Соликва раствор для инъекций 100 Ед/мл + 50 мкг/мл картридж 3 мл вложенный в шприц-ручку без иглы №3

действующее вещество: инсулин гларгин, ликсисенатид;

1 мл раствора для инъекций содержит 100 единиц инсулина гларгина и 50 мкг ликсисенатида;

1 шприц-ручка содержит 3 мл раствора для инъекций, что эквивалентно 300 ед. инсулина гларгина и 150 мкг ликсисенатида;

1 деление дозировки соответствует 1 ед. инсулина гларгина и 0,5 мкг ликсисенатида;

вспомогательные вещества: глицерин (85 %); метионин; метакрезол; цинка хлорид; кислота хлористоводородная, концентрированная; натрия гидроксид; вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или почти бесцветный раствор.

Лекарственные средства, применяемые при сахарном диабете, инсулины и их аналоги длительного действия для инъекционного введения.

Код АТХ: A10AE54.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Препарат Соліква-это комбинация двух действующих веществ с взаимодополняющими механизмами действия для улучшения контроля гликемии, а именно инсулина гларгина (аналог базального инсулина, главной функцией которого является контроль уровней глюкозы в плазме крови натощак) и ліксисенатиду (агонист рецепторов ГПП-1, главной функцией которого является контроль постпрандиальных уровней глюкозы).

Инсулин гларгин. Важнейшим действием инсулина, в том числе инсулина гларгина, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови за счет стимуляции ее захвата периферическими тканями, в частности скелетными мышцами и жировой тканью, а также угнетения образования глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз и протеолиз, а также стимулирует синтез белков.

Ликсисенатид. Ликсисенатид является агонистом рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Рецепторы ГПП-1 являются мишенью природного ГПП-1 - эндогенного гормона инкретина, который потенцирует глюкозозависимую секрецию инсулина β-клетками и подавляет секрецию глюкагона α-клетками поджелудочной железы.

Ликсисенатид стимулирует секрецию инсулина при повышении уровня глюкозы в крови, не влияя при этом на секрецию инсулина при нормогликемии, что ограничивает риск возникновения гипогликемии. Параллельно подавляется секреция глюкагона. В случае возникновения гипогликемии спасательный механизм в виде секреции глюкагона сохраняется. Постпрандиальное введение ликсисенатида также замедляет опорожнение желудка, снижая таким образом скорость абсорбции и поступления в систему кровообращения глюкозы, содержащейся в пище.

Фармакодинамические эффекты.

Комбинация инсулина гларгина и ликсисенатида не влияет на фармакодинамику инсулина гларгина. Влияние комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида на фармакодинамику ликсисенатида не изучалось в рамках исследований 1 фазы.

Учитывая относительно постоянный профиль «концентрация/время» инсулина гларгина в течение 24 часов без выраженных пиков при применении его отдельно, профиль «скорость утилизации глюкозы/время» был подобным при применении комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида.

Период действия инсулинов, в том числе препарата Соликва, может отличаться у разных лиц и даже быть разным у одного и того же лица.

Инсулин гларгин. По результатам клинических исследований с применением инсулина гларгина (100 ед/мл) сахароснижающий эффект на молярной основе (то есть при применении одинаковых доз) инсулина гларгина при его внутривенном введении является примерно таким же, как человеческого инсулина.

Ликсисенатид. По результатам 28-дневного плацебо-контролируемого исследования у пациентов с сахарным диабетом 2 типа применение ликсисенатида в дозе 5-20 мкг приводило к статистически значимому снижению постпрандиальных уровней глюкозы после завтрака, обеда и ужина.

Опорожнение желудка. После употребления стандартной меченой исследуемой пищи в рамках указанного выше исследования было подтверждено, что ликсисенатид замедляет опорожнение желудка, снижая таким образом скорость постпрандиальной абсорбции глюкозы. Эффект замедления опорожнения желудка поддерживался до завершения исследования.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность применения препарата Соликва относительно контроля гликемии оценивались в трех рандомизированных клинических исследованиях с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа:

Добавление к метформину (пациентам, которые не получали инсулин).

Переход от базального инсулина.

Переход от агониста рецепторов ГПП-1.

В каждом из исследований с активным контролем лечение лекарственным средством Соліква приводило к клинически и статистически значимому улучшению уровней гликированного гемоглобина (HbA1c).

Достижение более низких уровней HbA1c и достижение более значительного снижения уровней HbA1c не приводило к увеличению частоты возникновения гипогликемии при комбинированном лечении по сравнению с монотерапией инсулином гларгином (см. раздел «Побочные реакции»).

В рамках клинического исследования с добавлением препарата к метформину лечение начиналось с дозы, равной 10 делениям дозировки (10 единиц инсулина гларгина и 5 мкг ликсисенатида). В рамках клинического исследования с переходом от базального инсулина начальная доза составляла 20 делений дозирования (20 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ліксисенатиду) или 30 делений дозирования (30 единиц инсулина гларгина и 10 мкг ліксисенатиду) (см. раздел «Способ применения и дозы») в зависимости от предыдущего дозирования инсулина. В обоих исследованиях титрование дозировки осуществлялось один раз в неделю с учетом уровней глюкозы в плазме крови натощак, которые определялись самостоятельно.

Добавление к метформину (пациентам, которые не получали инсулин)

Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения пероральным противодиабетическим препаратом не отмечалось надлежащего контроля заболевания. Всего в рамках открытого 30-недельного исследования с активным контролем было рандомизировано 1170 пациентов с сахарным диабетом 2 типа для оценки эффективности и безопасности применения препарата Соліква по сравнению с отдельными компонентами - инсулином гларгіном (100 ед/мл) и ліксисенатидом (20 мкг).

Пациенты с сахарным диабетом 2 типа, которые получали метформин в качестве монотерапии или в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом, которым мог быть препарат сульфонилмочевины, глинид, ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы-2 (НЗКТГ-2) или ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и у которых не отмечалось надлежащего контроля заболевания на фоне такого лечения (уровни HbA1c колебались в пределах от 7,5% до 10,0% у пациентов, ранее получавших метформин в качестве монотерапии, и в пределах от 7,0% до 9,0% у пациентов, ранее получавших лечение метформином в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом), были включены во вступительный период продолжительностью 4 недели. В течение этой вступительной фазы осуществлялась оптимизация лечения метформином, а прием других пероральных противодиабетических препаратов прекращался. В конце вступительного периода пациенты, у которых продолжался отмечаться ненадлежащий контроль заболевания (уровни HbAlc колебались в пределах от 7 % до 10 %), были рандомизированы в группы, получавшие препарат Соліква, инсулин гларгін или ліксисенатид. Из 1479 пациентов, которые были включены во вступительную фазу исследования, 1170 были рандомизированы. Главными причинами, которые не позволяли включить пациентов в рандомизационную фазу исследования, были уровни глюкозы в плазме крови натощак > 13,9 ммоль/л и уровни HbA1c < 7 % или > 10 % в конце вступительной фазы исследования.

