Селлсепт капсулы 250 мг №100

действующее вещество: mycophenolic acid;

1 капсула содержит мофетила микофенолат 250 мг;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный; натрия кроскармеллоза; повидон (К90); магния стеарат; оболочка капсулы: титана диоксид (E 171); железа оксид желтый (E 172); железа оксид красный (E 172); индигокармин FD и C синий 2 (E 132); желатин; печатная краска.

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы, корпус - непрозрачный, коричневого цвета, колпачок - непрозрачный, синего цвета; маркировка черного цвета: "CellCept 250" - на колпачке и "Roche" - на корпусе; содержимое капсул - мелкий гранулированный порошок, частично скомкованный, от белого до почти белого цвета.

Селективные иммуносупрессивные препараты. Кислота микофеноловая.

Код АТХ L04A A06.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Мофетила микофенолат-это 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК). 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты - мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), подавляющий синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo без включения в ДНК. 2-морфоліноетиловий эфир микофеноловой кислоты осуществляет более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т - и В-лимфоцитов очень зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный предсистемный метаболизм мофетила микофенолата с образованием активного метаболита микофеноловой кислоты (МФК). На основе супрессии острого отторжения трансплантата почки иммуносупрессивная активность препарата Селлсепт® коррелирует с концентрацией микофеноловой кислоты. Средняя биодоступность мофетила микофенолата при пероральном приеме в соответствии с величиной AUCМФК (площадь под кривой "концентрация-время") составляет 94 % от такой же при его внутривенном введении. Прием пищи не влияет на степень всасывания мофетила микофенолата (AUCМФК) при его назначении по 1,5 г два раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация микофеноловой кислоты при применении препарата во время еды снижается на 40%. После перорального приема концентрации мофетила микофенолата в плазме крови не определяются.

Распределение

В результате печеночно-кишечной рециркуляции препарата, как правило, примерно через 6 - 12 часов после приема препарата наблюдается вторичное повышение концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови. При одновременном применении с холестирамином (4 г 3 раза в день) AUCМФК снижается примерно на 40%, что свидетельствует о значительной степени печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях микофеноловая кислота на 97% связывается с альбумином плазмы крови.

Метаболизм

Микофеноловая кислота метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа UGT1A9) с образованием неактивного фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты. In vivo фенольный глюкуронид микофеноловой кислоты превращается обратно в свободную микофеноловую кислоту путем печеночно-кишечной рециркуляции. Также образуется более низкий ацилглюкуронид (AcMPAG), который является фармакологически активным и, возможно, является причиной возникновения некоторых побочных эффектов мофетила микофенолата (диарея, лейкопения).

Выведение

Незначительные количества препарата (< 1% дозы) выводятся с мочой в виде микофеноловой кислоты. После перорального приема радиоактивно меченого мофетила микофенолата 93% полученной дозы выделяется с мочой, а 6% - с калом. Значительная часть (около 87 %) введенной дозы выводится с мочой в виде фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты.

Микофеноловая кислота и фенольный глюкуронид микофеноловой кислоты в концентрациях, определяемых клинически, не удаляются путем гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (> 100 мкг/мл) небольшое его количество может быть удалено.

Нарушая печеночно-кишечную рециркуляцию препарата Селлсепт®, секвестранты желчных кислот типа холестирамина снижают АUCМФК (см. раздел "Передозировка").

Фармакокинетика (все этапы кроме всасывания) микофеноловой кислоты зависит от нескольких переносчиков. Транспортный полипептид органических анионов и белок 2, ассоциированный с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, участвуют в фармакокинетике (все этапы кроме всасывания) микофеноловой кислоты; изоформы транспортного полипептида органических анионов, белок 2, ассоциированный с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, и белок резистентности рака грудной железы являются переносчиками, которые связаны с билиарной экскрецией глюкуронидов. Белок 1 множественной устойчивости к лекарственным средствам также может транспортировать микофеноловую кислоту, однако его вклад, похоже, сводится к процессу всасывания. В почках микофеноловая кислота и ее метаболиты мощно взаимодействуют с почечными переносчиками органических анионов.

В раннем посттрансплантационном периоде (до 40 дней после трансплантации почек, сердца или печени) средние величины AUCМФК были примерно на 30%, а максимальные концентрации - примерно на 40% ниже, чем в позднем посттрансплантационном периоде (3 - 6 месяцев после трансплантации).

Особые группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с разовым приемом препарата (6 пациентов в группе) средняя AUCМФК в плазме крови была на 28-75% больше у больных с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м2), чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженными поражениями почек. Однако после приема разовой дозы средняя AUC фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты была в 3 - 6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, чем у пациентов с легкой почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, что согласуется с известными данными о выведении фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты почками. Исследования многократного применения мофетила микофенолата при тяжелой почечной недостаточности не проводились. Нет данных относительно пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца и печени.

