцией. С осторожностью назначать циклоспорин в комбинации с калийсберегающими препаратами (например с калийсберегающими диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, антагонистами рецепторов ангиотензина II) или препаратами, содержащими калий, или пациентам, которые находятся на диете, богатой на содержание калия. В таких случаях рекомендуется контролировать уровни калия.

Гипомагниемия

Прием циклоспорина повышает экскрецию магния, что может привести к развитию симптоматической гипомагниемии, прежде всего в перитрансплантационный период. В течение перитрансплантационного периода рекомендуется проводить контроль уровня магния в сыворотке крови, прежде всего если наблюдаются неврологические симптомы. Если это будет признано необходимым, дополнительно следует назначить препараты магния.

Гиперурикемия

При лечении больных с гиперурикемией необходима осторожность.

Живые аттенуированные вакцины 

Во время лечения циклоспорином вакцинация может оказаться менее эффективной, а также необходимо избегать применения живых атенуйованих вакцин.

Взаимодействия

Следует с осторожностью назначать циклоспорин одновременно с лекарственными средствами, которые значительно повышают или снижают концентрацию циклоспорина в плазме крови из-за ингибирования или индукции CYP3A4 и/или Р-гликопротеина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Необходимо проводить мониторинг нефротоксичности при назначении циклоспорина вместе с активными веществами, повышающими концентрацию циклоспорина или проявляют синергизм в развитии нефротоксического эффекта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Циклоспорин является ингибитором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносчика Р-гликопротеина и органических анионов транспортных белков (ОАТБ) и может повышать плазменные концентрации одновременно назначенных лекарственных средств, являющихся субстратами данного фермента и/или переносчика, таких как дабигатран, алискирен и бозентан. Следует быть осторожным при одновременном применении циклоспорина с такими лекарственными средствами или избегать их совместного назначения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Циклоспорин усиливает экспозицию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов). При одновременном применении с циклоспорином дозу статинов следует уменьшать; совместного применения с некоторыми статинами следует избегать согласно рекомендациям, указанным в инструкциях по медицинскому применению этих лекарственных средств. Терапию статинами необходимо временно или окончательно прекратить пациентам с признаками и симптомами миопатии или наличием факторов риска развития тяжелого поражения почек, включая почечную недостаточность на фоне рабдомиолиза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с псориазом должны избегать одновременного применения бета-адреноблокаторов или диуретиков.

Особые вспомогательные вещества

Сандимун Неорал® содержит гидрогенизированное касторовое масло «Полиоксил 40», что может вызвать желудочные расстройства и диарею.

Пероральные лекарственные формы препарата Сандимун Неорал® содержат примерно 12% (об.) этанола. Доза 500 мг препарата Сандимун Неорал® содержит 500 мг этанола, что является эквивалентом примерно 15 мл пива или 5 мл вина. Это может навредить зависимым от алкоголя пациентам и требует учета при лечении беременных и женщин, которые кормят грудью, пациентов с печеночными заболеваниями или эпилепсией, а также при применении препарата детям.

Дополнительные меры предосторожности при не связанных с трансплантатами показаниях

Пациентам с нарушением функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с приемлемой степенью почечной недостаточности), неконтролируемой артериальной гипертензией, неконтролируемыми инфекциями или злокачественными опухолями любого типа не следует принимать циклоспорин.

До начала лечения следует провести надежную оценку начальной функции почек путем не менее двух измерений расчетной скорости клубочковой фильтрации (рШКФ). Частое проведение оценки функции почек во время терапии необходимо для правильной корректировки доз.

Дополнительные меры предосторожности при эндогенном увеите

Сообщалось о возможной связи между циклоспорином и неврологическими проявлениями синдрома Бехчета. Сандимун Неорал® следует с осторожностью назначать пациентам с синдромом Бехчета при наличии неврологических проявлений. Следует проводить тщательный мониторинг неврологического статуса таких лиц.

Дополнительные меры предосторожности при нефротическом синдроме 

Пациентам с нарушением функции почек на начальном уровне сначала следует назначить дозу 2,5 мг/кг в сутки и осуществлять очень тщательный мониторинг.