Характеристики популяции рандомизированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были такими: средний возраст составлял 58,4 года, при этом возраст большинства пациентов (57,1 %) составлял от 50 до 64 лет; 50,6 % пациентов были мужчинами; средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составлял 31,7 кг/м2, при этом у 63,4 % пациентов ИМТ составлял > 30 кг/м2; средняя продолжительность сахарного диабета составляла примерно 9 лет. Метформин был обязательной фоновой терапией, а 58 % пациентов получали на скрининге также другой пероральный противодиабетический препарат, которым у 54 % пациентов был препарат сульфонилмочевины.

На неделе 30 лечения препаратом Соликва наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p-значение < 0,0001) по сравнению с таковым в случае применения отдельных компонентов. По результатам предварительно определенного анализа этой первичной конечной точки отмеченные различия согласовывались относительно исходных уровней HbA1c (< 8 % или ≥ 8 %) или перорального противодиабетического лечения на исходном уровне (метформин как монотерапия или в комбинации с другим пероральным противодиабетическим препаратом).

Информация о других конечных точках исследования приведена ниже в таблице 1 и на рисунке 1.

Таблица 1

Результаты клинического исследования с добавлением препарата к метформину на неделе 30 (популяция пациентов, получивших лечение)

* Не включено в предварительно определенной процедуре исследования постепенного снижения уровней.

** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи минус уровень глюкозы перед приемом пищи.

Рис. 1. Средние уровни HbA1c (%) на визитах в течение 30 недель лечения

У пациентов группы препарата Соликва отмечено статистически значимое большее снижение среднего профиля уровней глюкозы в плазме крови, которые определялись самостоятельно на 7 временных точках, от исходного уровня до недели 30 (-3,35 ммоль/л) по сравнению с пациентами группы инсулина гларгина (-2,66 ммоль/л; различие -0,69 ммоль/л) и с пациентами группы ликсисенатида (-1,95 ммоль/л; различие -1,40 ммоль/л) (p < 0,0001 для обоих сравнений). На всех временных точках на неделе 30 средние уровни глюкозы в плазме крови были ниже в группе препарата Соликва по сравнению как с группой инсулина гларгина, так и с группой ликсисенатида, за исключением только уровней глюкозы перед завтраком, которые были подобными в группе лекарственного средства Соликва и в группе инсулина гларгина.

Переход от базального инсулина

Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения базальным инсулином не отмечалось надлежащего контроля заболевания

В целом 736 пациентов с сахарным диабетом 2 типа приняли участие в рандомизированном, 30-недельном, с активным контролем, открытом, с 2 группами лечения, в параллельных группах, многоцентровом исследовании эффективности и безопасности применения препарата Соліква по сравнению с инсулином гларгіном (100 ед/мл).

Скринированные пациенты с сахарным диабетом 2 типа получали базальный инсулин в течение не менее 6 месяцев в стабильной суточной дозе от 15 до 40 МЕ в качестве монотерапии или в комбинации с одним или двумя пероральными противодиабетическими препаратами (метформин, препарат сульфонилмочевины, глинид, ингибитор НЗКТГ-2 или ингибитор ДПП-4), при этом уровни HbA1c у них составляли от 7,5  % до 10 % (средний уровень HbA1c на скрининге составлял 8,5 %), а уровни глюкозы в плазме крови натощак составляли ≤ 10,0 ммоль/л или ≤ 11,1 ммоль/л в зависимости от предыдущего противодиабетического лечения.

После скрининга пациенты, которые были определены пригодными для участия в исследовании (n = 1018), включались в 6-недельную вступительную фазу, в течение которой они продолжали получать инсулин гларгин или были переведены на лечение инсулином гларгином в случае, если они получали другой базальный инсулин; при этом осуществлялось титрование/стабилизация дозы инсулина на фоне продолжения терапии метформином (если он принимался до этого). Лечение любыми другими пероральными противодиабетическими препаратами было прекращено.

После завершения вступительного периода пациенты, у которых уровни HbA1c составляли от 7 до 10 %, уровни глюкозы в плазме крови натощак составляли ≤  7,77 ммоль/л, а суточная доза инсулина гларгина составляла от 20 до 50 единиц, были рандомизированы в группу препарата Соликва (n = 367) или в группу инсулина гларгина (n = 369).

Характеристики популяции рандомизированных пациентов с сахарным диабетом 2 типа были такими: средний возраст составлял 60,0 года, при этом возраст большинства пациентов (56,3 %) составлял от 50 до 64 лет; 53,3 % пациентов были женского пола; средний индекс массы тела (ИМТ) на исходном уровне составлял 31,1 кг/м2, при этом у 57,3  % пациентов ИМТ составлял ≥ 30 кг/м2; средняя продолжительность сахарного диабета составляла примерно 12 лет, а средняя продолжительность предыдущего лечения базальным инсулином - примерно 3 года. На скрининге 64,4 % пациентов в качестве базального инсулина получали инсулин гларгин, а 95,0 % получали по крайней мере один пероральный противодиабетический препарат.

На неделе 30 лечения препаратом Соликва наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p-значение < 0,0001) по сравнению с таковым в случае применения инсулина гларгина.

Информация о других конечных точках исследования приведена ниже в таблице 2 и на рисунке 2.

Таблица 2

Результаты клинического исследования среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения базальным инсулином, на неделе 30 (популяция пациентов, получивших лечение)

* Не включено в предварительно определенной процедуре исследования постепенного снижения уровней.

** Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи минус уровень глюкозы перед приемом пищи.

Средние уровни HbA1c (%) на визитах в течение 30 недель лечения

Переход от агониста рецепторов ГПП-1

Клиническое исследование с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых на фоне лечения агонистом рецепторов ГПП-1 не отмечалось надлежащего контроля заболевания

Эффективность и безопасность применения препарата Соликва по сравнению с неизмененным предыдущим лечением агонистом рецепторов ГПП-1 были изучены в 26-недельном рандомизированном открытом исследовании. В исследовании принимали участие 514 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечалось надлежащего контроля (уровень HbA1c от 7 % до 9 % включительно) заболевания  и которые получали лечение лираглутидом или эксенатидом в течение не менее 4 месяцев или дулаглутидом, албиглутидом или эксенатидом с пролонгированным высвобождением в течение не менее 6 месяцев (все препараты вводились в максимальной переносимой дозе) и метформином в виде монотерапии или в сочетании с пиоглитазоном, ингибитором натрий-глюкозного котранспортера-2 или с обоими. Отобранные пациенты были рандомизированы либо для приема препарата Соліква, либо для продолжения приема предыдущего агониста рецепторов ГПП-1 в дополнение к предыдущему перорального противодиабетического лечения.

