Синфлорикс суспензия для инъекций 1 доза шприц 0,5 мл с иглой №1

действующие вещества: одна доза (0,5 мл) содержит: по 1 мкг пневмококкового полисахарида серотипов 11,2, 51,2, 6B1,2, 7F1,2, 9V1,2, 141,2, 23F1,2 и по 3 мкг пневмококкового полисахарида серотипов 41,2, 18C1,3 и 19F1,4;

1 адсорбированный на фосфате алюминия - 0,5 мг Al3+

2 конъюгированный с протеином D (полученным из нетипичного штамма Haemophilus influenzae) ~ 13 мкг

3 конъюгированный с протеином столбнячного анатоксина ~ 8 мкг

4 конъюгированный с протеином дифтерийного анатоксина ~ 5 мкг

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Суспензия для инъекций.

Основные физико-химические свойства: мутная жидкость после встряхивания. Бесцветный супернатант и белый осадок после осаждения.

Бактериальные вакцины бактериальные вакцины. Вакцина для профилактики пневмококковой инфекции. Пневмококковый очищенный полисахаридный антиген и Haemophilus influenzae, конъюгированная. Код АТХ J07AL52.

Иммунологические и биологические свойства.

Фармакодинамика.

Эпидемиологические данные

10 пневмококковых серотипов, включенных в эту вакцину, представляют собой основные болезнетворные серотипы в Европе, охватывающие примерно 56-90 % инвазивных пневмококковых инфекций (ИПИ) у детей в возрасте 5 лет. В этой возрастной группе серотипы 1, 5 и 7F являются причиной 3,3 - 24,1% ИПИ в зависимости от страны и исследуемого периода.

Пневмония различной этиологии является основной причиной детской заболеваемости и смертности во всем мире. В проспективных исследованиях было установлено, что Streptococcus pneumoniae в 30-50 % случаев была вероятной причиной возникновения пневмонии.

Острый средний отит (ОСО) является частым детским заболеванием различной этиологии. Бактерии могут быть причиной 60-70 % клинических эпизодов ОСО. Streptococcus pneumoniae и нетипичный штамм Haemophilus influenzae (NTHi) являются наиболее частыми причинами возникновения бактериального ГСО во всем мире.

Эффективность во время клинических исследований

В крупномасштабном двойном слепом кластерном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании фазы III/IV, проведенном в Финляндии (FinIP), дети были рандомизированы на 4 группы в соответствии с двумя схемами [2-дозовой (схема 2+1, 3 и 5 месяцев) или 3-дозовой (схема 3+1, 3, 4, 5 месяцев) первичной вакцинации с введением ревакцинирующей дозы в 11 месяцев] для получения либо вакцины СИНФЛОРИКС (2/3 кластеров), либо контрольных вакцин против гепатита (1/3 кластеров). В когортах туровой вакцинации дети в возрасте от 7 до 11 месяцев на момент введения первой дозы вакцины получали СИНФЛОРИКС или контрольную вакцину против гепатита B в соответствии с 2-дозовой схемой первичной вакцинации с последующим введением бустерной дозы, а дети в возрасте от 12 до 18 месяцев при первой вакцинации получали 2 дозы вакцины СИНФЛОРИКС или контрольную вакцину против гепатита A. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения после введения первой дозы составляла от 24 до 28 месяцев для инвазивной пневмококковой инфекции и диагностированной госпитальной пневмонии. Во время гнездового исследования период дальнейшего наблюдения за детьми составлял до 21 месяца для оценки влияния на назофарингеальное носительство и диагностированный врачом острый средний отит, о котором сообщали родители.

В крупномасштабном двойном слепом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании фазы III (Клиническое исследование среднего отита и пневмонии - COMPAS), проведенном в Аргентине, Панаме и Колумбии, здоровые младенцы в возрасте от 6 до 16 недель получали или вакцину СИНФЛОРИКС, или контрольную вакцину против гепатита B в 2, 4 и 6 месяцев с последующим применением вакцины СИНФЛОРИКС или контрольной вакцины против гепатита A в возрасте от 15 до 18 месяцев.

Инвазивные пневмококковые инфекции (включая сепсис, менингит, пневмонию с бактериемией и бактериемией)

Эффективность/действенность в когорте младенцев в возрасте до 7 месяцев на момент зачисления

Была продемонстрирована эффективность или действенность вакцины (ЭВ) в предотвращении инвазивной пневмококковой инфекции (ИПИ), подтвержденной культуральным методом и вызванной вакцинными пневмококковыми серотипами, при введении вакцины СИНФЛОРИКС детям по схеме 2+1 или 3+1 в исследовании FinIP или схеме 3+1 в исследовании COMPAS (см. таблицу 1).

Таблица 1

Количество случаев ИПИ, вызванной вакцинными серотипами, и эффективность (FinIP) или действенность (COMPAS) вакцины у младенцев в возрасте до 7 месяцев на момент включения в исследование, которые получили не менее одной дозы вакцины (общая вакцинированная когорта младенцев)

ИПИ: Инвазивные пневмококковые инфекции

ЭВ: Эффективность вакцины в клиническом исследовании вакцины (FinIP) или эффективность вакцины в клиническом исследовании (COMPAS)

N: количество субъектов в группе; ДИ: Доверительный интервал.

(1) Во время исследования FinIP другие серотипы, вызывающие ИПИ, включали 7F (1 случай в кластерах СИНФЛОРИКС 2+1), 18C, 19F и 23F (1 случай на каждый серотип) в контрольных кластерах). Во время исследования COMPAS серотипы 5 (2 случая), 18C (4 случая) и 23F (1 случай) были также обнаружены в контрольной группе дополнительно к серотипам 6B и 14.

(2) 2 группы контрольных кластеров младенцев были объединены

(3) p-значение 0,0001

(4) p-значение = 0,0009

(5) в когорте согласно протоколу (ATP) эффективность вакцины составила 100% (95% ДИ: 74,3; 100; 0 случаев по сравнению с 16)

В исследовании FinIP общая эффективность вакцины против ИПИ, подтвержденной культуральным методом, составила 100% (95% ДИ: 85,6; 100; 0 случаев по сравнению с 14) для схемы вакцинации 3+1, 85,8% (95% ДИ: 49,1; 97,8; 2 случая по сравнению с 14) для схемы вакцинации 2+1 и 93,0% (95% ДИ: 74,9; 98,9; 2 случая по сравнению с 14) независимо от схемы первичной вакцинации. В исследовании COMPAS общая эффективность вакцины составила 66,7 % (95 % ДИ: 21,8; 85,9; 7 случаев по сравнению с 21).

Эффективность вакцины после туровой вакцинации

Среди 15 447 детей в туровых вакцинированных когортах не было выявлено подтвержденных культуральным методом случаев ИПИ в группах применения вакцины СИНФЛОРИКС, в то же время в контрольных группах наблюдалось 5 случаев ИПИ, вызванной вакцинными серотипами (серотипы 4, 6B, 7F, 14 и 19F).

Пневмония

Эффективность вакцины против пневмонии оценивали в клиническом исследовании COMPAS. Средняя продолжительность наблюдения после проведения вакцинации с периода 2 недель после введения дозы 3 в когорте согласно протоколу (АТР) составляла 23 месяца (диапазон от 0 до 34 месяцев) для промежуточного анализа и 30 месяцев (диапазон от 0 до 44 месяцев) для завершающего анализа исследования. После окончания наблюдения в когорте согласно протоколу (АТР) для промежуточного анализа и завершающего анализа исследования средний возраст детей составлял 29 месяцев (диапазон от 4 до 41 месяца) и 36 месяцев (диапазон от 4 до 50 месяцев), соответственно. Доля лиц, получивших бустерную дозу в когорте ATP, составляла 92,3% в обоих анализах.

Эффективность вакцины СИНФЛОРИКС в профилактике первого эпизода вероятной бактериальной негоспитальной пневмонии (НП) с периода 2 недель после введения 3-й дозы была продемонстрирована в промежуточном анализе (согласно возникновению событий; первичной целью) в когорте ATP (р ≤ 0,002).

Вероятная бактериальная НП (Б-НП) определялась как рентгенологически подтвержденный случай пневмонии, при котором во время рентгенологического исследования наблюдается или альвеолярный инфильтрат/плевральный выпот или неальвеолярные инфильтраты при условии выявления уровня С-реактивного белка (СРБ) ≥ 40 мг/л.

Эффективность вакцины в отношении Б-НП, продемонстрированная в промежуточном анализе, представлена ниже (таблица 2).