У некоторых пациентов могут возникнуть трудности с определением индуцированной препаратом Сандимун Неорал® почечной дисфункции из-за изменений функции почек, вызванных собственно нефротическим синдромом. Этим объясняется, почему в редких случаях ассоциированные с препаратом Сандимун Неорал® структурные изменения в почках наблюдаются без повышения уровня креатинина в сыворотке крови. Следует рассмотреть возможность проведения биопсии почек у пациентов со стероидзависимой нефропатией с минимальными изменениями, у которых терапия препаратом Сандимун Неорал® продолжалась более 1 года;

Время от времени поступали сообщения о возникновении злокачественных опухолей (включая ходжкинскую лимфому) у пациентов с нефротическим синдромом, получавших лечение иммуносупрессантами (включая циклоспорин).

Дополнительные меры предосторожности при ревматоидном артрите 

После 6 месяцев терапии функцию почек нужно определять каждые 4-8 недель в зависимости от стабильности заболевания, одновременного медикаментозного лечения и сопутствующих заболеваний. Более частые исследования необходимы при повышении дозы препарата Сандимун Неорал® или после начала одновременного лечения нестероидными противовоспалительными препаратами или в случае повышения их доз;

Отмена препарата также может быть необходимой, если артериальная гипертензия, возникшая на фоне терапии препаратом Сандимун Неорал®, не поддается контролю с помощью соответствующей антигипертензивной терапии.

Как и при длительном применении других иммуносупрессивных лекарственных средств, следует учитывать повышенный риск лимфопролиферативных расстройств. Особой осторожности требует применение препарата Сандимун Неорал® в комбинации с метотрексатом из-за синергического нефротоксического действия.

Дополнительные меры предосторожности при псориазе 

Прекращение терапии препаратом Сандимун Неорал® рекомендуется, если артериальную гипертензию, возникшую на фоне лечения препаратом Сандимун Неорал®, не удается контролировать с помощью соответствующей терапии.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм псориаза и при условии особо тщательного мониторинга функции почек.

Сообщалось о развитии злокачественных новообразований (в частности кожи) у пациентов с псориазом, которые принимали циклоспорин как стандартное иммуносупрессивное терапевтическое средство. Нетипичные для псориаза кожные очаги, подозрительные на злокачественные или предраковые изменения, подлежат биопсии до начала лечения препаратом Сандимун Неорал®. Пациенты со злокачественными или предраковыми изменениями кожи должны принимать препарат Сандимун Неорал® только после соответствующего лечения кожных очагов и если другие варианты успешной терапии отсутствуют.

У некоторых пациентов с псориазом, принимавших препарат Сандимун Неорал®, возникли лимфопролиферативные расстройства. Они проходили после быстрой отмены препарата.

Пациенты, принимающие препарат Сандимун Неорал®, не должны одновременно принимать облучение ультрафиолетовыми лучами в или PUVA-фотохимиотерапию.

Дополнительные меры предосторожности при атопическом дерматите 

Прекращение терапии препаратом Сандимун Неорал® рекомендуется, если артериальную гипертензию, возникшую на фоне лечения препаратом Сандимун Неорал®, не удается контролировать с помощью соответствующей терапии.

Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить исключительно при наличии инвалидизирующих форм атопического дерматита и при условии особо тщательного мониторинга функции почек.

Доброкачественная лимфаденопатия часто ассоциируется с обострениями при атопическом дерматите и всегда проходит спонтанно или при общем облегчении заболевания.

Лимфаденопатия, наблюдаемая на фоне лечения циклоспорином, требует регулярного мониторинга;

Если лимфаденопатия сохраняется, несмотря на уменьшение активности заболевания, необходимо провести биопсию в качестве меры предосторожности для подтверждения отсутствия лимфомы.

Перед тем как начинать лечение препаратом Сандимун Неорал®, следует дать больному выздороветь от вызванной вирусом простого герпеса активной инфекции, но такая инфекция не обязательно требует отмены препарата, если возникает на фоне лечения (кроме тяжелых инфекций).