На скрининге 59,7 % субъектов получали агонист рецепторов ГПП-1 один раз или дважды в день, а 40,3 % получали агонист рецепторов ГПП-1 один раз в неделю. Во время скрининга 6,6 % субъектов получали пиоглитазон, а 10,1 % - ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа в комбинации с метформином. Характеристики популяции исследования были следующими: средний возраст составлял 59,6 года, 52,5 % субъектов составляли мужчины, средняя продолжительность сахарного диабета составляла 11 лет, средняя продолжительность предыдущего лечения агонистами рецепторов ГПП-1 составляла 1,9 года, средний ИМТ составлял примерно 32,9 кг/м2, средняя рШКФ составляла 87,3 мл/мин/1,73 м2 и 90,7 % пациентов имели рШКФ ≥ 60 мл/мин.

На неделе 26 лечения препаратом Соликва наблюдалось статистически значимое улучшение уровней HbA1c (p < 0,0001). Предварительно определен анализ подтипа агониста рецепторов ГПП-1 (один/два раза в день или еженедельно), использованного во время скрининга, показал, что изменение HbA1c на неделе 26 было аналогичным для каждой подгруппы и согласуется с первичным анализом для всей популяции. Средняя суточная доза препарата Соликва на неделе 26 составляла 43,5 деления дозировки.

Информация о других конечных точках исследования приведена ниже в таблице 3 и на рисунке 3.

Таблица 3

Результаты клинического исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых не отмечался надлежащий контроль заболевания на фоне лечения агонистами рецепторов ГПП-1 на неделе 26 (популяция пациентов, получивших лечение)

* Постпрандиальный уровень глюкозы через 2 часа после приема пищи минус уровень глюкозы перед приемом пищи.

Рис. 3. Средние уровни HbA1c (%) на визитах в течение 26 недель лечения

Одновременное применение препарата Соликва с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (ингибиторы НЗКТГ-2)

Одновременное применение препарата Соліква с ингибиторами НЗКТГ-2 подтверждается анализом подгрупп из трех рандомизированных клинических исследований фазы 3 (119 пациентов, получавших комбинацию инсулина гларгіну/ліксисенатиду с фиксированным соотношением, которые также получали ингибиторы НЗКТГ-2).

Одно исследование, проведенное в Европе и Северной Америке, включало в себя данные 26 пациентов (10,1 %), которые одновременно получали комбинацию инсулина гларгина и ликсисенатида с фиксированным соотношением, метформин и ингибиторы НЗКТГ-2. Еще два исследования фазы 3 из специализированной японской программы клинического развития, выполненные с участием пациентов, которые не достигли достаточного контроля гликемии применением пероральных противодиабетических препаратов, предоставили данные по 59 пациентов (22,7 %) и 34 пациентов (21,1 %) соответственно, которые одновременно получали ингибиторы НЗКТГ-2 и комбинацию инсулина гларгина и ликсисенатида с фиксированным соотношением.

Данные этих 3 исследований показывают, что начало применения препарата Соліква у пациентов с недостаточным контролем лечением ингибиторами НЗКТГ-2 демонстрирует более значительное улучшение уровней HbA1c по сравнению с препаратами сравнения. У пациентов, получавших ингибиторы НЗКТГ-2, не было повышенного риска гипогликемии и значимых различий в общем профиле безопасности по сравнению с теми, кто не получал ингибиторы НЗКТГ-2.

Исследование влияния на сердечно-сосудистые события

Безопасность применения инсулина гларгина и ликсисенатида в отношении сердечно-сосудистых событий изучалась в рамках клинических исследований ORIGIN и ELIXA соответственно. Отдельного исследования влияния препарата Соликва на сердечно-сосудистые события не проводилось.

Инсулин гларгин. Исследование снижения частоты сердечно-сосудистых осложнений при инициальном применении инсулина гларгина (исследование ORIGIN) было открытым рандомизированным исследованием, в которое было включено 12 537 пациентов и в рамках которого сравнивалось лечение препаратом Лантус со стандартным лечением на момент первого возникновения серьезного нежелательного явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Серьезное нежелательное явление со стороны сердечно-сосудистой системы включало смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нелетальный инфаркт миокарда и нелетальный инсульт. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составляла 6,2 года. Частота серьезных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы в рамках исследования ORIGIN была сходной в группе, получавшей препарат Лантус, и группе, получавшей стандартное лечение (отношение рисков [95 & nbsp; % ДИ] по серьезным нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы: 1,02 [0,94; 1,11]).

Ликсисенатид. Исследование ELIXA было рандомизированным, дважды слепым, плацебо-контролируемым, многонациональным исследованием, в рамках которого осуществлялась оценка сердечно-сосудистых осложнений во время лечения ликсисенатидом у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (n = 6068) после недавно перенесенного острого коронарного синдрома. Первичной комбинированной конечной точкой по эффективности было время до первого возникновения любого из таких нежелательных явлений: смерть вследствие сердечно-сосудистого события, нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт или госпитализация по поводу нестабильной стенокардии. Медиана продолжительности контрольного наблюдения в рамках исследования составила 25,8 и 25,7 месяца в группе ликсисенатида и в группе плацебо соответственно.

Частота первичной конечной точки была сходной в группе ликсисенатида (13,4 %) и группе плацебо (13,2 %): отношение рисков для ликсисенатида по сравнению с плацебо составило 1,017 с ассоциированным 2-сторонним 95 % доверительным интервалом (ДИ) от 0,886 до 1,168.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Соотношение инсулин гларгин/ликсисенатид существенно не влияет на фармакокинетику инсулина гларгина и ликсисенатида в препарате Соликва.

После подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид у пациентов с сахарным диабетом 1 типа инсулин гларгин не демонстрировал выраженного пика. Экспозиция инсулина гларгина после введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид составляла 86-88 % от экспозиции, которая отмечалась при отдельных одновременных инъекциях инсулина гларгина и ликсисенатида. Такое различие не считается клинически значимым.

После подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид у пациентов с сахарным диабетом 1 типа медиана tmax ликсисенатида находилась в диапазоне от 2,5 до 3,0 часа. AUC была сопоставимой, тогда как отмечалось незначительное снижение Cmax ликсисенатида на 22-34 % по сравнению с Cmax, которая отмечалась при отдельных одновременных инъекциях инсулина гларгина и ликсисенатида; однако маловероятно, что такое снижение может быть клинически значимым.

Клинически значимые различия в скорости абсорбции ликсисенатида при его применении в качестве монотерапии путем подкожного введения в область живота, дельтовидной мышцы или бедра отсутствуют.

Распределение. Ликсисенатид характеризуется низким (55 %) уровнем связывания с белками плазмы человека. Предполагаемый объем распределения ликсисенатида после подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид (несвязанный объем распределения, Vz/F) составляет примерно 100 л. Предполагаемый объем распределения инсулина гларгина после подкожного введения комбинации инсулин гларгин/ликсисенатид (объем распределения в равновесном состоянии, Vss/F) составляет примерно 1700 л.