Таблица 2

Количество и процентное соотношение лиц с первыми эпизодами Б-НП, которые наблюдаются с периода 2 недель после введения 3-й дозы вакцины СИНФЛОРИКС или контрольной вакцины, и эффективность вакцины (когорта ATP)

N - количество человек в группе.

n/% - количество/процентное соотношение лиц, у которых регистрировался первый эпизод Б-НП в любое время с начала 2 недель после введения 3-й дозы.

ДИ - доверительный интервал.

В промежуточном анализе (когорта ATP) эффективность вакцины против первого эпизода ВП с альвеолярным инфильтратом или плевральным выпотом (определение ВОЗ негоспитальной пневмонии) составила 25,7 % (95 % ДИ: 8,4; 39,6) и относительно первого эпизода клинически подозреваемого ВП, требующего направления на рентгенологическое подтверждение - 6,7 % (95 % ДИ: 0,7; 12,3).

В заключительном анализе (когорта АТР) эффективность вакцины (первые эпизоды) против Б-НП составила 18,2 % (95 % ДИ: 4,1; 30,3), против ВП по определению ВОЗ - 22,4 % (95 % ДИ: 5,7; 36,1) и против клинически подозреваемого ВП, требующего направления на рентгенологическое подтверждение - 7,3 % (9 5 % ДИ: 1,6; 12,6). Эффективность вакцины составила 100% (95% ДИ: 41,9; 100) против бактериемической пневмококковой пневмонии или эмпиемы, вызванной вакцинными серотипами. Защитная эффективность против Б-НП до введения бустерной дозы и в момент ее введения или после нее составила 13,6% (95% ДИ: -11,3; 33,0) и 21,7% (95% ДИ: 3,4; 36,5), соответственно. Защитная эффективность вакцины против НП по определению ВОЗ до введения бустерной дозы и в момент ее введения или после нее составила 15,1 % (95 % ДИ: -15,5; 37,6) и 26,3 % (95 % ДИ: 4,4; 43,2) соответственно.

Снижение частоты Б-НП и НП по определению ВОЗ было наибольшим у детей в возрасте < 36 месяцев (эффективность вакцины 20,6% (95% ДИ: 6,5; 32,6) и 24,2% (95% ДИ: 7,4; 38,0), соответственно. Результаты эффективности вакцины у детей в возрасте > 36 месяцев свидетельствуют об ослаблении защиты. Продолжительность сохранения защиты от Б-НП и НП по определению ВОЗ у детей в возрасте от 36 месяцев в настоящее время не установлена.

Результаты исследования COMPAS, проведенного в Латинской Америке, необходимо интерпретировать с осторожностью из-за возможных различий в эпидемиологии пневмонии в разных географических регионах.

В исследовании FinIP эффективность вакцины в уменьшении количества случаев пневмонии, диагностированной в больнице (определенной по кодам МКБ 10 для пневмонии), составляла 26,7% (95% ДИ: 4,9; 43,5) у младенцев, получивших вакцину по схеме 3+1, и 29,3% (95% ДИ: 7,5; 46,3) у младенцев, получивших вакцину по схеме 2+1. Во время туровой вакцинации эффективность вакцины составила 33,2% (95% ДИ: 3,0; 53,4) в когорте младенцев в возрасте от 7 до 11 месяцев и 22,4% (95% ДИ: -8,7; 44,8) в когорте младенцев в возрасте от 12 до 18 месяцев.

Острый средний отит (ОСО)

Было проведено два исследования эффективности, COMPAS и POET (исследование эффективности профилактики среднего отита пневмококковой этиологии), в которых изучались пневмококковые конъюгированные вакцины, содержащие протеин D нетипичной гемофильной палочки: СИНФЛОРИКС и исследуемая 11-валентная конъюгированная вакцина (которая дополнительно содержит серотип 3) соответственно.

В исследовании COMPAS 7 214 человек [общая вакцинированная когорта (ОВК)] были включены в анализ эффективности профилактики ГСО, 5 989 из которых были включены в когорту АТР (таблица 3).

Таблица 3

Эффективность вакцины против ГСО(1) в исследовании COMPAS

ДИ - доверительный интервал.

(1) Первый эпизод.

(2) Максимальный период последующего наблюдения составлял 40 месяцев с начала 2 недель после введения третьей дозы курса первичной вакцинации.

(3) Не является статистически значимым на основе заранее определенных критериев (односторонняя величина p = 0,032). Однако в ЗВК эффективность вакцины против первого клинического эпизода ГСО составила 19 % (95 % ДИ: 4,4; 31,4).

(4) Не является статистически значимым.

В другом крупном рандомизированном двойном слепом исследовании (POET), которое проводилось в Чешской Республике и Словакии, 4907 младенцев (когорта ATP) получали или 11-валентную исследуемую вакцину (11Pn-PD), содержащую 10 серотипов вакцины СИНФЛОРИКС вместе с серотипом 3, для которого не была продемонстрирована эффективность), или контрольную вакцину (вакцину против гепатита A) в соответствии со схемой вакцинации в 3, 4, 5 и 12-15 месяцев.

Эффективность вакцины 11 Pn-PD по предотвращению возникновения первого эпизода ГСО, вызванного вакцинным серотипом, составила 52,6% (95% ДИ: 35,0; 65,5). Была продемонстрирована серотип-специфическая эффективность против первого эпизода ГСО для серотипов 6B (86,5 %; 95 % ДИ: 54,9; 96,0), 14 (94,8 %; 95 % ДИ: 61,0; 99,3), 19F (43,3 %, 95 % ДИ: 6,3; 65,4) и 23F (70,8 %, 95 % ДИ: 20,8; 89,2). Для других вакцинных серотипов количество случаев ГСО было слишком ограниченным для возможности сделать какой-либо вывод об эффективности. Эффективность против любого эпизода ГСО, вызванного любым пневмококковым серотипом, составила 51,5 % (95 % ДИ: 36,8; 62,9). Эффективность вакцины против первого эпизода ГСО, вызванного NTHi, составила 31,1 % (95 % ДИ: -3,7; 54,2, не является значимым). Эффективность вакцины против любого эпизода ГСО, вызванного NTHi, составила 35,3 % (95 % ДИ: 1,8; 57,4). Предполагаемая эффективность вакцины против любых клинических эпизодов среднего отита независимо от этиологии составила 33,6 % (95 % ДИ: 20,8; 44,3).

На основе концепции «иммунологического моста» ожидается, что, с учетом данных функционального вакцинального ответа (OPA) на 11-валентную вакцину, использованную в исследовании POET, СИНФЛОРИКС обеспечивает аналогичную защитную эффективность против ГСО пневмококковой этиологии.

Увеличение частоты случаев ГСО, вызванного другими бактериальными патогенами или невакцинными/не связанными с вакцинными серотипами, ни в исследовании COMPAS (на основе нескольких полученных сообщений), ни в исследовании POET не наблюдалось.

Эффективность против диагностированного врачом ГСО, о котором сообщали родители, изучалась в гнездовом исследовании в рамках исследования FinIP. Действенность вакцины составляла 6,1% (95% ДИ: -2,7; 14,1) для схемы вакцинации 3+1 и 7,4% (95% ДИ -2,8; 16,6) для схемы вакцинации 2+1 для диагностированного врачом ГСО у вакцинированной когорты младенцев.

Влияние на назофарингеальное носительство (НФН)

Влияние вакцины СИНФЛОРИКС на назофарингеальное носительство изучалось в 2 двойных слепых рандомизированных исследованиях с использованием неактивного контроля: в гнездовом исследовании FinIP в Финляндии (5 023 человека) и COMPAS (1700 человек).

В обоих исследованиях, COMPAS и финском гнездовом исследовании, вакцина СИНФЛОРИКС уменьшала носительство вакцинных серотипов пневмококка при явном увеличении невакцинных серотипов (за исключением связанных с вакцинами) после введения бустерной дозы. Результаты не были статистически значимыми для всех анализов, проведенных в рамках исследования COMPAS. Однако в целом наблюдалась тенденция к снижению общего пневмококкового носительства.

В обоих исследованиях наблюдалось значительное снижение носительства отдельных серотипов 6В и 19F. В финском гнездовом исследовании также наблюдалось значительное снижение носительства отдельных серотипов 14 и 23F, а в случае первичной вакцинации из трех доз - снижение носительства перекрестного реактивного серотипа 19A.