Инфекции кожи, вызванные Staphylococcus aureus, не составляют абсолютного противопоказания к терапии препаратом Сандимун Неорал®, но требуют лечения соответствующими антибактериальными средствами. Следует избегать перорального применения эритромицина, что, как известно, обладает способностью повышать концентрацию циклоспорина в крови, а в случае отсутствия альтернативы рекомендуется тщательный мониторинг уровней циклоспорина в крови, функции почек и побочных эффектов циклоспорина;

Пациентам, принимающим препарат Сандимун Неорал®, необходимо рекомендовать избегать чрезмерного воздействия солнечных лучей без надлежащей защиты, не следует одновременно принимать облучение ультрафиолетовыми лучами В или PUVA-фотохимиотерапию.

Применение препарата в педиатрии при не связанных с трансплантацией показаниях

За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения препарата Сандимун Неорал® отсутствует; его применение детям в возрасте до 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендованным.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Данные о влиянии препарата Сандимун Неорал® на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами отсутствуют.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность у крыс и кроликов.

Опыт применения препарата Сандимун Неорал® беременным женщинам ограничен. У беременных женщин, которые применяют иммуносупрессанты после перенесенной трансплантации, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в состав которых входит циклоспорин, существует повышенный риск преждевременных родов (< 37 недель).

Было проведено ограниченное количество наблюдений за детьми в возрасте до 7 лет, которые подвергались воздействию циклоспорина in utero. Эти дети имели нормальную функцию почек и артериальное давление.

Однако с участием беременных женщин не проводились исследования, контролируемые должным образом. Сандимун Неорал® не применять в период беременности, кроме случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении в период беременности также следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Сандимун Неорал®.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Следует учитывать наличие этанола в лекарственных формах препарата Сандимун Неорал® женщинам в период кормления грудью. Женщины, которые применяют Сандимун Неорал®, не должны кормить грудью из-за вероятности развития серьезных нежелательных реакций, вызванных препаратом, у новорожденных/младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Следует принять решение об отказе от кормления грудью или приема лекарственного средства в зависимости от важности применения последнего для матери.

Данные о влиянии препарата Сандимун Неорал® на фертильность человека ограничены.

Приведенные диапазоны доз для перорального применения следует рассматривать только как рекомендуемые. Суточную дозу препарата Сандимун Неорал® всегда следует делить на 2 приема с равными промежутками времени между приемами. Рекомендуется применять Сандимун Неорал® по четкому графику с учетом времени суток и режима питания. Если прописанный режим дозирования невозможно обеспечить с помощью капсул, в частности для пациентов с низкой массой тела, рекомендуется применять оральный раствор.

Сандимун Неорал® может назначать только врач, имеющий опыт проведения иммуносупрессивной терапии и/или трансплантации органов.

Показания при трансплантации

Необходим регулярный мониторинг уровней циклоспорина в крови с помощью радиоиммунного анализа с применением моноклональных антител. Полученные результаты являются основанием для определения дозы, необходимой для достижения целевых концентраций.

Трансплантация солидных органов

Начальная доза составляет 10-15 мг/кг массы тела, которую распределяют на 2 приема и применяют максимум за 12 часов до трансплантации. В течение 1-2 недель после операции препарат применяют ежедневно в такой же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в крови согласно местному протоколу проведения иммуносупрессивной терапии до достижения поддерживающей дозы 2-6 мг/кг/сут (за 2 приема).

Сандимун Неорал® можно применять в комбинации с другими иммуносупрессантами/кортикостероидами, а также в составе комбинированной трехкомпонентной или четырехкомпонентной терапии. В начале лечения можно применять более низкие дозы (например пероральную дозу 3-6 мг/кг в сутки, разделенную на 2 приема).

Трансплантация костного мозга/ профилактика и лечение реакции «трансплантат против хозяина»

В начале терапии рекомендуемую дозу применять за 1 сутки перед трансплантацией.

Препарату Сандимун, концентрату для приготовления раствора для инфузий, обычно отдается предпочтение в начале терапии. Рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 3-5 мг/кг в сутки. Инфузионное введение в данной дозе продолжать в течение раннего посттрансплантационного периода продолжительностью до 2 недель, после чего переходить на пероральную поддерживающую терапию препаратом Сандимун Неорал в суточной дозе примерно 12,5 мг/кг, распределенной на 2 приема.