Задержка функции почечного трансплантата

У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для микофеноловой кислоты было сопоставимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Среднее значение AUC0-12 для фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме крови было в 2 - 3 раза больше, чем у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки. Возможно транзиторное повышение свободной фракции и концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата. Коррекция дозы препарата Селлсепт® в таких случаях не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У добровольцев с алкогольным циррозом печени было обнаружено, что поражение паренхимы печени относительно не влияет на процесс глюкуронидации микофеноловой кислоты. Влияние печеночной патологии на этот процесс зависит от конкретного заболевания. Однако в случае заболевания печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть другим.

Дети

Фармакокинетические параметры изучались у 49 детей после трансплантации почки (в возрасте от 2 до 18 лет), которые получали мофетила микофенолат в дозе 600 мг/м2 перорально дважды в день. При применении этой дозы AUCМФК была подобной таковой у взрослых пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Селлсепт® в дозе 1 г 2 раза в день в раннем и позднем посттрансплантационном периодах. Величина AUCМФК в разных возрастных группах была сопоставимой в раннем и позднем посттрансплантационном периодах.

Пациенты пожилого возраста

Не выявлено, что фармакокинетика мофетила микофенолата и его метаболитов изменяется у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) по сравнению с младшими пациентами после трансплантации.

Пациенты, принимающие пероральные контрацептивы

Мофетила микофенолат не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

При одновременном приеме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02-0,04 мг) и левоноргестрел (0,05-0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05-0,1 мг), препарат Селлсепт® (1 г 2 раза в сутки) в исследовании с участием 18 женщин после трансплантации, которые не получали другие иммуносупрессанты, не проявлял клинически значимого влияния на угнетение овуляции под действием пероральных контрацептивов. Уровень прогестерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона существенно не изменялся.

Профилактика острого отторжения органа у больных после аллогенной трансплантации почки, сердца, печени в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Препарат Селлсепт® не следует применять пациентам с гиперчувствительностью к мофетила микофенолата, микофеноловой кислоты или к любому другому компоненту препарата. При применении препарата Селлсепт® наблюдались случаи реакций гиперчувствительности (см. раздел "Побочные реакции").

Препарат Селлсепт® не следует применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективную контрацепцию (см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

Лечение препаратом Селлсепт® не следует начинать женщинам репродуктивного возраста без получения результатов теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение во время беременности (см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью"").

Препарат Селлсепт® не следует применять беременным, кроме случаев, когда нет соответствующего альтернативного лечения для предотвращения отторжения трансплантата (см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

Препарат Селлсепт® не следует применять женщинам, которые кормят грудью (см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью").

Особые меры безопасности.

Поскольку мофетила микофенолат в ходе экспериментов на животных обнаружил тератогенное действие, капсулы препарата Селлсепт® не следует открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Селлсепт®, или его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть пораженный участок водой с мылом, а глаза - только водой.

Ацикловир.

При назначении мофетила микофенолата вместе с ацикловиром наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме крови, чем при применении ацикловира отдельно. Изменения в фармакокинетике фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (увеличение на 8% для фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты) были минимальными и не считались клинически значимыми. Поскольку плазменная концентрация фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты, как и ацикловира, повышается при почечной недостаточности, есть вероятность, что мофетила микофенолат и ацикловир или его пролекарства, такие как валацикловир, конкурируют за канальцевую секрецию и еще больше повышают концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды и ингибиторы протонного насоса.

При совместном применении препарата Селлсепт® вместе с антацидами (алюминия и магния гидроксид) и ингибиторами протонного насоса, в том числе с лансопразолом и пантопразолом, наблюдалось снижение экспозиции микофеноловой кислоты. Не наблюдалось значительной разницы в частоте отторжения трансплантата у пациентов, получавших препарат Селлсепт® и ингибиторы протонного насоса, и у пациентов, получавших препарат Селлсепт® и не получали ингибиторы протонного насоса. Этот результат позволяет экстраполировать эти данные на все антациды, поскольку снижение экспозиции при одновременном применении препарата Селлсепт® с магния и алюминия гидроксидами было существенно меньше, чем при одновременном применении препарата Селлсепт® с ингибиторами протонного насоса.

Лекарственные средства, влияющие на печеночно-кишечную рециркуляцию (например холестирамин, циклоспорин А, антибиотики).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме мофетила микофенолата с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную рециркуляцию, поскольку они могут уменьшить эффективность препарата Селлсепт®.

Холестирамин.

После применения разовой дозы 1,5 г мофетила микофенолата здоровым добровольцам, которые предварительно применяли по 4 г холестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, наблюдалось уменьшение AUCМФК на 40% (см. разделы "Особенности применения", "Фармакокинетика"). Необходимо быть осторожным при одновременном назначении мофетила микофенолата и холестирамина в связи с возможностью снижения эффективности препарата Селлсепт®.

Циклоспорин А.

Мофетила микофенолат не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. Если одновременное применение циклоспорина прекращено, может ожидаться увеличение площади под кривой зависимости концентрации от времени примерно на 30%. Циклоспорин А влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию, что приводит к снижению экспозиции микофеноловой кислоты на 30 - 50% у пациентов с трансплантацией почек, которые получали лечение препаратом Селлсепт® и циклоспорином А, по сравнению с пациентами, которые получали сиролімус или белатасепт и подобные дозы препарата Селлсепт® (см. разделы "Особенности применения"). И наоборот, изменения экспозиции микофеноловой кислоты следует ожидать при переводе пациентов с циклоспорина А на один из иммуносупрессантов, который не влияет на печеночно-кишечную циркуляцию.