В клиническом исследовании была проведена оценка НФН у ВИЧ-положительных детей (N = 83) и ВИЧ-отрицательных детей, рожденных ВИЧ-положительными матерями (N = 101), и сравнение с ВИЧ-отрицательными детьми, рожденными ВИЧ-отрицательными матерями (N = 100). Влияние ВИЧ или наличие ВИЧ-инфекции не меняли влияния вакцины СИНФЛОРИКС на носительство пневмококков до возраста 24-27 месяцев, то есть в течение периода до 15 месяцев после бустерной вакцинации.

Эффективность по данным послерегистрационного наблюдения

В Бразилии вакцина СИНФЛОРИКС была введена в национальную программу иммунизации (НПИ) с использованием схемы 3+1 у детей грудного возраста (в возрасте 2, 4, 6 месяцев и бустерной дозы в 12 месяцев) с туровой вакцинацией у детей в возрасте до 2 лет. На основании почти 3-летнего периода наблюдения после введения вакцины СИНФЛОРИКС в программу иммунизации в исследовании по типу подобранных пар случай-контроль было отмечено значимое уменьшение случаев ИПИ, подтвержденных культуральным методом или ПЦР и обусловленных любым вакцинным серотипом, и ИПИ, обусловленной отдельными серотипами 6B, 14 и 19A.

Таблица 4

Резюме эффективности вакцины СИНФЛОРИКС по ИПИ в Бразилии

(1) ИПИ подтверждена культуральным методом или ПЦР.

(2) скорректированная эффективность представляет собой процентное снижение ИПИ в группе пациентов, вакцинированных СИНФЛОРИКС по сравнению с группой невакцинованиих пациентов, с учетом влияющих факторов.

(3) к анализу взяты случаи ИПИ, подтвержденные культуральным методом или ПЦР, обусловленные вакцинными серотипами 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F и 23F.

(4) Отдельные серотипы, для которых была достигнута статистическая значимость в анализе эффективности с контролем влияющих факторов (корректировка на множественность не проводилась).

В Финляндии вакцина СИНФЛОРИКС была введена в НПИ с использованием схемы 2+1 у детей грудного возраста (в возрасте 3, 5 месяцев и бустерной дозы в 12 месяцев) без туровой вакцинации. Сравнение данных до и после внедрения в НПИ свидетельствует о значительном уменьшении частоты возникновения любой подтвержденной культуральным методом ИПИ, ИПИ, вызванной любым вакцинным серотипом, и ИПИ, вызванной серотипом 19А.

Таблица 5

Частота возникновения ИПИ и относительное уменьшение частоты возникновения ИПИ в Финляндии

(1) Относительное снижение частоты указывает на то, насколько снизилась частота ИПЗ у детей в возрасте ≤5 лет в когорте вакцинации СИНФЛОРИКС (за которыми наблюдали в течение 3 лет после введения НПИ) по сравнению с невакцинированными историческими когортами соответствующего возраста и сезона (за каждой когортой наблюдали в течение 3 лет до начала введения СИНФЛОРИКС в НПИ).

(2) В анализ взяты случаи ИПИ, подтвержденные культуральным методом, вызванные вакцинными серотипами 1, 4, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19F and 23F.

В Квебеке, Канада, после 4,5 года применения 7-валентной вакцины (PCV) вакцину СИНФЛОРИКС было включено в программу иммунизации младенцев (2 дозы первичной вакцинации у младенцев в возрасте до 6 месяцев и бустерная доза в возрасте 12 месяцев). На основании 1,5 года наблюдения после введения вакцины СИНФЛОРИКС в программу иммунизации с охватом вакцинации 90% детей этой возрастной группы, которым показана иммунизация, наблюдалось снижение частоты возникновения ИПИ, вызванной вакцинными серотипами (преимущественно вследствие изменения частоты заболеваний, вызванных серотипом 7F), одновременно не наблюдалось увеличения частоты ИПИ, вызванной невакцинными серотипами. В целом частота возникновения ИПИ составляла 35/100 000 человеко-лет в когортах вакцинации СИНФЛОРИКС и 64/100 000 человеко-лет в когортах вакцинации 7-валентной вакциной (PCV), что представляет собой статистически значимую разницу (p = 0,03). Сделать выводы о наличии прямой причинно-следственной связи на основании наблюдательных исследований подобного типа не представляется возможным.

Данные по иммуногенности

Не меньшая иммунологическая эффективность по сравнению с 7-валентной вакциной (PCV)

В соответствии с рекомендациями ВОЗ к регистрации вакцины СИНФЛОРИКС оценка ее потенциальной эффективности в профилактике ИПИ проводилась на основе сравнения иммунной реакции на семь серотипов, входящих в состав вакцины СИНФЛОРИКС и другой пневмококковой конъюгированной вакцины, для которой ранее была оценена защитная эффективность (то есть 7-валентная вакцина (PCV)). Также оценивалась иммунная реакция на три дополнительные серотипы вакцины СИНФЛОРИКС .

В прямом сравнительном исследовании с 7-валентной вакциной (PCV) была продемонстрирована не меньшая эффективность иммунного ответа на вакцину СИНФЛОРИКС, установленная методом ELISA, для всех серотипов, кроме 6B и 23F (верхняя граница доверительного интервала 96,5% ДИ при разнице между группами > 10%). Для серотипов 6В и 23F соответственно в 65,9% и 81,4% детей, вакцинированных в возрасте 2, 3 и 4 месяца, достигался пороговый уровень антител (то есть 0,20 мкг / мл) через один месяц после введения третьей дозы вакцины СИНФЛОРИКС по сравнению с 79,0% и 94,1% детей соответственно после введения трех доз 7-валентной вакцины (PCV). Клиническая значимость этих различий неизвестна, поскольку эффективность вакцины СИНФЛОРИКС против ИПИ, вызванных серотипом 6В, была продемонстрирована в двойном слепом клиническом исследовании с использованием кластерной рандомизации (см. таблицу 1).

Процентная доля вакцинированных лиц, у которых достигался порог для трех дополнительных серотипов вакцины СИНФЛОРИКС (1, 5 и 7F) составляла 97,3%, 99,0% и 99,5%, соответственно, и по меньшей мере, не уступала совокупной иммунной реакции, индуцированной 7-валентной вакциной (PCV), против 7 общих серотипов (95,8%).

Таблица 6

Сравнительный анализ между 7-валентной вакциной (PCV) и вакциной СИНФЛОРИКС в процентном соотношении лиц с концентрацией антител ³ 0,20 мкг / мл через один месяц после 3-дозового курса первичной вакцинации

Средние геометрические концентрации (GMC) антител после первичной вакцинации, индуцированные вакциной СИНФЛОРИКС против семи общих серотипов, были ниже, чем концентрации, индуцированные 7-валентной вакциной (PCV). GMC перед ревакцинацией (через 8-12 месяцев после введения последней дозы курса первичной вакцинации) были в целом сходными для обеих вакцин. После введения ревакцинирующей дозы GMC, индуцированные вакциной СИНФЛОРИКС , были ниже для большинства серотипов, входящих в состав 7-валентной вакцины (PCV).

В этом же исследовании было показано, что СИНФЛОРИКС индуцирует выработку функциональных антител ко всем серотипам вакцины. Для каждого из общих семи серотипов у 87,7%-100% лиц, иммунизированных вакциной СИНФЛОРИКС, и в 92,1% - 100% лиц, иммунизированных 7-валентной вакциной (PCV), через месяц после введения третьей дозы достигался титр ОРА (Серотип-специфическая пневмококковая опсоно фагоцитарная активность) ³ 8. Разница между обеими вакцинами учитывая процентное соотношение субъектов с титрами ОРА ³ 8 составляла <5 % для всех общих серотипов, включая 6В и 23F. Средние геометрические титры (GMT) антител ОРА, индуцированные вакциной СИНФЛОРИКС после первичной вакцинации и ревакцинации, были ниже титров, индуцированных 7-валентной вакциной (PCV), для семи общих серотипов, за исключением серотипа 19F.

Для серотипов 1, 5 и 7F количество лиц, иммунизированных вакциной СИНФЛОРИКС, с титром ОРА³ 8 составляло, соответственно, 65,7 %, 90,9 % и 99,6 % после первичного курса вакцинации и 91,0 %, 96,3 % и 100 % после ревакцинации. Ответ ОРА на серотипы 1 и 5 был менее выраженным, чем ответ на каждый другой серотип. Значение этих результатов для защитной эффективности неизвестно. Иммунный ответ на серотип 7F находился в том же диапазоне, что и для семи серотипов, общих для обеих вакцин.