Поддерживающую дозу следует применять в течение 3-6 (преимущественно 6) месяцев. Дозу постепенно уменьшают до нулевой в течение года после трансплантации. Если препарат Сандимун Неорал® применяют в начале терапии, рекомендуемая доза составляет 12,5-15 мг/кг в сутки в 2 приема, начиная со дня перед трансплантацией.

При наличии заболеваний желудочно-кишечного тракта, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться высокие дозы капсул или концентрата для внутривенной инфузии (Сандимун).

У некоторых пациентов после отмены препарата Сандимун Неорал® может возникнуть реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), что обычно проходит после возобновления терапии. В таких случаях следует назначать начальную пероральную нагрузочную дозу 10-12,5 мг/кг с последующим проведением пероральной поддерживающей терапии в дозе, эффективной во время предыдущего лечения. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует применять Сандимун Неорал® в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

При применении препарата Сандимун Неорал® по любым утвержденным показаниям, не связанным с трансплантацией, следует придерживаться нижеприведенных общих правил.

До начала лечения следует установить объективный начальный уровень функции почек по результатам хотя бы двух измерений. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ), определенная по формуле MDRD, может быть использована для оценки функции почек у взрослых. Для оценки рШКФ у детей следует применять соответствующую формулу. Учитывая то, что Сандимун Неорал® может нарушать функцию почек, необходимо часто проводить ее оценку. Если рШКФ снижается более чем на 25% по сравнению с исходным уровнем при более чем одном измерении, дозу препарата Сандимун Неорал® следует уменьшить на  
25-50 %. Если снижение рШКФ по сравнению с исходным уровнем превышает 35%, следует рассмотреть дальнейшее уменьшение дозы препарата Сандимун Неорал®. Эти рекомендации актуальны, даже если полученные значения попадают в диапазон нормальных лабораторных значений. Если уменьшение дозы не приводит к восстановлению рШКФ в течение 1 месяца, следует прекратить терапию препаратом Сандимун Неорал®.

Необходим постоянный мониторинг артериального давления.

До начала терапии следует определять концентрацию билирубина и другие параметры оценки функции печени. В течение лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг этих показателей.

Концентрацию липидов сыворотки крови, калия, магния и мочевой кислоты рекомендуется определять до начала терапии и периодически во время лечения.

Периодический мониторинг концентрации циклоспорина в крови может быть целесообразным при применении по показаниям, не связанным с трансплантацией, например в случае, когда препарат Сандімун Неорал® назначают совместно с лекарственными средствами, которые могут влиять на фармакокинетику циклоспорина, или в случаях необычного клинического ответа (например, недостаточная эффективность или повышенная чувствительность к лекарственному средству, выраженная в нарушении функции почек).

Нормальным путем введения препарата является пероральный. При применении концентрата для раствора для инфузий следует провести тщательные расчеты для подбора адекватной дозы для внутривенного введения, которая соответствовала бы пероральной. Рекомендуется консультация с врачом, который имеет опыт применения циклоспорина.

Общая суточная доза не должна превышать 5 мг/кг, за исключением применения пациентам с эндогенным увеитом, что представляет угрозу для зрения, и детям с нефротическим синдромом.

Для проведения поддерживающей терапии следует применять индивидуально определенную самую низкую эффективную и переносимую дозу.

Терапию препаратом Сандимун Неорал® следует прекратить пациентам, у которых в течение установленного промежутка времени (для получения подробной информации см. ниже) не достигается адекватный ответ на лечение или эффективная доза не соответствует установленным рекомендациям безопасности.

Эндогенный увеит

Для содействия ремиссии рекомендованной начальной дозой является 5 мг/кг в сутки перорально в 2 приема до ремиссии активного увеального воспаления и улучшения остроты зрения. В рефрактерных случаях дозу можно на непродолжительный период увеличить до 7 мг/кг в сутки.