Биотрансформация и элиминация. Результаты исследования метаболизма у пациентов с сахарным диабетом, получавших инсулин гларгин в качестве монотерапии, свидетельствуют о том, что инсулин гларгин быстро метаболизируется на уровне карбоксильного конца В-цепи с образованием двух активных метаболитов - M1 (21A-глицин-инсулин) и M2 (21A-глицин-дез-30B-треонин-инсулин). В плазме крови главным циркулирующим соединением является метаболит М1. Фармакокинетические и фармакодинамические данные свидетельствуют о том, что эффект подкожной инъекции инсулина гларгина главным образом зависит от экспозиции метаболита М1.

Как и все пептиды, ликсисенатид выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией и последующим метаболическим расщеплением до меньших пептидов и аминокислот, которые снова включаются в белковый метаболизм. После многократного введения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа среднее терминальное время полувыведения составляло примерно 3 часа, а средний мнимый клиренс (CL/F) составлял примерно 35 л/ч.

Особые популяции пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с легким (клиренс креатинина, рассчитанный по формуле Кокрофта - Голта, 60-90 мл/мин), умеренным (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) и тяжелым (клиренс креатинина 15-30 мл/мин) нарушением функции почек AUC ліксисенатиду возрастала на 46 %, 51 % и 87 % соответственно.

Применение инсулина гларгина пациентам с нарушением функции почек не исследовалось. Однако у пациентов с нарушением функции почек потребность в инсулине может быть уменьшена вследствие снижения метаболизма инсулина.

Пациенты с нарушением функции печени. Поскольку ликсисенатид выводится главным образом почками, с участием пациентов с острой или хронической печеночной недостаточностью никаких фармакокинетических исследований не проводилось. Влияния нарушения функции печени на фармакокинетику ликсисенатида не предвидится.

Применение инсулина гларгина пациентам с сахарным диабетом и с нарушением функции печени не исследовалось. У пациентов с нарушением функции печени потребность в инсулине может быть уменьшена в связи со снижением способности к глюконеогенезу и снижением метаболизма инсулина.

Возраст, расовая принадлежность, пол и масса тела пациента

Инсулин гларгин. Влияние возраста, расовой принадлежности и пола пациента на фармакокинетику инсулина гларгина не изучалось. По результатам анализа подгрупп, сформированных по возрасту, расовой принадлежности и полу, в рамках контролируемых клинических исследований среди взрослых пациентов, получавших инсулин гларгин (100 ед/мл), никаких различий относительно безопасности и эффективности применения инсулина гларгина выявлено не было.

Ликсисенатид. Возраст пациента не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида. В рамках исследования фармакокинетики с участием лиц пожилого возраста без сахарного диабета введение ликсисенатида в дозе 20 мкг приводило к среднему повышению AUC ликсисенатида на 29 % (11 участников исследования были в возрасте от 65 до 74 лет и 7 участников исследования - в возрасте ≥75 лет) по сравнению с 18 лицами в возрасте от 18 до 45 лет, что, вероятно, связано со снижением функции почек у лиц пожилого возраста.

Этническая принадлежность пациента не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида, о чем свидетельствуют результаты фармакокинетических исследований, проведенных с участием представителей европейской, японской и китайской национальности.

Пол пациента не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику ликсисенатида.

Масса тела пациента не имеет клинически значимого влияния на AUC ликсисенатида.

Иммуногенность. При наличии антител к ликсисенатиду его экспозиция и вариабельность его экспозиции существенно повышаются независимо от уровня дозировки.

Доклинические данные по безопасности

Никаких исследований на животных с применением комбинации инсулина гларгина и ликсисенатида для оценки токсичности при многократном введении, канцерогенеза, генотоксичности или токсического влияния на репродуктивную систему не проводилось.

Инсулин гларгин. Доклинические данные, полученные в стандартных исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при многократном введении, генотоксичности, канцерогенного потенциала и токсического влияния на репродуктивную систему, свидетельствуют об отсутствии каких-либо специфических рисков для человека при применении инсулина гларгина.

Ликсисенатид. В рамках 2-летних исследований канцерогенности при подкожном введении препарата у крыс и мышей наблюдались нелетальные С-клеточные опухоли щитовидной железы, которые были расценены как обусловленные негенотоксическим механизмом, опосредованным рецепторами ГПП-1, к которому грызуны особенно чувствительны. C-клеточная гиперплазия и аденома наблюдались у крыс на фоне применения всех исследуемых доз, а максимальную дозу, при которой не отмечались нежелательные эффекты, определить не удалось. У мышей эти эффекты возникали при экспозиции, которая в 9,3 раза превышала экспозицию у людей при применении терапевтических доз препарата. У мышей не наблюдалось С-клеточных карцином, а у крыс они возникали при экспозиции, примерно в 900 раз превышала экспозицию у людей при применении терапевтических доз.

В рамках 2-летнего исследования канцерогенности при подкожном введении препарата у мышей отмечено 3 случая аденокарциномы эндометрия со статистически значимым повышением частоты этого заболевания в группе применения средних доз препарата, которые обусловливали экспозицию, которая превышала экспозицию у людей в 97 раз. Никаких эффектов, связанных с применением препарата, отмечено не было.

Результаты исследований на животных не свидетельствуют о каком-либо непосредственном вредном влиянии препарата на фертильность самцов и самок крыс. У собак, которым вводился ликсисенатид, наблюдались обратимые нарушения в яичках и придатках яичек. У здоровых мужчин не отмечено никакого влияния препарата на сперматогенез, связанного с применением препарата.

В исследованиях влияния препарата на внутриутробное развитие у крыс на фоне всех исследуемых доз ликсисенатида (при экспозиции, что в 5 раз превышала экспозицию у людей) и у кроликов при введении высоких доз препарата (при экспозиции, что в 32 раза превышала экспозицию у людей) наблюдались пороки развития, замедление роста плода, задержка оссификации и побочные эффекты со стороны скелета. В обеих моделях исследуемых животных отмечалась незначительное токсическое действие на материнский организм, проявлялась уменьшением потребления пищи и снижением массы тела. Наблюдалось замедление роста новорожденных крысят-самцов, которые подвергались воздействию высоких доз ликсисенатида в течение позднего гестационного периода и во время грудного вскармливания, и небольшое увеличение их смертности.

Для лечения взрослых пациентов с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа с целью улучшения контроля гликемии как дополнение к диете и упражнений в дополнение к метформину с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа или без них. (Результаты исследований по влиянию на контроль гликемии и исследованные группы пациентов см. в разделах «Особенности применения» и «Фармакодинамика»).

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

Никаких исследований взаимодействия лекарственного средства Соликва с другими лекарственными средствами не проводилось. Информация, приведенная ниже, основывается на результатах исследований, проведенных с отдельными компонентами препарата.

Фармакодинамические взаимодействия. Существует ряд веществ, которые влияют на метаболизм глюкозы, в связи с чем их применение может приводить к необходимости коррекции дозировки лекарственного средства Соликва.