Антибиотики, которые уменьшают количество бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу, в кишечнике (например аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны и пенициллины), могут влиять на печеночно-кишечную циркуляцию МФКГ (глюкуронида микофеноловой кислоты)/МФК, что может приводить к снижению системной экспозиции МФК. Имеющаяся информация относительно указанных ниже антибиотиков:

Ципрофлоксацин или амоксициллин с клавулоновой кислотой.

В течение нескольких дней сразу после перорального применения ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулоновой кислотой у пациентов с пересаженной почкой наблюдалось снижение предозовой (минимальной) концентрации микофеноловой кислоты примерно на 50%. С продолжением антибиотикотерапии данный эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал после прекращения лечения антибиотиками. Изменения предозового уровня микофеноловой кислоты не могут точно отражать изменения общей экспозиции микофеноловой кислоты. Поэтому изменение дозы препарата Селлсепт® обычно не является необходимым, учитывая отсутствие клинических данных о дисфункции трансплантата. Однако необходим тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и сразу после окончания антибиотикотерапии.

Норфлоксацин и метронидазол.

У здоровых добровольцев не наблюдалось значимого взаимодействия при одновременном назначении препарата Селлсепт® с одним из указанных антибактериальных препаратов. Однако, одновременное применение препарата Селлсепт® в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает экспозицию микофеноловой кислоты примерно на 30% после однократного применения препарата Селлсепт®.

Триметоприм/сульфаметоксазол.

Не наблюдалось влияния на биодоступность микофеноловой кислоты.

Лекарственные средства, которые влияют на глюкуронизацию (например изавуконазол, телмисартан).

Одновременное применение лекарственных средств, которые влияют на глюкуронизацию МФК, может изменить экспозицию МФК. Поэтому рекомендуется проявлять осторожность при применении этих лекарственных средств одновременно с препаратом Селлсепт®.

Изавуконазол.

Увеличение AUC0-∞ МФК на 35% наблюдалось во время одновременного применения с изавуконазолом.

Телмисартан.

Одновременное применение телмисартана и препарата Селлсепт® приводило к снижению концентрации микофеноловой кислоты примерно на 30%. Телмисартан изменяет выведение микофеноловой кислоты путем усиления экспрессии рецептора, активированного пролифератором пероксисом, гамма (PPAR gamma), что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии и активности изоформы 1А1 уридин-дифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT1A9). При сравнении частоты отторжения трансплантата или профиля побочных реакций у пациентов, получавших препарат Селлсепт® с или без одновременного применения телмисартана, не наблюдалось клинических последствий фармакокинетического взаимодействия между указанными лекарственными средствами.

Ганцикловир.

По результатам исследования с разовым пероральным приемом рекомендованных доз мофетила микофенолата и внутривенным введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику препарата Селлсепт® (см. раздел "Способ применения и дозы") и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих препаратов (конкурирующих за механизмы канальцевой секреции) повлечет повышение концентраций фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу препарата Селлсепт® не нужно. Если препарат Селлсепт® и ганцикловир или его пролекарства, например, валганцикловир, назначают одновременно больным с почечной недостаточностью, необходимо придерживаться рекомендованного для ганцикловира режима дозирования и тщательно наблюдать за больными.

Пероральные контрацептивы.

Препарат Селлсепт® не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов при одновременном применении (см. раздел "Фармакокинетика").

Рифампицин.

У пациентов, которые не принимают циклоспорин, одновременное применение препарата Селлсепт® и рифампицина сопровождалось снижением экспозиции микофеноловой кислоты от 18% до 70% (AUC0-12часов). Рекомендуется контроль за экспозицией микофеноловой кислоты и коррекция дозы препарата Селлсепт® для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Севеламер.

Снижение Смакс и AUC(0-12 г) микофеноловой кислоты на 30% и 25% соответственно наблюдалось при одновременном применении препарата Селлсепт® с севеламером без каких-либо клинических последствий (то есть без отторжения трансплантата). Однако с целью сведения к минимуму влияния севеламера на всасывание микофеноловой кислоты рекомендуется принимать препарат Селлсепт® минимум за 1 час до или через 3 часа после приема севеламера. Нет данных по применению препарата Селлсепт® с другими фосфатсвязывающими веществами, кроме севеламера.

Такролимус.

При одновременном применении такролимуса и препарата Селлсепт® не выявлено значимого влияния на AUC и Смакс микофеноловой кислоты, активного метаболита препарата Селлсепт®, у пациентов после пересадки печени. У больных с печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многократного применения препарата Селлсепт® в дозе 1,5 г дважды в сутки возрастала примерно на 20%. Однако, у пациентов после трансплантации почек прием препарата Селлсепт® не влиял на концентрацию такролимуса (см. Раздел "Особенности применения").

Живые вакцины.

Живые вакцины не следует вводить пациентам с нарушенным иммунным ответом. Антителообразование в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел "Особенности применения").