Для достижения начальной ремиссии или противодействия обострению воспаления глаза, когда невозможен достаточный контроль ситуации монотерапией препаратом Сандимун Неорал®, возможно совместное применение с системным кортикостероидом, например с преднизоном в дозе 0,2-0,6 мг/кг или эквивалентным лекарственным средством. После 3 месяцев лечения дозу кортикостероида можно уменьшить до наименьшей эффективной дозы.

Необходимо отменить прием препарата Сандимун Неорал®, если после трех месяцев лечения не наблюдается улучшения.

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно уменьшать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии не должна превышать 5 мг/кг в сутки.

Перед применением иммуносупрессивных лекарственных средств следует исключить инфекционную причину увеита.

Суточную дозу необходимо уменьшить на 25-50 %, если концентрация креатинина в плазме крови превышает исходный уровень более чем на 30 % в более чем одном измерении, даже если эта концентрация находится в пределах нормы.

Нефротический синдром

Для содействия ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей, распределенная на 2 приема, при условии если, за исключением протеинурии, почечная функция является нормальной. Для пациентов с нарушением функции почек начальная доза препарата не должна превышать 2,5 мг/кг/сут внутрь.

При неудовлетворительной монотерапии препаратом Сандимун Неорал®, особенно у стероидрезистентных пациентов, может быть полезной комбинация препарата Сандимун Неорал® и низких доз пероральных кортикостероидов.

Время до улучшения составляет от 3 до 6 месяцев, в зависимости от типа гломерулопатии. Если в течение этого периода улучшения не наблюдается, терапию препаратом Сандимун Неорал® следует прекратить.

Дозы следует подбирать индивидуально, учитывая эффективность (протеинурия) и безопасность, они не должны превышать 5 мг/кг в сутки для взрослых и 6 мг/кг в сутки для детей.

Для поддерживающей терапии дозы следует постепенно индивидуально уменьшить до самого низкого эффективного уровня.

Ревматоидный артрит

В течение первых 6 недель лечения рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг в сутки внутрь, которую распределяют на 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно увеличить, если позволяет переносимость, но не превышая 5 мг/кг в сутки. Для достижения максимальной эффективности лечение препаратом Сандимун Неорал® можно продолжать до 12 недель.

Для поддерживающей терапии дозу следует титровать индивидуально до достижения самой низкой эффективной дозы в зависимости от переносимости.

Сандимун Неорал® можно назначать в сочетании с низкими дозами кортикостероидов и/или нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП);

Сандимун Неорал® также можно применять в комбинации с низкими дозами метотрексата еженедельно в случае неэффективности монотерапии последним. В таком случае Сандимун Неорал назначают в начальной дозе 2,5 мг/кг/сут, которую распределяют на 2 приема, с возможностью увеличения дозы в пределах переносимости.

Псориаз

Лечение препаратом Сандимун Неорал® должен начинать врач с опытом диагностики и лечения псориаза. Учитывая вариабельность этого заболевания лечение должно быть индивидуализированным. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет  
2,5 мг/кг/сут, разделенная на 2 приема; если через 1 месяц лечения не наблюдается улучшения, дозу постепенно увеличивают максимум до 5 мг/кг/сут. Лечение необходимо отменить, если в течение одного месяца ежедневного приема 5 мг/кг в сутки не достигнуто достаточного ответа или если эффективная доза несовместима с установленными рекомендациями по безопасности.

Для пациентов, состояние которых требует особенно быстрого улучшения, начальная доза  
5 мг/кг/сутки является оправданной. Существует возможность отмены лечения препаратом Сандимун Неорал® после достижения удовлетворительного ответа и его возобновления с применением предыдущей эффективной дозы препарата Сандимун Неорал® в случае наступления рецидива. Некоторым пациентам может потребоваться постоянная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозу нужно подбирать индивидуально, на минимальном эффективном уровне, и она не должна превышать 5 мг/кг/сут.

Применение препарата Сандимун Неорал® необходимо постепенно прекратить, если период ремиссии сохраняется более 6 месяцев. Однако риск рецидива после отмены препарата является очень высоким.