К веществам, которые могут усиливать сахароснижающий эффект и увеличивать склонность к возникновению гипогликемии, относятся противодиабетические лекарственные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), пентоксифиллин, пропоксифен, салицилаты и сульфаниламидные антибиотики.

К веществам, которые могут ослаблять сахароснижающий эффект, относятся кортикостероиды, даназол, диазоксид, диуретики, глюкагон, изониазид, эстрогены и прогестины, производные фенотиазина, соматропин, симпатомиметики (например эпинефрин (адреналин), сальбутамол, тербуталин), гормоны щитовидной железы, атипичные антипсихотические лекарственные средства (например клозапин и оланзапин) и ингибиторы протеаз.

Бета-адреноблокаторы, клонидин, соли лития или алкоголь могут как усиливать, так и ослаблять сахароснижающий эффект инсулина. Пентамидин может вызывать гипогликемию, после которой иногда может развиться гипергликемия.

Кроме того, под действием симпатолитических средств, таких как бета-адреноблокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции могут ослабляться или совсем исчезать.

Фармакокинетические взаимодействия. Ликсисенатид является пептидом и не метаболизируется с участием цитохрома Р450. По результатам исследований в условиях in vitro ликсисенатид не влиял на активность исследуемых изоферментов цитохрома Р450 и транспортеров человека.

Ни о каких фармакокинетических взаимодействиях инсулина гларгина неизвестно.

Влияние опорожнения желудка на пероральные лекарственные средства. Замедление опорожнения желудка, обусловленное применением ликсисенатида, может уменьшать скорость абсорбции лекарственных средств, принимаемых перорально. За состоянием пациентов, получающих лекарственные средства, которые имеют узкий терапевтический индекс или которые требуют тщательного клинического мониторинга, должен осуществляться тщательный надзор, особенно в начале лечения ликсисенатидом. Эти лекарственные средства должны приниматься в стандартизированном порядке относительно приема ликсисенатида. Если такие лекарственные средства должны приниматься с пищей, то пациентам нужно рекомендовать по возможности принимать их с тем приемом пищи, когда не выполняется введение ликсисенатида.

Что касается пероральных лекарственных средств, эффективность которых особенно зависит от пороговых концентраций, например антибиотиков, то пациентам нужно рекомендовать принимать такие лекарственные средства по крайней мере за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида.

Кишечнорастворимые лекарственные формы, содержащие вещества, чувствительные к расщеплению в желудке, должны приниматься за 1 час до или через 4 часа после инъекции ликсисенатида.

Парацетамол. Парацетамол использовался как модель лекарственного средства для оценки влияния ликсисенатида на опорожнение желудка. После однократного приема парацетамола в дозе 1000 мг AUC и t1/2 парацетамола оставались неизмененными независимо от времени приема препарата (до или после инъекции ликсисенатида). При применении препарата через 1 час до или через 4 часа после введения 10 мкг ликсисенатида Cmax парацетамола уменьшалась на 29% и 31% соответственно, а медиана tmax увеличивалась на 2,0 и 1,75 часа соответственно. Прогнозируется, что при введении ликсисенатида в поддерживающей дозе 20 мкг будет наблюдаться еще больший рост tmax и снижение Cmax парацетамола.

При приеме парацетамола за 1 час до введения ликсисенатида Cmax и tmax парацетамола не изменялись.

Учитывая приведенные результаты необходимость в коррекции дозировки парацетамола отсутствует, но удлинение tmax, которое наблюдалось, когда парацетамол принимался через 1-4 часа после введения ликсисенатида, нужно учитывать, когда для эффективности необходимо быстрое начало действия.

Пероральные контрацептивы. Однократный прием перорального контрацептива (этинилэстрадиола 0,03 мг/левоноргестрела 0,15 мг) за 1 час до или через 11 часов после введения 10 мкг ликсисенатида не влиял на Cmax, AUC, t1/2 и tmax этинилэстрадиола и левоноргестрела.

Прием перорального контрацептива через 1 час или через 4 часа после введения ликсисенатида не влиял на AUC и t1/2 этинилэстрадиола и левоноргестрела, хотя Cmax этинилэстрадиола снижалась на 52 % и 39 % соответственно, Cmax левоноргестрела снижалась на 46 % и 20 % соответственно, а медиана tmax увеличивалась на 1-3 часа. Такое снижение Cmax имеет ограниченную клиническую значимость, и необходимость в коррекции дозировки пероральных контрацептивов отсутствует.

Аторвастатин. При одновременном применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и аторвастатина в дозе 40 мг, которые принимались утром в течение 6 дней, экспозиция аторвастатина не менялась, тогда как Cmax снижалась на 31%, а tmax удлинялся на 3,25 часа.

Такого увеличения tmax не наблюдалось в случае, когда аторвастатин принимался вечером, а ликсисенатид вводился утром, но AUC и Cmax аторвастатина при этом увеличивались на 27% и 66% соответственно.

Эти изменения не являются клинически значимыми, поэтому необходимости в коррекции дозировки аторвастатина при его одновременном применении с ликсисенатидом нет.

Варфарин и другие производные кумарина. При одновременном применении варфарина в дозе 25 мг и многократном введении ликсисенатида в дозе 20 мкг не отмечалось никакого влияния на AUC или МНО (международное нормализованное отношение), тогда как Cmax снижалась на 19 %, а tmax удлинялся на 7 часов.

Учитывая эти данные необходимости в коррекции дозировки варфарина при его одновременном применении с ликсисенатидом нет; однако в начале и при завершении лечения ликсисенатидом у пациентов, принимающих варфарин и/или другие производные кумарина, рекомендуется осуществлять частый мониторинг МНО.

Дигоксин. При одновременном применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и дигоксина в дозе 0,25 мг в равновесном состоянии AUC дигоксина не изменялась. При этом tmax дигоксина увеличился на 1,5 часа, а Cmax уменьшилась на 26%.

Учитывая эти данные, необходимости в коррекции дозировки дигоксина при его одновременном применении с ликсисенатидом нет.

Рамиприл. При одновременном применении ликсисенатида в дозе 20 мкг и рамиприла в дозе 5 мг в течение 6 дней AUC рамиприла увеличилась на 21 %, тогда как Cmax уменьшилась на 63 %. При этом AUC и Cmax активного метаболита (рамиприлата) не изменялись. Значение tmax рамиприла и рамиприлата увеличилось примерно на 2,5 часа.

Учитывая эти данные, необходимости в коррекции дозировки рамиприла при его одновременном применении с ликсисенатидом нет.

Прослеживание

С целью улучшения прослеживания биологических лекарственных средств следует четко фиксировать название и номер серии введенного лекарственного средства в медицинской документации пациента.

Сахарный диабет 1 типа

Препарат Соликва не следует применять пациентам с сахарным диабетом 1 типа или для лечения диабетического кетоацидоза.