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Потенциальные взаимодействия.

Одновременное применение пробенецида и мофетила микофенолата у обезьян сопровождалось увеличением AUC фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме крови в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, которые подвергаются канальцевой секреции в почках, могут конкурировать с фенольным глюкуронидом микофеноловой кислоты, что приводит к увеличению концентрации фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты или другого препарата в плазме крови, который также подвергается канальцевой секреции.

Новообразования

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе комбинированную, включая препарат Селлсепт®, наблюдается повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел "Побочные реакции"). Этот риск очевидно связан не с применением любого препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии. Для минимизации риска рака кожи следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей ношением соответствующей закрытой одежды и использованием солнцезащитных кремов с высоким значением защитного фактора.

Инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, в том числе препарат Селлсепт®, наблюдается повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций с летальным исходом и сепсиса (см. раздел "Побочные реакции"). К таким инфекциям относятся реактивация латентных вирусных инфекций, таких как реактивация гепатита В или реактивация гепатита С, и инфекций, вызванных полиомавирусами (ВК-вирусасоциированная нефропатия, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC). У пациентов-носителей, получавших иммуносупрессивную терапию, сообщалось о случаях реактивации гепатита В или гепатита С. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным или летальным последствиям, что врач должен принять во внимание при дифференциальной диагностике в отношении пациентов с иммуносупрессией с нарушенной функцией почек или неврологическими симптомами.

Сообщалось о случаях гипогаммаглобулинемии в связи с рецидивирующими инфекциями у пациентов, получающих препарат Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевод пациентов с лечения препаратом Селлсепт® на терапию альтернативным иммуносупрессантом сопровождалось возвращением уровня IgG в сыворотке крови до нормального уровня. У пациентов, получающих терапию препаратом Селлсепт® и у которых развились рецидивирующие инфекции, следует определить уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. В случае стойкой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии следует рассмотреть вопрос о соответствующих клинических мероприятиях, принимая во внимание потенциальные цитостатические эффекты микофеноловой кислоты на Т - и В-лимфоциты.

Опубликовано сообщение о бронхоэктазы у взрослых и детей, получавших препарат Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевод пациентов с лечения препаратом Селлсепт® на терапию другим иммуносупрессантом приводило к положительной динамике респираторных симптомов. Риск бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с непосредственным воздействием на легкие. Также есть отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и фиброз легких, некоторые из них были летальными (см. раздел "Побочные реакции"). Пациентам, у которых развились стойкие легочные симптомы, такие как кашель и одышка, рекомендуется пройти обследование.

Кровь и лимфатическая система

Пациентов, получающих препарат Селлсепт®, следует контролировать относительно нейтропении, которая может быть связана собственно с терапией препаратом Селлсепт®, сопутствующим применением других лекарственных средств, с вирусными инфекциями или с сочетанием этих факторов. При лечении препаратом Селлсепт® необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца - еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения - два раза в месяц, а далее в течение первого года - ежемесячно. При развитии нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов < 1300 в 1 мкл) необходимо прервать или прекратить лечение препаратом Селлсепт®.

Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших лечение препаратом Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами. Механизм возникновения истинной эритроцитарной аплазии при применении мофетила микофенолата неизвестен. Истинная эритроцитарная аплазия может быть обратимой при уменьшении дозы или прекращении лечения препаратом Селлсепт®. Изменения в лечении препаратом Селлсепт® следует проводить только при соответствующем наблюдении пациентов после трансплантации с целью минимизации риска отторжения трансплантата (см. раздел "Побочные реакции").

Больных, принимающих препарат Селлсепт®, нужно проинформировать о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости (гематом), кровотечений или других признаках недостаточности костного мозга.

Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения препаратом Селлсепт® вакцинация может быть менее эффективной и необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Врачам следует руководствоваться национальными рекомендациями по вакцинации против гриппа.

Желудочно-кишечный тракт

Так как применение препарата Селлсепт® ассоциировалось с повышенным риском побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая нечастые случаи изъязвления желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта, препарат Селлсепт® следует применять с осторожностью пациентам с активными серьезными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Препарат Селлсепт® является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы. Поэтому следует избегать применения препарата Селлсепт® пациентам с редким наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, таким как синдром Леша-Найена и Келли-Зигмиллера.

Взаимодействия

Необходимо соблюдать осторожность при переводе пациента с комбинированной терапии, содержащей иммуносупрессанты, которые влияют на печеночно-кишечную рециркуляцию микофеноловой кислоты, например, циклоспорин и другие препараты, которые не имеют такого влияния, например, такролимус, сиролимус, белатасепт, или наоборот, поскольку это может привести к изменениям экспозиции микофеноловой кислоты. Лекарственные средства, которые влияют на печеночно-кишечную циркуляцию микофеноловой кислоты (например холестирамин, антибиотики) следует применять с осторожностью в связи с их потенциальной возможностью уменьшать уровень в плазме крови и эффективность препарата Селлсепт® (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий"). Терапевтический мониторинг микофеноловой кислоты может быть целесообразным в случае изменения комбинированной терапии (например, с циклоспорина на такролимус или наоборот) или с целью обеспечения соответствующей иммуносупрессии у пациентов с высоким иммунологическим риском (например, риск отторжения, лечение с применением антибиотиков, добавление или изъятие препарата, который взаимодействует).