Было также продемонстрировано, что вакцина СИНФЛОРИКС индуцирует иммунный ответ на перекрестно-реактивный серотип 19A в 48,8% (95% ДИ: 42,9; 54,7) вакцинированных, что достигает OPA титра ³ 8 через один месяц после ревакцинации.

Введение четвертой дозы (ревакцинации) на втором году жизни вызывало анамнестическую иммунный ответ, измеренную методом ELISA и анализом OPA, к вакцинных серотипов и перекрестно-реактивном серотипа 19А, что демонстрирует индукцию иммунной памяти после первичного курса вакцинации из трех доз.

Дополнительные данные по иммуногенности

Младенцы в возрасте от 6 недель до 6 месяцев:

Схема первичной вакцинации из 3-х доз

В клинических исследованиях была оценена иммуногенность вакцины СИНФЛОРИКС после 3-дозового курса первичной вакцинации (6941 человек), проведенного согласно различным схемам (в частности детям в возрасте 6-10-14 недель, 2-3-4, 3-4-5 или 2-4-6 месяцев), и после введения четвертой (ревакцинирующей) дозы (5645 человек) не ранее чем через 6 месяцев после введения последней дозы курса первичной вакцинации и в возрасте от 9 месяцев и старше. В целом для различных схем вакцинации наблюдались сопоставимые иммунные ответы на вакцинацию, хотя несколько большая иммунная реакция отмечалась для схемы вакцинации в 2-4-6 месяцев.

Схема первичной вакцинации из 2-х доз

В клинических исследованиях была оценена иммуногенность вакцины СИНФЛОРИКС после 2-дозового курса первичной вакцинации (470 человек), проведенного согласно различным схемам (в частности детям в возрасте 6-14 недель, 2-4 или 3-5 месяцев), и после введения третьей (ревакцинирующей) дозы (470 человек) не ранее, чем через 6 месяцев после введения последней дозы курса первичной вакцинации, и в возрасте от 9 месяцев и старше.

В клиническом исследовании была оценена иммуногенность вакцины СИНФЛОРИКС при применении 2-дозовой или 3-дозовой схемы первичной вакцинации у участников исследования в четырех странах Европы. Несмотря на то, что значимой разницы в процентном соотношении лиц с концентрацией антител ³ 0,20 мкг/мл (ELISA) между двумя группами не наблюдалось, процент был ниже для серотипов 6В и 23F по сравнению с другими вакцинными серотипами. Процентная доля лиц с титрами OPA ³ 8 в группе 2-дозовой схемы вакцинации по сравнению с группой 3-дозовой схемы вакцинации была ниже для серотипов 6В, 18С и 23F (74,4%, 82,8%, 86,3% и 88,9%, 96,2% и 97,7% для 2-дозовой и 3-дозовой схемы вакцинации соответственно). В целом устойчивость иммунного ответа на ревакцинацию в возрасте 11 месяцев была ниже у детей, прошедших курс первичной вакцинации из двух доз. Во время применения обеих схем для каждого вакцинного серотипа наблюдалась бустерная реакция, которая свидетельствует об иммунологическом прайминге (см. таблицу 7 и таблицу 8). После ревакцинации в группе 2-дозовой схемы вакцинации меньшее количество детей с титрами OPA³ 8 наблюдалось для серотипов 5 (87,2 % по сравнению с 97,5 % для 3-дозовой схемы вакцинации) и 6В (81,1 % по сравнению с 90,3 %), все остальные результаты были сопоставимы.

Таблица 7

Процентное соотношение при применении 2-дозовой схемы первичной вакцинации у лиц с концентрацией антител ³ 0,20 мкг/мл через один месяц после курса первичной вакцинации и через один месяц после ревакцинации

Таблица 8

Процентное соотношение при применении 3-дозовой схемы первичной вакцинации у лиц с концентрацией антител ³ 0,20 мкг/мл через один месяц после курса первичной вакцинации и через один месяц после ревакцинации

По перекрестно-реактивного серотипа 19A подобные GMC антител, определенные методом ELISA, наблюдались после первичной вакцинации и после ревакцинации при использовании 2-дозовой схемы [0,14 мкг / мл (95% ДИ: 0,12; 0,17) и 0,73 мкг/мл (95 % ДИ: 0,58; 0,92)] и 3-дозовой схемы [0,19 мкг/мл (95 % ДИ: 0,16; 0,24) и 0,87 мкг/мл (95 % ДИ: 0,69; 1,11)]. Процентная доля пациентов с титрами OPA ³ 8 и GMT, наблюдавшихся после первичной вакцинации и ревакцинации, были ниже при применении 2-дозовой схемы, чем при применении 3-дозовой схемы. При применении обеих схем наблюдался ответ на ревакцинацию, который свидетельствует об иммунологическом ответе на первичную вакцинацию.

Клинические последствия меньшего иммунного ответа после курса первичной вакцинации и ревакцинации в группе 2-дозовой схемы первичной вакцинации неизвестны.

В клиническом исследовании, проведенном в Южной Африке, была оценена иммуногенность вакцины СИНФЛОРИКС после 3-дозовой (в возрасте 6-10-14 недель) или 2-дозовой (в возрасте 6-14 недель) первичной вакцинации и последующей ревакцинации в возрасте 9-10 месяцев. После первичной вакцинации процентная доля лиц, у которых было достигнуто пороговое значение концентрации антител и с титрами OPA ³ 8 к вакцинных серотипов, была одинаковой после 2-дозовой и 3-дозовой вакцинации, за исключением меньшей процентной доли лиц с титром OPA к серотипу 14. GMC и OPA GMT антител были ниже после 2-дозовой первичной вакцинации для большинства вакцинных серотипов.

Для перекрестно-реактивного серотипа 19A у одинаковой процентной доли участников исследования было достигнуто пороговое значение концентрации антител и титры OPA ³ 8, также после первичной вакцинации в обеих группах были отмечены одинаковые GMC антител и OPA GMT.

В целом перед ревакцинацией устойчивость иммунного ответа была менее выраженной в группе 2-дозовой первичной вакцинации по сравнению с группой 3-дозовой первичной вакцинации для большинства вакцинных серотипов и была похожей для серотипа 19А.

Ревакцинация в возрасте 9-10 месяцев

В исследовании, проведенном в Южной Африке, доза ревакцинации, введенная в возрасте 9-10 месяцев, вызывала выраженное увеличение GMC антител и OPA GMT к каждому вакцинного серотипа и серотипа 19А в группах 2-дозовой и 3-дозовой первичной вакцинации, что указывает на иммунологический ответ на первичную вакцинацию.

Ревакцинация в 9-12 месяцев по сравнению с ревакцинацией в 15-18 месяцев

В клиническом исследовании, проведенном в Индии, оценка дозы ревакцинации, введенной в возрасте 9-12 или 15-18 месяцев, соответственно, 66 и 71 ребенку после первичной вакцинации в 6, 10 и 14 недель, не указывала на наличие различий между группами по GMC антител. В группе, ревакцинированной в возрасте 15-18 месяцев, наблюдались более высокие OPA GMT к большинству вакцинных серотипов и серотипа 19А. Однако клиническая значимость этих данных неизвестна.

Иммунная память

Во время дальнейшего наблюдения за лицами, участвовавшими в Европейском исследовании, которое оценивало 2-дозовую и 3-дозовую схемы вакцинации, было продемонстрировано сохранение антител у детей в возрасте 36-46 месяцев, получивших 2-дозовый курс первичной вакцинации с последующей ревакцинацией, при этом не менее 83,7% детей оставались серопозитивными к вакцинным серотипов и перекрестно-реактивного серотипа 19A. В группе, получившей 3-дозовый курс первичной вакцинации с последующей ревакцинацией, не менее 96,5% детей оставались серопозитивными к вакцинным серотипам и 86,4% - к серотипу 19А. После введения однократной дозы СИНФЛОРИКС на четвертом году жизни как провокационной дозы кратное увеличение GMC антител, определенное методом ELISA, и OPA GMT до и после вакцинации было одинаковым у первично вакцинированных по 2-дозовой и 3-дозовой схеме. Эти результаты свидетельствуют об иммунологической памяти у первично вакцинированных лиц ко всем вакцинным серотипам и перекрестно-реактивному серотипу 19A.