Изменение места инъекции

Пациентов необходимо предупредить о необходимости постоянно менять место инъекции, чтобы уменьшить риск развития липодистрофии и амилоидоза кожи. Существует потенциальный риск задержки абсорбции инсулина и ухудшения гликемического контроля после инъекций инсулина в местах этих реакций. Сообщается, что изменение места инъекции на новый анатомический участок кожи приводит к гипогликемии. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови после изменения места введения, и можно учесть корректировку дозы антидиабетических препаратов.

Гипогликемия

Гипогликемия была нежелательной реакцией, о которой сообщалось чаще всего при лечении препаратом Соликва (см. раздел «Побочные реакции»). Гипогликемия может возникать, если доза препарата Соликва выше, чем необходима.

Факторы, которые повышают склонность к возникновению гипогликемии, требуют особенно тщательного мониторинга и могут приводить к необходимости в коррекции дозировки препарата. К таким факторам относятся:

изменение участка инъекции,

увеличение чувствительности к инсулину (например, при устранении стрессовых факторов),

непривычная, чрезмерная или длительная физическая нагрузка,

сопутствующее заболевание (например такое, которое сопровождается рвотой, диареей),

недостаточное питание,

пропуск приема пищи,

употребление алкоголя,

некоторые некомпенсированные эндокринные расстройства (например гипотиреоз и недостаточность передней доли гипофиза или коры надпочечников),

одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»),

при применении ликсисенатида и/или инсулина в комбинации с препаратами сульфонилмочевины может повышаться риск возникновения гипогликемии, в связи с чем препарат Соликва не следует применять в комбинации с препаратами сульфонилмочевины.

Дозировка препарата Соликва нужно подбирать индивидуально, с учетом клинического ответа, а его титрование осуществлять в соответствии с потребностью пациента в инсулине (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Острый панкреатит

Применение агонистов рецепторов к глюкагоноподобному пептиду-1 (ГПП-1) ассоциируется с риском развития острого панкреатита. Сообщалось о небольшом количестве случаев острого панкреатита на фоне применения ликсисенатида, хотя причинно-следственной связи с приемом препарата установлено не было. Пациентов нужно проинформировать о характерных симптомах острого панкреатита, таких как постоянная сильная боль в животе. В случае подозрения на панкреатит применение препарата Соликва необходимо прекратить; если острый панкреатит подтверждается, ликсисенатид назначать больше нельзя. Нужно соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с наличием панкреатита в анамнезе.

Тяжелое заболевание желудочно-кишечного тракта

Применение агонистов рецепторов к ГПП-1 может быть ассоциировано с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта. Не исследовалось применение препарата Соликва пациентам с тяжелыми желудочно-кишечными заболеваниями, включая тяжелый гастропарез, в связи с чем применение лекарственного средства Соликва таким пациентам не рекомендуется.

Тяжелое нарушение функции почек

Терапевтический опыт применения препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и при терминальной стадии болезни почек отсутствует. Применение препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек и при терминальной стадии болезни почек не рекомендуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства. Фармакокинетика").

Одновременное применение других лекарственных средств

Замедление опорожнения желудка, обусловленное применением ликсисенатида, может уменьшать скорость абсорбции лекарственных средств, принимаемых перорально. Препарат Соликва нужно применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, для которых необходима быстрая абсорбция в желудочно-кишечном тракте, которые требуют тщательного клинического мониторинга или которые имеют узкий терапевтический индекс. Конкретные рекомендации по приему таких лекарственных средств приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Дегидратация

Пациентам, получающим препарат Соліква, необходимо сообщать о потенциальном риске дегидратации, связанный с нежелательными реакциями со стороны желудочно-кишечного тракта, и в отношении таких пациентов нужно принимать меры для предотвращения гиповолемии.

Образование антител

Применение препарата Соликва может приводить к образованию антител к инсулину гларгина и/или ликсисенатиду. В редких случаях наличие таких антител может обусловливать необходимость в коррекции дозировки препарата Соликва с целью устранения склонности к развитию гипер- или гипогликемии.

Избежание ошибок в применении лекарственного средства

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости обязательной проверки маркировки шприц-ручки перед каждой инъекцией во избежание случайной путаницы между двумя различными дозировками препарата Соликва и путаницы с другими инъекционными противодиабетическими лекарственными средствами.

Во избежание ошибок в дозировке и потенциальной передозировки ни пациенты, ни медицинские работники никогда не должны использовать шприц для забора лекарственного средства из картриджа шприц-ручки.

Противодиабетические лекарственные средства, применение которых в комбинации с препаратом Соликва не исследовалось

Применение препарата Соликва не исследовалось в комбинации с ингибиторами дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), препаратами сульфонилмочевины, глинидами и пиоглитазоном.

Путешествие

Чтобы избежать ошибок в дозировке и возможных передозировок при переходе на другой часовой пояс, пациенту перед поездкой следует проконсультироваться с врачом.

Вспомогательные вещества

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну дозу, то есть можно считать, что он практически не содержит натрия.

Это лекарственное средство содержит метакрезол, который может вызвать аллергические реакции.

Препарат Соликва не рекомендуется применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средства контрацепции.

Беременность. Не существует клинического опыта применения препарата Соликва беременными женщинами. Не существует клинических данных, полученных в ходе контролируемых клинических исследованиях, относительно применения препарата Соликва, инсулина гларгина или ликсисенатида в период беременности. Большой объем данных по применению инсулина гларгина беременными женщинами (более 1000 случаев беременности) указывает на то, что инсулин гларгин не имеет специфических нежелательных воздействий на течение беременности, а также не вызывает ни пороков развития у плода/новорожденного, ни токсического влияния на него. Исследования на лабораторных животных не выявили признаков влияния инсулина гларгина на репродуктивную систему.

Не существует надлежащих данных по применению ликсисенатида беременным женщинам. Результаты исследований на животных свидетельствуют о наличии токсического влияния ликсисенатида на репродуктивную систему (см. раздел «Фармакологические свойства. Доклинические данные по безопасности»).

Препарат Соликва не следует применять во время беременности. Если пациентка планирует беременность или беременность уже наступила, лечение препаратом Соликва необходимо прекратить.

Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли инсулин гларгин или ликсисенатид в грудное молоко у человека. Препарат Соликва не следует применять во время кормления грудью.

Репродуктивная функция. Исследования на лабораторных животных не выявили непосредственного вредного влияния ликсисенатида или инсулина гларгина на репродуктивную функцию.

Препарат Соликва не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции могут нарушаться вследствие возникновения гипогликемии или гипергликемии или, например, вследствие зрительных расстройств. Это может быть опасным в ситуациях, когда эти качества особенно важны (например, во время управления транспортным средством или работы с другими механизмами).