Атопический дерматит

Лечение препаратом Сандимун Неорал® должен начинать врач с опытом диагностики и лечения атопического дерматита. Учитывая вариабельность этого заболевания лечение должно быть индивидуально подобранным. Для взрослых и подростков старше 16 лет рекомендуемая доза составляет 2,5-5 мг/кг/сут, которую распределяют на 2 приема.

Если через 2 недели реакция на лечение при начальной дозе 2,5 мг/кг/сут не является удовлетворительной, суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной дозы 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сут;

Лечение необходимо прекратить, если у пациентов с атопическим дерматитом не наблюдается достаточное улучшение после одного месяца применения препарата Сандимун Неорал в дозе 5 мг/кг/сут.

Имеющиеся на сегодня данные по применению препарата Сандимун Неорал® для длительного лечения атопического дерматита ограничены, поэтому рекомендуемая продолжительность индивидуальных циклов лечения - не более 8 недель.

Перевод пациентов с приема препарата Сандимун на прием препарата Сандимун Неорал®

Доступные данные подтверждают, что после перевода с Сандимуна на Сандимун Неорал® в соотношении 1:1 достигаются сопоставимые минимальные концентрации циклоспорина в цельной крови. У многих пациентов могут наблюдаться более высокие максимальные (пиковые) концентрации (Cmax) и повышение экспозиции препарата (AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения могут быть более выраженными и приобретать клиническое значение. Кроме этого, всасывание циклоспорина из препарата Сандимун Неорал® имеет меньшую вариабельность, а корреляция между самыми низкими концентрациями циклоспорина и его экспозицией (выраженной как AUC) сильнее, чем при применении Сандимуна.

Учитывая то, что переход с Сандимуна на Сандимун Неорал® может привести к повышению экспозиции циклоспорина, следует придерживаться нижеприведенных правил.

У пациентов после трансплантации лечение препаратом Сандимун Неорал® следует начинать в такой же суточной дозе, как и при предыдущем применении Сандимуна. Начальный мониторинг самых низких концентраций циклоспорина в крови следует осуществлять через 4-7 суток после перехода на Сандимун Неорал®. Кроме этого, в течение первых 2 месяцев после перехода следует проводить мониторинг клинических параметров безопасности, таких как функция почек и артериальное давление. Если самые низкие концентрации циклоспорина в крови выходят за диапазон терапевтических значений и/или отмечается ухудшение клинических параметров безопасности, следует прибегать к соответствующей корректировке дозы.

В случае лечения по показаниям, не связанным с трансплантацией, Сандимун Неорал® следует назначать в такой же суточной дозе, как и Сандимун. Через 2, 4 и 8 недель после перехода следует проводить мониторинг функции почек и измерения артериального давления. Если результат более одного измерения артериального давления значительно превышает уровень до перехода или рШКФ снижается более чем на 25% по сравнению со значением, измеренным до начала терапии Сандимуном, дозу следует уменьшить. В случае возникновения непредсказуемых токсических эффектов или неэффективности циклоспорина следует также проводить мониторинг самых низких концентраций циклоспорина в крови.

Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приема внутрь на другую

Переход с одной лекарственной формы циклоспорина для приема внутрь на другую следует осуществлять с осторожностью и под наблюдением специалиста. Введение новой лекарственной формы должно сопровождаться мониторингом уровней циклоспорина в крови для пациентов после трансплантации.

Применение

Мягкие желатиновые капсулы следует глотать целиком, не разжевывая. В случае необходимости назначения циклоспорина в дозе менее 10 мг следует применять препарат в соответствующей дозировке или лекарственной форме.

Особые популяции

Пациенты с нарушением функции почек

Все показания

Циклоспорин почти не выводится почками, фармакокинетика данного лекарственного средства не зависит значительным образом от нарушения функции почек. Однако из-за нефротоксического потенциала рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек.

Показания, не связанные с трансплантацией

Пациентам с нарушением функции почек не следует назначать циклоспорин. Исключение составляют лица, которые проходят лечение нефротического синдрома. Пациентам с нефротическим синдромом и нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг в сутки.