Ранее не вакцинированные младенцы и дети в возрасте ≥ 7 месяцев:

Иммунный ответ, индуцированный вакциной СИНФЛОРИКС, у ранее не вакцинированных детей старшего возраста оценивался в трех клинических исследованиях.

В первом клиническом исследовании были оценены иммунные ответы на вакцинные серотипы и перекрестно-реактивный серотип 19A у детей в возрасте 7-11 месяцев, 12-23 месяца и 2-5 лет:

Дети в возрасте 7-11 месяцев получили 2 дозы первичной вакцинации с последующей дозой ревакцинации на втором году жизни. Иммунный ответ после дозы ревакцинации вакцины СИНФЛОРИКС в этой возрастной группе был в целом схож с ответом, что наблюдается после дозы ревакцинации у детей, которым вводились 3 дозы вакцины в возрасте до 6 месяцев.

У детей в возрасте 12-23 месяца иммунный ответ, индуцированный двумя дозами вакцины СИНФЛОРИКС, был сопоставим с таким, что наблюдается после введения трех доз детям в возрасте до 6 месяцев, за исключением вакцинных серотипов 18С и 19F, а также серотипа 19А, для которых иммунный ответ был выше у детей в возрасте 12-23 месяцев.

У детей в возрасте 2-5 лет, которые получили одну дозу вакцины, GMC антител, определенное методом ELISA, по 6 вакцинными серотипами, а также серотипа 19А были схожими с теми, которые достигались после 3-дозовой схемы первичной вакцинации у детей в возрасте до 6 месяцев, но были ниже для 4 вакцинных серотипов (серотипы 1, 5, 14 и 23F). OPA GMT после введения одной дозы были похожими или превышали таковые по сравнению с теми, что наблюдаются после 3-дозовой схемы первичной вакцинации у детей в возрасте до 6 месяцев, за исключением серотипа 5.

Во втором клиническом исследовании одна доза вакцины, введенная через четыре месяца после двух доз туровой вакцинации в возрасте 12-20 месяцев, индуцировала значимое увеличение GMC антител, определенное методом ELISA, и OPA GMT (сравнивался ответ до и после введения последней дозы), что указывает на то, что две дозы туровой вакцинации обеспечивают адекватную первичную вакцинацию

В третьем клиническом исследовании было продемонстрировано, что введение 2 доз вакцины с интервалом в 2 месяца, начиная с возраста 36-46 месяцев приводило к высшему GMC антител, определенного методом ELISA, и OPA GMT для каждого вакцинного серотипа, а также перекрестно-реактивного серотипа 19A, по сравнению с теми, что наблюдались через один месяц после 3-дозовой схемы первичной вакцинации. Доля лиц с концентрацией антител ≥ 0,20 мкг/мл, определенной методом ELISA, или титром ОРА ≥ 8 для каждого вакцинного серотипа в группе туровой вакцинации была сопоставимой или выше, чем в группе новорожденных, получивших 3-дозовую схему первичной вакцинации.

Долгосрочное сохранение антител после проведения первичной вакцинации и ревакцинации у младенцев или после введения 2 доз вакцины детям старшего возраста не изучалось.

В клиническом исследовании было продемонстрировано, что детям, которые прошли курс первичной вакцинации из трех доз 7-валентной вакциной (PCV), СИНФЛОРИКС может безопасно вводиться как доза ревакцинации на втором году жизни. Это исследование показало, что иммунный ответ против 7 общих серотипов был сопоставим с ответом, индуцированным дозой ревакцинации 7-валентной вакциной (PCV). Однако дети, которые прошли курс первичной иммунизации 7-валентной вакциной (PCV), не будут считаться привитыми против дополнительных серотипов, содержащихся в вакцине СИНФЛОРИКС (1, 5, 7F). Поэтому у детей этой возрастной группы невозможно предсказать степень и продолжительность защиты против инвазивной пневмококковой инфекции и среднего отита, вызванных этими тремя серотипами, после разовой дозы вакцины СИНФЛОРИКС .

Данные иммуногенности у недоношенных детей

Иммуногенность вакцины СИНФЛОРИКС у глубоко недоношенных детей (гестационный возраст 27-30 недель) (N=42), недоношенных детей (гестационный возраст 31-36 недель) (N=82) и доношенных детей (гестационный возраст > 36 недель) (N=132) оценивалась после проведения курса 3-дозовой первичной вакцинации в возрасте 2, 4 и 6 месяцев. Иммуногенность после четвертой дозы (доза ревакцинации), введенной в возрасте 15-18 месяцев, оценивалась у 44 глубоко недоношенных детей, 69 недоношенных детей и 127 доношенных детей.

Через месяц после окончания курса первичной вакцинации (то есть после третьей дозы) у не менее чем 92,7% лиц достигались концентрации антител ≥ 0,20 мкг/мл, определенные методом ELISA, и у не менее чем 81,7% детей достигались титры OPA ≥ 8 для всех вакцинных серотипов, за исключением серотипа 1 (не менее 58,8% с титрами OPA ≥ 8). Похожие GMC антител и OPA GMT наблюдались у всех детей, за исключением меньших GMC антител для серотипов 4, 5, 9V и перекрестно-реактивного серотипа 19A у глубоко недоношенных детей, серотипа 9V - у недоношенных детей и меньших OPA GMT для серотипа 5 у глубоко недоношенных детей. Клиническая значимость этих различий неизвестна.

Через месяц после введения бустерной дозы увеличение GMC антител, определенное методом ELISA, и OPA GMT наблюдались для всех вакцинных серотипов и перекрестно-реактивного серотипа 19A, что свидетельствует о наличии иммунологической памяти. Похожие GMC антител и OPA GMT наблюдались у всех детей, за исключением меньшего OPA GMT для серотипа 5 у глубоко недоношенных детей. В целом у не менее чем 97,6% всех лиц достигалась концентрация антител ≥ 0,20 мкг/мл, определенная методом ELISA, и у не менее чем 91,9% достигались титры ОРА ≥ 8 для всех вакцинных серотипов.

Иммуногенность в особых группах пациентов

ВИЧ-положительные (ВИЧ+/+) младенцы и ВИЧ-отрицательные младенцы, рожденные ВИЧ-положительными матерями (ВИЧ+/-)

В клиническом исследовании, проведенном в Южной Африке, иммуногенность вакцины СИНФЛОРИКС при применении по 3-дозовой схеме первичной вакцинации (в возрасте 6, 10 и 14 недель), а затем ревакцинации (в возрасте 9-10 месяцев) была оценена у 70 ВИЧ-положительных (ВИЧ+/+) детей, 91 ВИЧ-отрицательного ребенка, рожденного ВИЧ-положительной матерью (ВИЧ +/-), и 93 ВИЧ-отрицательных детей, рожденных ВИЧ-отрицательными матерями (ВИЧ-/-). В исследование были включены только ВИЧ+/+ дети со стадией 1 (бессимптомное заболевание) или 2 (симптомы легкой степени) ВИЧ-инфекции, согласно классификации ВОЗ.

Для большинства вакцинных серотипов сравнение между группами не свидетельствовало ни о каких различиях иммунного ответа после первичной вакцинации между группами ВИЧ+/+ и ВИЧ-/- или группами ВИЧ+/- и ВИЧ-/-, за исключением указанной тенденции к меньшей процентной доли детей, у которых были достигнуты титры ОРА антител ≥ 8, и к меньшей OPA GMT в группе ВИЧ+/+. Клиническая значимость этого сниженного OPA ответа после первичной вакцинации неизвестна. Для перекрестно-реактивного серотипа 19A результаты не свидетельствовали о каких-либо различиях в GMC антител, определенных методом ELISA, или в OPA GMT между группами.

Бустерная доза вакцины СИНФЛОРИКС у ВИЧ+/+ и ВИЧ+/- детей грудного возраста индуцировала устойчивое увеличение GMC антител, определенных методом ELISA, и OPA GMT к каждому вакцинного серотипа и перекрестно-реактивного серотипа 19A, что указывает на иммунологический ответ на первичную вакцинацию. В отношении большинства вакцинных серотипов и серотипа 19А во время сравнения между группами не было отмечено каких-либо различий между группами ВИЧ+/+ и ВИЧ-/- или ВИЧ+/- и ВИЧ-/- в GMC антител, определенных методом ELISA, и OPA GMT после ревакцинации.

Результаты по протеину D нетипичной гемофильной палочки свидетельствовали о сопоставимом иммунном ответе после первичной вакцинации и после ревакцинации в группах.