Пациентам необходимо посоветовать принимать необходимые меры предосторожности во избежание гипогликемии во время управления транспортным средством или работы с другими механизмами. Это особенно важно для тех пациентов, у которых первые признаки развития гипогликемии слабо выражены или вообще отсутствуют, а также для тех больных, у которых часто возникает гипогликемия. Необходимо тщательно взвешивать, стоит ли садиться за руль или работать с другими механизмами в таком состоянии.

Препарат Соликва доступен в двух типах шприц-ручек с различными опциями дозирования, а именно шприц-ручка Соликва (10-40) и шприц-ручка Соликва (30-60). Разница между дозировками шприц-ручек связана с их диапазонами дозирования.

Соликва 100 Ед./мл + 50 мкг/мл в предварительно наполненной шприц-ручке - диапазон дозировки составляет 10-40 единиц инсулина гларгина в комбинации с 5-20 мкг ликсисенатида (шприц-ручка Соликва (10-40))

Соликва 100 Ед./мл + 33 мкг/мл в предварительно наполненной шприц-ручке - диапазон дозировки составляет 30-60 единиц инсулина гларгина в комбинации с 10-20 мкг ликсисенатида (шприц-ручка Соликва (30-60))

Во избежание ошибок в применении препарата врач, который его назначает, должен убедиться, что в рецепте указана правильная дозировка и диапазон делений дозировки шприц-ручки.

Дозировка

Дозировку нужно подбирать индивидуально, с учетом индивидуального ответа больного, а его титрование осуществлять в соответствии с потребностью пациента в инсулине. Дозировка ликсисенатида повышается или снижается вместе с дозировкой инсулина гларгина и также зависит от того, какая шприц-ручка используется.

Начальная доза. Терапию базальным инсулином или агонистом рецепторов глюкагоноподібного пептида-1 (ГПП-1), или пероральным сахароснижающим лекарственным средством, за исключением метформина и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, перед началом применения препарата Соліква следует прекратить.

Начальная доза препарата Соликва определяется на основании предыдущего противодиабетического лечения, при этом рекомендуемая начальная доза ликсисенатида не должна превышать 10 мкг (см. таблицу 4).

Таблица 4

* Единиц инсулина гларгина (100 Ед./мл) / микрограмм ликсисенатида.

** Если применялся другой базальный инсулин:

При применении базального инсулина два раза в сутки или инсулина гларгина (300 ЕД./мл) предыдущая общая суточная доза должна быть снижена на 20 % при выборе начальной дозы препарата Соликва.

При применении любого другого базального инсулина нужно применять такое же правило, как для инсулина гларгина (100 ЕД./мл).

Максимальная суточная доза составляет 60 единиц инсулина гларгина и 20 мкг ликсисенатида, что соответствует 60 делениям дозировки.

Инъекцию препарата Соликва нужно осуществлять один раз в сутки в пределах одного часа перед едой. Желательно, чтобы прандиальная инъекция выполнялась перед одним и тем же приемом пищи ежедневно после того, как пациент выберет наиболее удобный для себя прием пищи.

Титрование дозировки. Препарат Соликва нужно вводить в соответствии с индивидуальными потребностями пациента в инсулине. Контроль гликемии рекомендуется оптимизировать путем коррекции дозировки на основании уровней глюкозы в плазме крови натощак (см. раздел «Фармакодинамика»). Во время перевода на этот препарат и в течение первых недель после этого рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг уровней глюкозы.

Если пациент начинает применять шприц-ручку Соликва (10-40), тогда дозировка может быть титрована до 40 делений дозировки.

Для дозировки > 40 делений дозировки в сутки титрование нужно продолжать с использованием шприц-ручки Соликва (30-60).

Если пациент начинает применять шприц-ручку Соликва (30-60), тогда дозировка может быть титрована до 60 делений дозировки.

Для общей суточной дозировки > 60 делений дозирования препарат Соликва не следует применять.

Пациенты, которые корректируют количество или время введения препарата, должны осуществлять это только под медицинским наблюдением с соответствующим мониторингом уровней глюкозы (см. раздел «Особенности применения»).

Особые категории пациентов

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Препарат Соликва можно применять пациентам пожилого возраста. Дозировку нужно подбирать индивидуально, с учетом результатов мониторинга уровней глюкозы. У пациентов пожилого возраста прогрессирующее ухудшение функции почек может стать причиной постоянного уменьшения потребности в инсулине. Коррекция дозы ликсисенатида в зависимости от возраста пациента не требуется. Опыт терапевтического применения препарата Соликва пациентам в возрасте ≥ 75 лет является ограниченным.

Пациенты с нарушением функции почек

Препарат Соликва не рекомендуется применять пациентам с тяжелым нарушением функции почек и при терминальной стадии болезни почек, поскольку опыт терапевтического применения ликсисенатида в таких случаях недостаточен.

Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек коррекция дозировки ликсисенатида не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек потребность в инсулине может быть уменьшена в связи со снижением метаболизма инсулина.

У пациентов с легким или умеренным нарушением функции почек, применяющих препарат Соліква, может возникать необходимость в частом мониторинге уровней глюкозы и в соответствующей коррекции дозировки.

Пациенты с нарушением функции печени

Для пациентов с нарушением функции печени коррекция дозировки ликсисенатида не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). У пациентов с нарушением функции печени потребность в инсулине может быть уменьшена в связи со снижением способности к глюконеогенезу и снижением метаболизма инсулина. У пациентов с нарушением функции печени может возникать необходимость в частом мониторинге уровней глюкозы и в соответствующей коррекции дозировки препарата Соликва.

Дети и подростки

Препарат Соликва не предусмотрен для применения детям.

Способ введения. Препарат Соликва следует вводить путем подкожной инъекции в область живота, дельтовидной мышцы или бедра.

Места для инъекций нужно менять в пределах одного анатомического участка (живота, дельтовидной мышцы или бедра) от одной инъекции к другой с целью уменьшения риска возникновения липодистрофии и/или кожного амилоидоза (см. раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациенты должны быть проинструктированы о постоянной необходимости использования новой иглы. Повторное использование иглы инсулиновой шприц-ручки увеличивает риск ее блокировки, что может приводить к введению недостаточной или чрезмерной дозы препарата.

Препарат Соліква не разрешается отбирать из картриджа предварительно наполненной шприц-ручки в шприц, поскольку это может привести к тяжелой передозировке (см. раздел «Особые предостережения при использовании препарата»).

Особые предостережения при использовании препарата

Перед первым применением шприц-ручку нужно вытащить из холодильника и подержать при температуре не выше 25 °C в течение 1-2 часов.

Перед использованием проверяют картридж шприц-ручки. Его можно использовать только тогда, когда в нем содержится прозрачный бесцветный раствор, который по консистенции напоминает воду, без видимых твердых частиц.

Препарат Соликва нельзя смешивать с любым другим инсулином или разводить. При смешивании или разведении может измениться профиль действия препарата во времени; кроме этого, смешивание с другими препаратами может привести к образованию осадка.