Не рекомендуется назначать препарат Селлсепт® одновременно с азатиоприном, поскольку их одновременное применение не изучалось.

Соотношение риск/польза при применении мофетила микофенолата в комбинации с такролимусом или сиролимусом не установлено (см. раздел "взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышение риска возникновения нежелательных явлений, в частности некоторых инфекций (включая инвазивную тканевую цитомегаловирусную инфекцию) и, вероятно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких, по сравнению с пациентами младшего возраста (см. раздел "Побочные эффекты").

Тератогенное действие

Микофенолат является сильным тератогеном для человека. Сообщалось о спонтанном аборте (с частотой 45 - 49%) и врожденных пороках развития (с частотой 23 - 27% по оценкам) после экспозиции мофетила микофенолата во время беременности. Поэтому препарат Селлсепт® противопоказан во время беременности, кроме случаев, когда нет соответствующего альтернативного лечения для предотвращения отторжения трансплантата. Женщин и мужчин репродуктивного возраста следует проинформировать о рисках и необходимости придерживаться рекомендаций, указанных в разделе "Применение в период беременности или кормления грудью" (например, методы контрацепции, тесты на беременность), до, во время и после терапии препаратом Селлсепт®. Врачам следует убедиться, что женщины и мужчины, принимающие микофенолат, понимают риск причинения вреда ребенку, необходимость применения эффективной контрацепции и необходимость немедленной консультации с врачом, если есть вероятность наступления беременности.

Контрацепция (см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью")

Четкие клинические доказательства указывают на высокий риск выкидыша и врожденных пороков развития при применении мофетила микофенолата во время беременности, поэтому следует принять все меры, чтобы избежать беременности во время лечения препаратом Селлсепт®, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует применять по крайней мере один надежный способ контрацепции или одновременно два надежных способа контрацепции до начала лечения препаратом Селлсепт®, во время лечения и в течение шести недель после прекращения лечения если воздержание от половых контактов не является выбранным способом Для минимизации вероятности неэффективности контрацепции и наступления незапланированной беременности отдается предпочтение одновременному применению двух взаимодополняющих способов контрацепции.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны сдавать кровь во время терапии и в течение не менее 6 недель после прекращения приема микофенолата. Мужчины не должны быть донорами спермы во время терапии и в течение 90 дней после прекращения приема микофенолата.

Вспомогательные вещества с известным эффектом: препарат содержит натрий менее 1 ммоль (23 мг) на 1 дозу.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую "систему сбора отходов" при наличии таковой.

Женщины репродуктивного возраста

Необходимо избегать беременности во время применения мофетила микофенолата. Поэтому женщинам репродуктивного возраста следует применять по крайней мере один надежный способ контрацепции до начала лечения препаратом Селлсепт®, во время лечения и в течение шести недель после прекращения лечения, если воздержание от половых контактов не является выбранным способом контрацепции. Отдается предпочтение одновременному применению двух взаимодополняющих способов контрацепции.

Беременность

Применение препарата Селлсепт® противопоказано во время беременности, кроме случаев, когда нет соответствующего альтернативного лечения для предотвращения отторжения трансплантата.

Лечение не следует начинать женщинам репродуктивного возраста без получения отрицательных результатов теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение во время беременности.

Женщин и мужчин репродуктивного возраста в начале лечения следует проинформировать о повышенном риске потери плода во время беременности и врожденных пороков развития, а также проконсультировать по предупреждению и планированию беременности.

До начала лечения препаратом Селлсепт® у женщин репродуктивного возраста должны быть два отрицательных теста мочи или сывороточные тесты на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл для исключения непреднамеренного воздействия на эмбрион мофетила микофенолата. Рекомендуются два сывороточные тесты или тесты мочи на беременность с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл; второй тест рекомендуется проводить через 8-10 дней после первого теста и непосредственно перед началом применения мофетила микофенолата. При трансплантациях от умерших доноров, если отсутствует возможность проведения двух тестов до начала лечения с интервалом 8-10 дней (по причине неопределенности временного промежутка, когда будет имеющийся орган для трансплантации), тест на беременность следует провести непосредственно перед началом лечения, а следующий - через 8-10 дней.

Тесты на беременность следует повторить, если это необходимо с клинической точки зрения (например, после сообщения о перерыве в контрацепции). Результаты всех тестов на беременность следует обсудить с пациентом. Пациентов следует проинструктировать о необходимости консультации с врачом немедленно после наступления беременности.

Микофенолат является сильным тератогеном для человека и характеризуется повышенным риском спонтанных абортов и врожденных пороков развития при экспозиции во время беременности:

- Спонтанные аборты наблюдались у 45 - 49% беременных женщин, получавших мофетила микофенолат, по сравнению с сообщенной частотой 12 - 33% у пациентов после трансплантации солидного органа, получавших лечение другими иммуносупрессантами, чем мофетила микофенолат.