В каждой группе была отмечена устойчивость иммунного ответа в возрасте 24-27 месяцев, то есть до 15 месяцев после ревакцинации.

Дети с серповидноклеточной анемией

В клиническом исследовании, проведенном в Буркина-Фасо, была проведена оценка и сравнение иммуногенности вакцины СИНФЛОРИКС, введенной 146 детям с СКА (гемоглобин SS, гемоглобин SC или β-талассемия) и 143 соответствующим по возрасту детям без СКА. Из группы детей с СКА 48 детей в возрасте <6 месяцев получили первичную вакцинацию в 8, 12 и 16 недель, затем ревакцинацию в 9-10 месяцев, у 50 детей в возрасте 7-11 месяцев и у 48 детей в возрасте 12-23 месяца была начата туровая вакцинация в соответствии с их возраста. СКА не влияла на иммунный ответ на вакцину СИНФЛОРИКС (на каждый вакцинный серотип и серотип 19А, а также на протеин D нетипичной гемофильной палочки).

Дети с нарушением функции селезенки

Иммуногенность и безопасность вакцины СИНФЛОРИКС оценивались у ограниченного количества привитых и непривитых лиц с врожденной или приобретенной аплазией селезенки, нарушением функции селезенки или дефицитом комплемента: 6 детей в возрасте 2-5 лет и 40 детей в возрасте 6-17 лет (вакцина СИНФЛОРИКС показана к применению в возрасте до 5 лет). В этом исследовании было показано, что вакцина СИНФЛОРИКС является иммуногенной, и не было выявлено новых проблем по безопасности.

Применение вакцины СИНФЛОРИКС и 13-валентной вакцины PCV в курсе иммунизации лиц

В клиническом исследовании, проведенном в Мексике, было оценено применение вакцины СИНФЛОРИКС и 13-валентной вакцины PCV в курсе иммунизации лиц (взаимозаменяемость). Младенцам было введено 2 дозы 13-валентной вакцины PCV (86 человек) или 1 доза 13-валентной вакцины PCV и 1 доза вакцины СИНФЛОРИКС (89 человек) с последующим применением бустерной дозы вакцины СИНФЛОРИКС в возрасте 12-15 месяцев по сравнению с младенцами, которым применяли СИНФЛОРИКС по схеме 2+1.

Для большинства из 10 распространенных серотипов через 1 месяц после первичной вакцинации и после ревакцинации концентрации антител ≥ 0,2 мкг/мл, а титры ОРА выше предельных показателей были у младенцев, получавших как СИНФЛОРИКС, так и PCV13: ≥ 97,7% для 8 из 10 серотипов для концентрации антител ≥ 0,2 мкг/мл и ≥ 92,0% для 7 из 10 серотипов для титров OPA, которые были выше предельных показателей. Для перекрестно-реактивного серотипа 19А эти проценты составляли не менее 86,5 % и 88,0 % соответственно.

При замене 13-валентной вакцины PCV на СИНФЛОРИКС во время первичной или бустерной вакцинации не было выявлено никаких проблем по безопасности.

Фармакокинетика. Не применяется.

Данные доклинических исследований безопасности.

В проведенных на кроликах исследованиях токсичности многократных доз пневмококковой конъюгированной вакцины не было выявлено каких-либо существенных местных или системных токсических эффектов.

Активная иммунизация младенцев и детей в возрасте от 6 недель до 5 лет для профилактики пневмококковой инфекции, вызванной серотипами Streptococcus pneumoniae 1, 4, 5, 6В, 7F, 9V, 14, 18C, 19F, 23F и перекрестно-реактивным серотипом 19A  (включая сепсис, менингит, пневмонию, бактериемию и острый средний отит), а также острого среднего отита, вызванного нетипичной Haemophilus influenzae.

Применение вакцины СИНФЛОРИКС должно определяться на основе официальных рекомендаций с учетом риска пневмококковых заболеваний у детей разных возрастных групп, а также вариабельности эпидемиологических данных в различных географических зонах.

Повышенная чувствительность к действующим и вспомогательным веществам вакцины или к любому белку-носителю (см. раздел «Состав»).

Как и при применении других вакцин, назначение вакцины СИНФЛОРИКС должно быть отложено у лиц с острыми заболеваниями, сопровождающимися лихорадкой. Однако, наличие легких незначительных проявлений инфекционных заболеваний, таких как простуда, не является основанием для откладывания вакцинации.

Применение с другими вакцинами

СИНФЛОРИКС можно одновременно применять с любой из перечисленных ниже моновалентных или комбинированных вакцин [включая DTPa-HBV-IPV/Hib и DTPw-HBV/Hib]: вакцина для профилактики дифтерии, столбняка и коклюша с ацеллюлярным компонентом (DTPa), вакцина для профилактики гепатита B (HBV), инактивированная вакцина для профилактики полиомиелита (IPV), вакцина для профилактики Haemophilus influenzae типа b (Hib), вакцина для профилактики столбняка, дифтерии и коклюша с цельноклеточным компонентом (DTPw), вакцина для профилактики кори, паротита и краснухи (MMR), вакцина для профилактики ветряной оспы, конъюгированная вакцина для профилактики заболеваний, вызванных менингококками серологической группы С (CRM197 и TT конъюгаты), конъюгированная вакцина для профилактики заболеваний, вызванных менингококками серологической группы А, C, W-135 и Y (TT конъюгаты), пероральные вакцины для профилактики полиомиелита (OPV) и ротавирусной инфекции. Различные вакцины следует всегда вводить в разные инъекционные участки.

Клинические исследования показали, что иммунный ответ и профиль безопасности вакцин, применяемых одновременно, не менялись, за исключением инактивированного полиовируса типа 2, для которого в течение различных исследований были получены противоречивые результаты (серопротекция в пределах 78-100%).

Кроме того, при одновременном применении вакцины против менингококковых серогрупп A, C, W-135 и Y (конъюгат TT) с бустерной дозой вакцины СИНФЛОРИКС в течение второго года жизни у детей, которым предварительно вводили 3 дозы вакцины СИНФЛОРИКС, наблюдалась более низкая геометрическая средняя концентрация антител (GMC) и геометрический средний титр опсонофагоцитуючої активности (OPA GMT) только для серотипа 18C. Влияние на другие 9 серотипов не обнаружено. Наблюдалось повышение уровня антител в ответ на антигены дифтерии, столбняка и Haemophilus influenzae ТТ конъюгат. Клиническая значимость этого наблюдения не известна.

Применение с системными иммуносупрессивными лекарственными средствами

Как и при применении других вакцин, можно ожидать недостаточный иммунный ответ при иммунизации лиц, принимающих препараты с иммуносупрессивным действием.

Применение с профилактическим введением жаропонижающих лекарственных средств

Клинические данные позволяют предположить, что профилактическое применение парацетамола для уменьшения частоты поствакцинальных фебрильных реакций может снизить иммунный ответ на вакцину СИНФЛОРИКС. Однако клиническая значимость этих данных неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Отслеживаемость

С целью улучшения отслеживаемости медицинских иммунобиологических препаратов, в соответствующих формах медицинской учетной документации по прививкам медицинский работник должен четко указывать торговое название и номер серии медицинского иммунобиологического препарата, который был применен.

Перед вакцинацией

В соответствии со стандартами медицинской практики, рекомендуется перед прививкой собирать анамнез пациента (особенно относительно наличия последствий предыдущей прививки и возможного возникновения побочных реакций) и проводить медицинский осмотр.

Как и для всех инъекционных вакцин, соответствующая помощь и медицинское наблюдение всегда должны быть легкодоступными в случае возникновения редких анафилактических реакций после введения вакцины. Поэтому пациенты должны быть под медицинским наблюдением не менее 30 минут после вакцинации.

При назначении первичной иммунизации недоношенным младенцам (£ 28 недель гестации) следует учитывать потенциальный риск развития у них апноэ и необходимость контроля за дыхательной функцией в течение 48-72 часов после вакцинации, особенно в случае, если младенец имеет в анамнезе недоразвитие дыхательной системы. Поскольку польза вакцинации у этой группы младенцев является высокой, от вакцинации не следует отказываться или ее задерживать.

СИНФЛОРИКС ни при каких обстоятельствах нельзя вводить внутрисосудисто или внутрикожно. Данные по подкожному введению СИНФЛОРИКС отсутствуют.

У детей в возрасте от 2 лет синкопе (обморок) может возникнуть во время или ранее любой вакцинации как психогенный ответ на инъекцию иглой. Важным является обеспечение условий проведения процедур для предотвращения травм при головокружении.