Пациенты с нарушением функции печени

Циклоспорин интенсивно метаболизируется в печени. У пациентов с нарушением функции печени возможен примерно двух- или трехкратный рост экспозиции циклоспорина. В случае тяжелого нарушения функции печени для поддержания концентрации лекарственного средства в крови в рекомендованном целевом диапазоне может возникнуть потребность в уменьшении дозы. В таком случае рекомендуется осуществлять мониторинг концентрации циклоспорина в крови до достижения стабильных значений.

Пациентам с тяжелым нарушением функций печени необходим регулярный мониторинг показателей креатинина в плазме крови и, если возможно, уровней циклоспорина с коррекцией доз в случае необходимости.

Пациенты пожилого возраста 

Опыт применения препарата Сандимун Неорал® пациентам пожилого возраста ограничен;

При проведении клинических исследований по применению циклоспорина при ревматоидном артрите пациенты, возраст которых составлял от 65 лет, после 3-4 месяцев терапии были более склонны к развитию систолической гипертензии и показали повышение уровня креатинина в сыворотке крови, что превышает значение базовой величины на 50 % или более.

В общем, выбор дозы для пациентов пожилого возраста нужно проводить с осторожностью, принимая во внимание более высокую частоту снижения функции печени, почек или сердца, наличие сопутствующего заболевания или сопутствующей терапии, повышающих чувствительность к развитию инфекций. Лечение обычно следует начинать с применения дозы, находящейся на нижней границе диапазона доз.

Дети

Проведены клинические исследования с участием детей в возрасте от 1 года. В нескольких исследованиях пациенты педиатрической популяции нуждались в назначении и хорошо переносили более высокие дозы циклоспорина на единицу массы тела, чем те, что применяли взрослым.

За исключением лечения нефротического синдрома, адекватный опыт применения препарата Сандимун Неорал® отсутствует; его применение детям в возрасте до 16 лет по не связанным с трансплантацией показаниям, кроме нефротического синдрома, не может быть рекомендованным.

LD50 циклоспорина при применении внутрь составляет 2,329 мг/кг у мышей, 1,48 мг/кг у крыс и > 1000 мг/кг у кроликов. LD50 циклоспорина при внутривенном применении составляет 148 мг/кг у мышей, 104 мг/кг у крыс и 46 мг/кг у кроликов.

Симптомы

Данные по острой передозировке циклоспорина ограничены. Пероральный прием доз до 10 г (примерно 150 мг/кг) приводил к относительно незначительным клиническим последствиям, таким как рвота, сонливость, головная боль, тахикардия, и у некоторых пациентов - к относительно значительным обратимым нарушениям функции почек. Однако случайная парентеральная передозировка препарата у недоношенных младенцев приводила к тяжелой интоксикации.

Лечение 

Во всех случаях передозировки следует провести симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия. В первые часы после передозировки может быть полезным вызвать рвоту и провести промывание желудка. Препарат практически не выводится при гемодиализе и недостаточно выводится при гемоперфузии с применением активированного угля.

Резюме профиля безопасности

К основным нежелательным реакциям, отмеченных в ходе клинических исследований и связанных с применением циклоспорина, относятся нарушение функции почек, тремор, гирсутизм, артериальная гипертензия, диарея, анорексия, тошнота и рвота.

Многие побочные реакции, связанные с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и имеют обратимый характер при снижении дозы. Диапазон побочных реакций в целом одинаков при различных показаниях, хотя существуют различия по частоте и тяжести. У больных, перенесших трансплантацию, вследствие необходимости применения более высокой начальной дозы и большей продолжительности поддерживающей терапии побочные эффекты наблюдаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями к применению.

Инфекции и инвазии

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, возрастает риск развития вирусных, бактериальных, грибковых и паразитарных инфекций. Возможно развитие генерализованных и локальных инфекций, а также обострение инфекционных заболеваний, наблюдавшихся до начала лечения. Реактивация полиомавирусных инфекций может привести к развитию нефропатии (PVAN), связанной с полиомавирусом, или прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, связанной с JC-вирусом (PML). Сообщалось о серьезных и / или летальных случаях.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенной этиологии (включая кисты и полипы)

У пациентов, которые применяют иммуносупрессивные препараты, в том числе циклоспорин, или которым назначены схемы лечения, в которые включен циклоспорин, возрастает риск развития лимфом или лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает с ростом интенсивности и продолжительности терапии. Некоторые злокачественные опухоли могут быть летальными.