- По данным научной литературы, врожденные пороки наблюдались у 23 - 27% детей, рожденных живыми, чьи матери получали мофетила микофенолат во время беременности (по сравнению с 2 - 3% детей, рожденных живыми, в общей популяции и примерно 4 - 5% детей, рожденных живыми, чьи матери после трансплантации солидного органа получали лечение другими иммуносупрессантами, чем мофетила микофенолат).

Врожденные пороки развития, включая сообщения о множественных врожденных пороках, наблюдались в постмаркетинговом периоде у детей пациенток, получавших препарат Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами во время беременности. Чаще всего сообщалось о таких врожденных пороках:

- аномалии уха (например, аномально сформированное или отсутствующее наружное/среднее ухо), атрезия наружного слухового прохода;

- врожденный порок сердца, например, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки;

- врожденный порок лица, например, расщепление губы, расщепление неба, микрогнатия и гипертелоризм орбит;

- аномалии глаза (например, колобома);

- врожденные пороки пальцев (например, полидактилия, синдактилия);

- трахео-эзофагеальные врожденные пороки (например, атрезия пищевода);

- врожденные пороки нервной системы, такие как несращение дуг позвонков;

- аномалии почек.

Кроме того, были получены отдельные сообщения о таких врожденных пороках:

- микрофтальмия;

- врожденная киста сосудистых сплетений;

- агенез прозрачной перегородки;

- агенез обонятельного нерва.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Кормление грудью

Мофетила микофенолат выделяется в грудное молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникает ли это действующее вещество в грудное молоко человека. Учитывая вероятность возникновения серьезных побочных реакций при применении мофетила микофенолата у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, препарат Селлсепт® противопоказан при кормлении грудью (см. раздел "Противопоказания").

Мужчины

Ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск врожденных пороков или выкидыша, если отец подвергся воздействию мофетила микофенолата.

МФК является мощным тератогеном. Неизвестно, присутствует ли МФК в сперме. Расчеты на основе данных исследований на животных показывают, что максимальное количество МФК, которая потенциально может быть передана женщине, настолько мала, что эффект маловероятен. В исследованиях на животных продемонстрировано, что мофетила микофенолат является генотоксическим при концентрациях, незначительно превышающих терапевтические экспозиции человека, поэтому невозможно полностью исключить риск генотоксического воздействия на клетки спермы.

Таким образом, рекомендуются следующие меры предосторожности: сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется применение надежного способа контрацепции во время лечения пациента мужского пола и по крайней мере 90 дней после прекращения применения мофетила микофенолата. Квалифицированный медицинский работник должен проинформировать и обсудить с пациентами мужского пола с репродуктивным потенциалом возможные риски при зачатии ребенка.

Селлсепт® имеет умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами

Селлсепт® может вызывать сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или артериальную гипотензию, и поэтому пациентам рекомендуется быть осторожными во время управления транспортными средствами или другими механизмами.

Лечение препаратом Селлсепт® должен назначать и контролировать специалист по трансплантации с соответствующей квалификацией.

Дозировка

Профилактика отторжения почки

Взрослые

Прием препарата необходимо начинать в течение 72 часов после проведения трансплантации. Больным с почечными трансплантатами рекомендуется прием по 1 г дважды в сутки (суточная доза 2 г).

Дети в возрасте от 2 до 18 лет

Рекомендуемая доза мофетила микофенолата составляет 600 мг/м2 перорально дважды в сутки (до максимальной суточной дозы 2 г). Селлсепт®, капсулы, следует назначать только пациентам с площадью поверхности тела не менее 1,25 м2. Пациентам с площадью поверхности тела от 1,25 до 1,5 м2 Селлсепт®, капсулы, можно назначать в дозе 750 мг дважды в сутки (суточная доза - 1,5 г). Пациентам с площадью поверхности тела более 1,5 м2 Селлсепт®, капсулы, возможно назначать в дозе 1 г дважды в сутки (суточная доза - 2 г). Поскольку некоторые побочные реакции возникают чаще у детей и подростков, чем у взрослых (см. Раздел "Побочные реакции"), может возникнуть потребность во временном снижении дозы или прекращении лечения Селлсепт®. При этом следует учитывать важные клинические факторы, в том числе тяжесть реакции.

Дети в возрасте до 2 лет

Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата для детей в возрасте до 2 лет. В связи с этим имеющихся данных недостаточно для рекомендаций по дозировке и поэтому применение препарата Селлсепт® детям в возрасте до 2 лет не рекомендуется.

Профилактика отторжения сердца

Взрослые

Прием препарата перорально необходимо начинать в течение 5 дней после проведения трансплантации. Больным с трансплантатом сердца рекомендуется прием по 1,5 г дважды в сутки (суточная доза - 3 г).

Дети

Данных по безопасности и эффективности препарата Селлсепт® для детей после трансплантации сердца нет.

Профилактика отторжения печени

Взрослые

Препарат Селлсепт® перорально следует назначать как можно скорее в зависимости от возможности пациента переносить препарат. Рекомендуемый режим дозирования - по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза - 3 г).