Как и при внутримышечном применении других инъекционных вакцин, СИНФЛОРИКС следует назначать с осторожностью лицам с тромбоцитопенией или нарушениями свертываемости крови, поскольку при внутримышечном введении у таких лиц могут иметь место кровотечения.

Информация о защите, предоставляемой вакциной

Хотя в случае вакцинации СИНФЛОРИКС наблюдается образование антител к столбнячному анатоксину, дифтерийному анатоксину и протеину D (протеин D является высоко стабильным во всех штаммах Haemophilus influenzae, включая нетипичные штаммы), иммунизация СИНФЛОРИКС не заменяет плановой вакцинации против Haemophilus influenzae типа b (Hib), столбняка и дифтерии.

Следует также придерживаться официальных рекомендаций по иммунизации против дифтерии, столбняка и Hib.

Существует ограниченный опыт, что применение вакцины СИНФЛОРИКС приводит к защите от пневмококковых серотипов, которые не входят в состав вакцины, за исключением перекрестно-реактивного серотипа 19А (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства») или нетипичной Haemophilus influenzae. Вакцина СИНФЛОРИКСТМ не обеспечивает защиту против других микроорганизмов.

Как и любая другая вакцина СИНФЛОРИКС не может защитить всех вакцинированных против инвазивной пневмококковой инфекции или среднего отита, вызванного серотипами в составе вакцины и перекрестно-реактивным серотипом 19А. Кроме того средний отит и пневмония вызываются многими другими микроорганизмами, кроме серотипов пневмококка представленных в вакцине, общая защита от этих заболеваний, как ожидается, будет ограниченной и соответственно ниже, чем защита против инвазивного заболевания, вызываемого вакцинными серотипами и серотипом 19А (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»).

В клинических испытаниях СИНФЛОРИКС иммунный ответ наблюдался на все десять серотипов, включенных в вакцину, но интенсивность ответов колебалась в зависимости от самих серотипов. Функциональный иммунный ответ на серотипы 1 и 5 был ниже, чем ответ на другие серотипы вакцины. Неизвестно, этот более низкий функциональный иммунный ответ против серотипов 1 и 5 приведет к снижению защитной эффективности против инвазивных заболеваний, пневмонии или среднего отита, вызванного этими серотипами (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»).

График иммунизации детей вакциной СИНФЛОРИКС должен соответствовать возрасту ребенка на момент начала курса вакцинации (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Иммуносупрессивная терапия и иммунодефицит

Дети со сниженным иммунным статусом вследствие иммуносупрессивной терапии, генетического дефекта, ВИЧ-инфекции, пренатального воздействия антиретровирусной терапии и/или ВИЧ или других причин, могут иметь пониженный уровень антител после вакцинации.

Данные по безопасности и иммуногенности имеются в отношении ВИЧ-инфицированных младенцев (бессимптомных или со слабыми симптомами по классификации ВОЗ), ВИЧ-отрицательных младенцев, рожденных ВИЧ-положительными матерями, детей с серповидно-клеточной анемией и детей с нарушением функции селезенки (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Данные по безопасности и иммуногенности вакцины СИНФЛОРИКС отсутствуют в отношении лиц из других особых групп пациентов со сниженным иммунным ответом, поэтому вакцинацию следует проводить на индивидуальной основе. (см. раздел «Способ применения и дозы»)

Иммунизация пневмококковой конъюгированной вакциной не заменяет иммунизацию 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной детей в возрасте ≥ 2 лет из групп риска, которые имеют высокий риск возникновения инвазивных пневмококковых заболеваний (с серповидно-клеточной анемией, аспленией, ВИЧ-инфекцией, хроническими заболеваниями или с другими иммуноскомпрометированными состояниями). В случае, когда это рекомендовано, детей в возрасте ≥2 лет с высоким риском пневмококковых заболеваний, которые уже получили иммунизацию вакциной СИНФЛОРИКС, следует вакцинировать 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной.

Интервал между иммунизациями пневмококковой конъюгированной вакциной (СИНФЛОРИКС) и 23-валентной пневмококковой полисахаридной вакциной должен составлять не менее 8 недель. Нет данных, указывающих, что введение пневмококковой полисахаридной вакцины детям, которые ранее были иммунизированы вакциной СИНФЛОРИКС, может привести к снижению ответа на пневмококковую полисахаридную или на пневмококковую конъюгированную вакцину.

Профилактическое назначение жаропонижающих препаратов

Профилактическое назначение жаропонижающих препаратов перед или сразу после применения вакцины может уменьшить частоту и интенсивность поствакцинальных фебрильных реакций. Клинические данные, полученные при применении парацетамола и ибупрофена свидетельствуют, что профилактическое применение парацетамола может уменьшать уровень повышения температуры тела, в то время как профилактическое применение ибупрофена продемонстрировало ограниченный эффект в уменьшении уровня повышенной температуры тела. Клинические данные продемонстрировали, что парацетамол может уменьшать иммунный ответ на введение СИНФЛОРИКС. Тем не менее клиническая значимость этого наблюдения неизвестна.

Использование профилактических жаропонижающих лекарственных средств рекомендуется:

для всех детей, получающих вакцину СИНФЛОРИКС одновременно с вакцинами для профилактики коклюша с цельноклеточным компонентом из-за более высокой степени фебрильных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

для детей с эпилепсией или со случаями фебрильных судорог в анамнезе.

Жаропонижающая терапия должна быть начата в соответствии с локальными установками.

Вакцина содержит 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободна от натрия.

СИНФЛОРИКС не предназначен для применения взрослым. Данных по применению в период беременности или кормления грудью и репродуктивных исследований на животных нет.

Не касается этой группы.

Способ применения

Вакцину вводят внутримышечно. Предпочтение отдается введению вакцины в переднелатеральную область бедра младенцам или в дельтовидную мышцу руки детям старшего возраста.

Прививки детей на территории Украины осуществляется согласно требованиям действующих приказов МЗ Украины относительно схем иммунизации, противопоказаний и взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Дозировка

Предоставленные графики иммунизации для вакцины СИНФЛОРИКС должны быть применены на основе официальных рекомендаций.

Лицам, получившим первую дозу вакцины СИНФЛОРИКС, рекомендуется завершить полный курс иммунизации вакциной СИНФЛОРИКС.

Младенцы в возрасте от 6 недель до 6 месяцев:

Первичная схема вакцинации, включающая 3 дозы

Рекомендуемая схема вакцинации, обеспечивающая оптимальную защиту, включает 4 дозы по 0,5 мл каждая. Первичная схема для младенцев включает 3 дозы, первая из которых обычно вводится в 2 месяца, с интервалом не менее 1 месяца между дозами. Первую дозу можно вводить уже в возрасте 6 недель. 4-я (бустерная) доза рекомендуется не ранее чем через 6 месяцев после 3-й дозы и может применяться с 9 месяцев (желательно в возрасте между 12 и 15 месяцами) (см. разделы «Иммунологические и биологические свойства», «Особенности применения»).

Первичная схема вакцинации, включающая 2 дозы

Альтернативно, в случае введения вакцины СИНФЛОРИКС в рамках стандартной программы иммунизации младенцев, может применяться схема, включающая 3 дозы по 0,5 мл каждая. 1-ю дозу можно вводить уже в возрасте 6 недель, 2-ю дозу вводят через 2 месяца. Бустерная доза рекомендуется не ранее чем через 6 месяцев после последней дозы первичной схемы вакцинации и может применяться с 9 месяцев (желательно в возрасте между 12 и 15 месяцами) (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»).

Недоношенные младенцы со сроком гестации 27- 36 недель

У недоношенных младенцев со сроком гестации не менее 27 недель, рекомендуемая серия иммунизации для обеспечения оптимальной защиты состоит из 4 доз по 0,5 мл каждая. Первичная схема для младенцев состоит из 3-х доз, первая из которых обычно вводится в 2 месяца, с интервалом не менее 1 месяца между дозами. 4-я бустерная доза рекомендуется минимум через 6 месяцев после последней дозы первичной вакцинации (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Ранее не вакцинированные младенцы старше ≥ 7 месячного возраста:

младенцы в возрасте 7 - 11 месяцев: схема вакцинации включает 2 дозы по 0,5 мл с интервалом не менее 1 месяца между дозами. Третья (бустерная) доза рекомендуется на втором году жизни с интервалом не менее 2 месяцев после последней дозы первичной вакцинации.