Резюме побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях

Выявленные в ходе клинических исследований нежелательные реакции сгруппированы по классам систем органов согласно MedDRA. В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности. Нежелательные эффекты приведены согласно частоте их возникновения (начиная с тех, которые встречаются чаще всего): очень часто (³ 1/10); часто (от ³ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ³ 1/1000 до < 1/100); редко (от ³ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто: лейкопения;

нечасто: анемия, тромбоцитопения;

редко*: тромботическая микроангиопатия (включая тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру, микроангиопатическую гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром).

Со стороны обмена веществ и питания:

очень часто: гиперлипидемия;

часто: анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; 

редко: гипергликемия.

Со стороны нервной системы:

очень часто: тремор (10-20 %), головная боль, включая мигрень (до 15 %);

часто: парестезия;

нечасто: признаки энцефалопатии, включая синдром обратимой задней энцефалопатии, такие как судороги, спутанность сознания, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, бессонница, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, атаксия мозжечка;

редко: моторная полинейропатия;

очень редко: отек диска зрительного нерва, включая отек сосочка, с возможным снижением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

очень часто: артериальная гипертензия (15-40 %);

часто: приливы.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: тошнота, рвота, дискомфорт в животе, боль в животе, диарея, гиперплазия десен;

часто: пептическая язва;

редко: панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто: нарушение функции печени;

неизвестно*: гепатотоксичность и поражение печени, включая холестаз; желтуха, гепатит, печеночная недостаточность, иногда - с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень часто: гирсутизм;

часто: высыпания, акне;

нечасто: аллергические высыпания.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто: мышечные спазмы, миалгия;

редко: мышечная слабость, миопатия, боль в конечностях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

очень часто: нарушение функции почек.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

редко: нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Общие расстройства:

часто: повышенная утомляемость, отеки, пирексия;

нечасто: увеличение массы тела.

*Побичные реакции, выявленные во время постмаркетингового наблюдения, частота которых неизвестна из-за отсутствия точного значения численности популяции.

Другие нежелательные побочные реакции по данным послерегистрационного наблюдения

Поступали запрошенные и спонтанные сообщения о случаях гепатотоксичности и поражения печени, в том числе холестаза, желтухи, гепатита и печеночной недостаточности, у пациентов, принимавших циклоспорин. В большинстве сообщений речь шла о пациентах, которые имели существенные сопутствующие заболевания, основные патологические состояния и другие факторы риска, включая инфекционные осложнения и одновременное лечение препаратами с гепатотоксическим потенциалом. В некоторых случаях, преимущественно у пациентов с трансплантатами, сообщалось о летальных исходах.

Острая и хроническая нефротоксичность

У пациентов, которые применяют ингибиторы кальциневрина, включая циклоспорин, и схемы лечения, содержащие циклоспорин, повышенный риск возникновения острой или хронической нефротоксичности. Такие сообщения поступали при проведении клинических испытаний и послерегистрационного применения препарата Сандимун Неорал®. Сообщалось о нарушениях ионного гемостаза, таких как гиперкалиемия, гипомагнезиемия, гипоурикемия. В некоторых случаях сообщалось о возникновении хронических морфологических изменений, таких как артериолярный гиалиноз, тубулярная атрофия, интерстициальный фиброз.

Дети

Клинические исследования включали детей в возрасте от 1 года, у которых при применении стандартных доз циклоспорина выявленный профиль безопасности был подобен таковому у взрослых.

2 года.

Хранить при температуре не выше 25 оС. Хранить в недоступном для детей месте.

По 5 капсул в блистере; по 10 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Новартис Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG (первичная и вторичная упаковка, контроль качества, выпуск серии).

Новартис Фарма ГмбХ / Novartis Pharma GmbH (ответственный за выпуск серии).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария.

Рунштрассе 25 и Обер Турнштрассе 8, Нюрнберг, 90429, Германия.