Дети

Данных по безопасности и эффективности препарата Селлсепт® для детей после трансплантации печени нет.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для больных пожилого возраста (≥ 65 лет) после трансплантации почки, рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза в сутки, а после трансплантации сердца и печени - 1,5 г 2 раза в сутки.

Пациенты с почечной недостаточностью

Больным с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м2), находящихся за пределами непосредственного посттрансплантационного периода, следует избегать доз, превышающих 1 г 2 раза в сутки. За такими пациентами необходимо тщательно наблюдать. Коррекция дозы больным с задержкой функции почечного трансплантата после операции не нужна (см. раздел "Фармакокинетика"). Нет данных относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, перенесших пересадку сердца или печени.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Больным после трансплантации почки, которые имеют тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не нужна. Данных относительно пациентов с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесших трансплантацию сердца, нет.

Лечение в течение эпизодов отторжения

Микофеноловая кислота (МФК) является активным метаболитом мофетила микофенолата. Отторжение почечного трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики микофеноловой кислоты. В таких случаях прекращение лечения препаратом Селлсепт® или уменьшение его дозы не требуется. Нет обоснования необходимости коррекции дозы при отторжении трансплантата сердца. Нет данных относительно фармакокинетики микофеноловой кислоты во время отторжения трансплантата печени.

Дети

Нет данных по лечению первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.

Способ применения

Пероральное применение

Меры предосторожности, которые следует принять до приема данного лекарственного средства

Поскольку мофетила микофенолат продемонстрировал тератогенное действие у крыс и кроликов, капсулы препарата Селлсепт® не следует открывать или разламывать во избежание вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Селлсепт®, и его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, нужно тщательно промыть загрязненный участок кожи водой с мылом, а глаза - только проточной водой.

Данных по безопасности и эффективности применения препарата Селлсепт® для детей после трансплантации печени и после трансплантации сердца нет. Существуют ограниченные данные по безопасности и эффективности препарата у детей в возрасте до 2 лет после трансплантации почки.

Нет данных по лечению первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.

Данные о передозировке мофетила микофенолата были получены в ходе клинических исследований и послерегистрационного применения. Во многих из них о побочных реакциях не сообщалось. Побочные реакции, возникшие при передозировке, совпадали с известным профилем безопасности препарата.

Ожидается, что передозировка мофетила микофенолата может привести к чрезмерному угнетению иммунной системы и повышенной чувствительности к инфекциям и угнетению костного мозга (см. раздел "Особенности применения"). В случае развития нейтропении применение препарата Селлсепт® следует прекратить или снизить дозу препарата (см. раздел "Особенности применения").

Не следует ожидать, что клинически значимое количество микофеноловой кислоты или глюкуронид 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты можно удалить из организма методом гемодиализа. Препараты, связывающие желчные кислоты, например холестирамин, могут выводить микофеноловую кислоту из организма, уменьшая его кишечно-печеночную рециркуляцию (см. раздел "Фармакокинетика").

Резюме профиля безопасности

По оценкам, всего 1557 пациентов получали Селлсепт® в пяти клинических исследованиях профилактики острого отторжения трансплантата. Из них 991 были включены в три исследования трансплантации почки, 277 – ; к одному исследованию трансплантации печени и 289 –; к одному исследованию трансплантации сердца. Азатиоприн как препарат сравнения применяли в исследованиях трансплантации печени и сердца, а также в двух исследованиях трансплантации почки. Другое исследование трансплантации почки было плацебо-контролируемым. Во всех группах исследований пациенты получали также циклоспорин и кортикостероиды. Типы побочных реакций, о которых сообщали во время послерегистрационного применения препарата Селлсепт®, подобны тем, что наблюдались в контролируемых исследованиях трансплантации почки, сердца и печени.

Наиболее распространенными и/или серьезными побочными реакциями, связанными с применением препарата Селлсепт® в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами были диарея, лейкопения, сепсис и рвота. Существуют также данные о повышении частоты некоторых типов инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

В таблице ниже отмечены побочные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях и во время послерегистрационного применения, по классам систем органов в соответствии с MedDRA и частотой. Соответствующая категория частоты для каждой побочной реакции на препарат основана на следующих критериях: очень распространенные (≥ 1/10), распространенные (от ≥ 1/100 до < 1/10), нераспространенные (от &ge 1/1000 до 1/100), редко распространены (от 1/10000 до 1/1000) и очень редко распространены (1/100) ). Из-за значительных отличий, наблюдаемых в частоте определенных побочных реакций для различных показаний трансплантации, частота приведена отдельно для пациентов с трансплантацией почки, печени и сердца.

Резюме побочных реакций, возникающих у пациентов, получавших Селлсепт® в клинических исследованиях и в послерегистрационный период

Примечание: 991 (Селлсепт® 2 г/3 г/сут), 289 (Селлсепт® 3 г/сут перорально) и 277 (Селлсепт® 2 г/сут внутривенно/3 г/сут перорально) пациентов получали лечение в исследованиях III фазы профилактики отторжения трансплантата почки, сердца и печени соответственно.