дети в возрасте 12 месяцев - 5 лет: схема вакцинации включает 2 дозы по 0,5 мл с интервалом не менее 2 месяцев между дозами.

Особые группы населения

Лицам с основными состояниями, способствующими развитию инвазивного пневмококкового заболевания (такими как инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), серповидноклеточная анемия (СКА) или нарушение функции селезенки), можно вводить вакцину СИНФЛОРИКС в соответствии с вышеупомянутыми схемами вакцинации, при условии, что первичная схема вакцинации, включающая 3 дозы будет применима младенцам в период от 6 недель до 6 месяцев (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Применение вакцины СИНФЛОРИКС с другими пневмококковыми конъюгированными вакцинами

Имеются ограниченные клинические данные по применению вакцины СИНФЛОРИКС с 13-валентной вакциной PCV при проведении курса иммунизации лиц (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»)

Инструкция по использованию вакцины

Во время хранения шприца/флакона может образовываться осадок белого цвета с прозрачной бесцветной надосадочной жидкостью, который не свидетельствует об ухудшении качества вакцины.

Перед введением содержимое шприца/флакона осматривают на наличие посторонних частиц и/или несоответствий физического внешнего вида как перед, так и после встряхивания.

При наличии посторонних частиц или несоответствующего внешнего вида вакцину следует уничтожить.

Перед введением предоставить возможность вакцине приобрести комнатную температуру.

Перед применением вакцину следует хорошо встряхнуть.

Техника использования предварительно наполненного шприца:

Держите шприц за цилиндр, не за поршень

Открутите крышечку шприца, поворачивая ее против часовой стрелки

Чтобы присоединить иглу, соедините втулку с адаптером Люер-Лок и поверните на четверть оборота по часовой стрелке, пока игла не будет полностью зафиксирована

Не вытягивайте поршень из цилиндра шприца. Если это произошло, не вводите вакцину

Мультидозовый флакон

При применении мультидозового флакона, каждую дозу (0,5 мл) из флакона следует изымать с помощью стерильной иглы и шприца, соблюдая осторожность во избежание контаминации содержимого флакона.

Любой неиспользованный препарат или использованные материалы должны быть утилизированы в соответствии с требованиями действующего законодательства.

Дети

Безопасность и эффективность засосування вакцины СИНФЛОРИКС детям в возрасте старше 5 лет не установлены.

Ни об одном случае передозировки не сообщалось.

Оценка безопасности вакцины СИНФЛОРИКС проводилась на основе данных клинических исследований, в ходе которых примерно 63 905 доз вакцины СИНФЛОРИКС было введено 22 429 здоровым детям и 137 недоношенным младенцам при первичной вакцинации. Кроме того, 19 466 детей и 116 детей, родившихся недоношенными, были ревакцинированы вакциной СИНФЛОРИКС на втором году жизни.

Безопасность также оценивалась у около 435 ранее не вакцинированных детей в возрасте от 2 до 5 лет, из которых 285 человек получило 2 дозы вакцины СИНФЛОРИКС. Во всех исследованиях СИНФЛОРИКС применяли одновременно с другими вакцинами, рекомендованными для детей.

У младенцев наиболее частыми побочными реакциями после первичной вакцинации были покраснение в месте введения и раздражительность, которые наблюдались примерно в 41 % и 55 % от общего количества вакцинаций. После введения бустерной дозы наиболее частыми побочными реакциями были боль в месте инъекции и раздражительность, которые наблюдались примерно у 51% и 53% соответственно. Большинство из этих реакций были от легкой до средней степени тяжести и длились недолго.

При введении последующих доз вакцины по схеме первичной вакцинации не наблюдалось увеличения частоты или степени тяжести побочных реакций.

Местная реактогенность была похожей у детей в возрасте до 12 месяцев и у детей старших 12-месячного возраста кроме боли в месте инъекции, сообщения о котором росли с увеличением возраста ребенка: более 39% детей в возрасте до 12 месяцев и более 58% детей старших 12-месячного возраста.

После вакцинации бустерной дозой детей старше 12-месячного возраста, более вероятными являются реакции в месте введения по сравнению с показателями у младенцев во время первичной вакцинации.

Реактогенность была более высокой у детей, которые одновременно были привиты вакциной для профилактики коклюша с цельноклеточным компонентом. В клиническом исследовании детей вакцинировали или вакциной СИНФЛОРИКС (N = 603) или пневмококковой полисахаридной конъюгированной 7-валентной вакциной (PCV) (N = 203) одновременно с вакциной для профилактики столбняка, дифтерии и коклюша с цельноклеточным компонентом. После первичного курса вакцинации о лихорадке с повышением температуры ≥ 38 °C и 39 °C сообщалось соответственно у 86,1% и 14,7% детей, получивших прививку вакциной СИНФЛОРИКС, и у 82,9% и 11,6% детей, вакцинированных PCV. В сравнительных клинических исследованиях количество местных и общих побочных реакций, о которых сообщали в течение 4 дней после каждой дозы вакцинации, была в том же диапазоне, как после вакцинации PCV.

Побочные реакции (для всех возрастных групп), о которых сообщалось, разделены на категории в зависимости от частоты возникновения: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 - < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 - < 1/100), редкие (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редкие (< 1/10000).

Особые группы населения

Безопасность вакцины СИНФЛОРИКС оценивали у 83 ВИЧ-положительных (ВИЧ+/+) младенцев, 101 ВИЧ-отрицательного младенца, рожденных ВИЧ-положительными матерями (ВИЧ+/-), и 50 младенцев с серповидноклеточной анемией (СКА), которые получили первичную вакцинацию. Из них 76, 96 и 49 младенцев соответственно получили бустерную дозу. Безопасность вакцины СИНФЛОРИКС также оценивали у 50 детей с СКА, которые начинали вакцинацию в возрасте 7-11 месяцев, все они получили бустерную вакцинацию, и у 50 детей с СКА, которые начинали вакцинацию в возрасте 12-23 месяца. Результаты указывают на сопоставимый профиль реактогенности и безопасности вакцины СИНФЛОРИКС между этими группами высокого риска и здоровыми детьми.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

4 года

Срок годности вакцины указан на этикетке и упаковке.

После первого открытия мультидозового флакона вакцину следует использовать сразу.

Если вакцину не используют сразу, ее необходимо хранить в холодильнике (при температуре от 2 до 8 °C). Если вакцину не используют в течение 6 часов, ее необходимо утилизировать.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C (в холодильнике). Не замораживать. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Об условиях хранения лекарственного средства после первого открытия мультидозового флакона смотри в разделе «Срок годности».

Несовместимость

Из-за отсутствия исследований совместимости вакцину не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Суспензия для инъекций в предварительно наполненном стеклянном шприце из нейтрального стекла типа I, содержащий монодозу препарата (0,5 мл) в комплекте с одной иглой или с двумя иглами и без игл.

Суспензия для инъекций в монодозовом стеклянном флаконе из нейтрального стекла типа I, содержащий монодозу препарата (0,5 мл) и в мультидозовом стеклянном флаконе из нейтрального стекла типа I, содержащий 2 дозы препарата (1 мл).

По 1 предварительно наполненном шприце с иглой, двумя иглами или без игл, в индивидуальном герметично упакованном пластиковом контейнере. По 1 пластиковому контейнеру в картонной коробке.

По 10 шприцев с 10 иглами или без игл, в индивидуальных герметично запакованных пластиковых контейнерах в картонной коробке.

По 1, 10 или 100 монодозовых флаконов в картонной коробке.

По 100 мультидозовых флаконов в картонной коробке.

Крышечка и резиновая пробка поршня предварительно наполненного шприца и пробка флакона изготовлены из синтетической резины.

По рецепту.

ГлаксоСмитКляйн Биолоджикалз С.А., Бельгия/GlaxoSmithKline Biologicals S.A., Belgium.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ГлаксоСмитКляйн Биолоджикалз С.А., Рю де л'Инститю, 89 1330 г. Риксенсарт, Бельгия/ GlaxoSmithKline Biologicals S.A., Rue de l'Institut, 89 1330 Rixensart, Belgium.

Заявитель и/или представитель заявителя

ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина».

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя

02152, г. Киев, проспект Павла Тычины, д. 1-В, тел: (044) 585-51-85, факс: (044) 585-51-92.

Обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства можно сообщать ООО «ГлаксоСмитКляйн Фармасьютикалс Украина» по круглосуточному телефону (044) 585-51-85 или на email oax70065@gsk.com.