Описание отдельных побочных реакций

Злокачественные новообразования

У пациентов, получающих режимы иммуносупрессивной терапии, в том числе комбинации лекарственных средств, включая Селлсепт®, повышенный риск возникновения лимфом и других злокачественных новообразований, в частности кожи (см. раздел "Особенности применения"). Трехлетние данные по безопасности в отношении пациентов после пересадки почки или сердца не содержат информации о каких-либо неожиданные изменения частоты злокачественных новообразований по сравнению с показателями за год. После пересадки печени за больными наблюдали не менее 1 года, но менее 3 лет.

Инфекции

У всех пациентов, получавших лечение иммуносупрессантами, повышенный риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (некоторые из них могут привести к летальному исходу), в том числе вызванных возбудителями оппортунистических инфекций, а также реактивации латентной вирусной инфекции. Этот риск возрастает с увеличением общей иммуносупрессивной нагрузки (см. раздел "Особенности применения"). Наиболее серьезными инфекциями были сепсис, перитонит, менингит, эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция. Наиболее распространенными оппортунистическими инфекциями у пациентов с трансплантатом почки, сердца и печени, которые получали Селлсепт® (2 г или 3 г в сутки) с другими иммуносупрессантами в контролируемых клинических исследованиях и которых наблюдали в течение не менее 1 года, были кандидоз кожи и слизистых оболочек, ЦМВ-виремия/синдром и простой герпес. Доля пациентов с ЦМВ-виремией/синдромом составляла 13,5%. У пациентов, получавших лечение иммуносупрессантами, в том числе препаратом Селлсепт®, сообщалось о случаях ВК-вирусной нефропатии, а также случаи JC-вирусной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Цитопении, в том числе лейкопения, анемия, тромбоцитопения и панцитопения, являются известными рисками, ассоциированными с применением мофетила микофенолата, и могут приводить или способствовать возникновению инфекций и кровотечений (см. раздел "Особенности применения"). Сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении; поэтому рекомендуется регулярное наблюдение за пациентами, получающими Селлсепт® (см. раздел "Особенности применения"). Поступали сообщения о случаях анемии и недостаточности костного мозга у пациентов, получавших Селлсепт®, некоторые из случаев имели летальный исход.

Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших Селлсепт® (см. раздел "Особенности применения").

У пациентов, получавших Селлсепт®, сообщалось об отдельных случаях нарушения морфологии нейтрофилов, в том числе аномалия Пельгера - Хюета (Pelger-Huet). Эти изменения не ассоциировались с нарушением функции нейтрофилов и могут свидетельствовать о сдвиге влево показателя зрелости нейтрофилов при исследовании крови, что может ошибочно восприниматься как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, в том числе вызванной применением препарата Селлсепт®.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Самыми серьезными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были образование язвы и кровотечение, которые являются известными рисками, связанными с применением мофетила микофенолата. Во время базовых клинических исследований обычно сообщали о язвы слизистой оболочки ротовой полости, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника, часто осложненные кровотечением, a также гематемезисом, меленой и геморрагическими формами гастрита и колита. Однако наиболее распространенными нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея, тошнота и рвота. При эндоскопическом обследовании пациентов с диареей, связанной с применением препарата Селлсепт®, были выявлены отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок (см. раздел "Особенности применения").

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактические реакции.

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния

Случаи спонтанных абортов наблюдались у пациенток, получавших мофетила микофенолат, преимущественно в первом триместре, см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью".

Врожденные заболевания.

Во время послерегистрационного применения наблюдались врожденные пороки развития у детей, матери которых во время беременности получали Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами, см. раздел "Применение в период беременности или кормления грудью".

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Сообщалось об отдельных случаях интерстициального заболевания легких и фиброза легких, некоторые с летальным исходом, у пациентов, получавших Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами. Также сообщалось о бронхоэктазы у детей и взрослых.

Нарушения со стороны иммунной системы

У пациентов, получавших Селлсепт® в комбинации с другими иммуносупрессантами, сообщалось о гипогаммаглобулинемии.

Общие нарушения и состояния в месте введения

В базовых исследованиях очень часто сообщалось об отеках, в том числе периферических, лица и мошонки. Также очень часто сообщалось о мышечно-скелетной боли, такой как миалгия, a также боль в шее и спине.

Особые группы пациентов

Дети

Тип и частота побочных реакций в клиническом исследовании с участием 92 детей в возрасте от 2 до 18 лет, которые получали мофетила микофенолат в дозе 600 мг/м2 перорально дважды в день, в целом были подобны тем, что наблюдались у взрослых, получавших препарат Селлсепт® в дозе 1 г дважды в сутки. Однако при сравнении со взрослыми у детей чаще наблюдались такие побочные явления, связанные с лечением, в частности у детей в возрасте до 6 лет: диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекции.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста в целом может быть повышенный риск побочных реакций в связи с иммуносупрессией. У больных пожилого возраста при лечении препаратом Селлсепт® в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы цитомегаловирусной инфекции), а также возможно желудочно-кишечных кровотечений и отека легких может быть выше, чем у пациентов младшего возраста.

3 года.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в защищенном от света и влаги месте при температуре не выше 25 оС.

По 10 капсул в блистере, 10 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Вурмисвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария

Грензахерштрассе 124, 4058 Базель, Швейцария