Перед каждой инъекцией всегда необходимо подсоединять новую иглу. Повторно использовать иглы нельзя. Пациент должен утилизировать иглу после каждой инъекции.

В случае блокировки иглы пациентам необходимо следовать рекомендациям, описанным в ШАГЕ 3 Инструкций по использованию (см. ниже).

Пустые шприц-ручки ни в коем случае нельзя использовать повторно, они должны быть надлежащим образом утилизированы.

Если Вам кажется, что шприц-ручка повреждена, не используйте ее. Возьмите новую. Не пытайтесь самостоятельно починить шприц-ручку.

Для предотвращения возможной передачи заболеваний каждая шприц-ручка должна использоваться только одним пациентом.

Перед каждой инъекцией нужно всегда проверять этикетку, чтобы избежать путаницы между препаратом Соліква и другими инъекционными противодиабетическими лекарственными средствами, включая два разных типа шприц-ручек с препаратом Соліква (см. раздел «Особенности применения»).

Перед применением препарата Соликва следует внимательно прочитать раздел «Инструкция по использованию шприц-ручки Соликва».

Важная информация по использованию шприц-ручки Соликва

Шприц-ручка предназначена лично Вам и не следует передавать ее другим лицам.

Нельзя использовать шприц-ручку в случае ее повреждения или при наличии сомнения относительно правильности ее функционирования.

Всегда следует проводить тест на безопасность.

Всегда необходимо иметь запасную шприц-ручку и запасные иглы на случай потери или повреждения основного набора.

Что нужно знать для проведения инъекции

Перед использованием шприц-ручки следует спросить своего врача или медсестру, как делается инъекция.

Если у Вас есть какие-либо сложности с использованием шприц-ручки, например, из-за проблем со стороны зрения, обратитесь за помощью.

Перед использованием шприц-ручки следует перечитать эту инструкцию. В случае несоблюдения этих установок вы можете получить слишком высокую или низкую дозу препарата.

Дополнительные вещи, которые потребуются при введении этого препарата:

новая стерильная игла (смотрите ШАГ 2);

смоченный спиртом тампон;

устойчивый для прокалывания контейнер для использованных игл и шприц-ручек.

ИНСТРУКЦИЯ 
по использованию шприц-ручки Соликва

ШАГ 1. Проверьте свою шприц-ручку.

По меньшей мере за 1 час до проведения инъекций выньте новую шприц-ручку из холодильника. Введение холодного препарата является более болезненным.

А.   Проверьте название препарата и дату окончания срока годности на этикетке шприц-ручки.

Убедитесь в том, что Вы взяли нужный Вам препарат. Эта шприц- ручка является персикового цвета, с оранжевой кнопкой для введения препарата'.

Не используйте эту шприц-ручку, если Вам нужна суточная доза менее 10 шагов дозы, или если Вам нужно более 40 шагов дозы. Обсудите с Вашим врачом, какая шнрнц-ручка лучше всего подходит для Ваших потребностей.

Не используйте шприц-ручку после окончания ее срока годности.

В. Снимите колпачок со шприц-ручки

С. Убедитесь в том, что препарат является прозрачным.

Не используйте шприц-ручку, если раствор препарата является мутным окрашенным или содержит частицы.

ШАГ 2. Присоедините новую иглу

Не используйте иглы повторно. Для выполнения каждой инъекции всегда используйте новую стерильную иглу. Это помогает предотвращать блокировку иглы, загрязнение и занесение инфекции.

Всегда используйте только такие иглы, которые совместимы для использования с препаратом Соликва.

А. Возьмите новую иглу и отклейте защитную пленку.

В. Держите иглу прямо и закрутите ее на шприц-ручку до закрепления. Не закручивайте иглу слишком сильно.

С. Снимите внешний колпачок с иглы. Сохраните его - он понадобится позже.

D. Снимите внутренний колпачок иглы и выбросьте его.

Пользование иглами.

Обращайтесь с иглами с осторожностью - это необходимо, чтобы предотвратить уколы иглой и перекрестное инфицирование.

ШАГ 3. Выполните тест на безопасность.

Всегда выполняйте тест на безопасность перед каждой инъекцией - это необходимо, чтобы:

проверить, что Ваша шприц-ручка и игла работают правильно;

удостовериться в том, что Вы получите нужную Вам дозу препарат.

А. Выберите 2 шага дозы, вращая переключатель для выбора дозы, пока не покажет^Н^дозн Т 
не будет указывать на риск) «2». 
В. Нажмите на кнопку для введения препарата до упора.

Если из кончика иглы будет выходить раствор препарата. Ваша шприц-ручка работает правильно. Переключатель для выбора дозы вернется в положение «0».

Если раствор препарата не выходит:

Вам может потребоваться повторить этот шаг до 3 раз, прежде чем Вы сможете увидеть раствор препарат}.

Если раствор препарата не будет выходить и после третьего раза, игла может быть заблокирована. Если такое произойдет:

-замените иглу (см. ШАГ 6 и ШАГ 2);

-после этого выполните тест на безопасность повторно (ШАГ 3).

Если и после этого раствор препарат не будет выходить из кончика иглы, не используйте Вашу шприц-ручку. Используйте новую шприц-ручку.

Не используйте шприц для отбора раствора препарата из Вашей шприц-ручки.

Если Вы увидите пузырьки воздуха

Вы можете увидеть пузырьки воздуха в растворе препарата. Это нормальное явление, они не навредят Вам.

ШАГ 4. Выберите дозу

Используйте что шприц-ручку только для введения однократной ежедневной дозы объемом от 10 до 40 шагов дозы.

Никогда не выбирайте дозу или не нажимайте на кнопку для введения препарата без присоединенной иглы. Это может повредить Вашу шприц-ручку.

А. Убедитесь в том, что игла присоединена к шприц-ручке и что указатель дозы 
указывает на «0».

В. Вращайте переключатель для выбора дозы, пока указатель дозы не будет указывать на нужную Вам дозу.

Если Вы повернете переключатель дальше, чем Вам нужно. Вы можете повернуть его в обратном направлении.

Если в Вашей шприц-ручке осталось недостаточно единиц для Вашей дозы, переключатель для выбора дозы остановится после набора того количества единиц, оставшихся в шприц-ручке.

Если Вы не можете набрать полную дозу, назначенную шприц-ручку аоо введите столько шагов дозы, сколько введете из новой шприц-ручки. В этом и только в этом случае разрешается вводить частичную дозу меньше чем 10 шагов дозы. Действие того чтобы завершить Вашу дозу, всегда используйте другую шлриц-ручку с препаратом Соликва (10-40), а не любую другую шприц-ручку.

Как считывать данные в окне отображения дозы

Не используйте шприц-ручку. если Ваша однократная доза составляет менее 10 шагов дозы - эти шаги дозы обозначены белыми цифрами на черном фоне.

Количество единиц препарата в Вашей шприц-ручке

Ваша шприц-ручка содержит всего 300 шагов дозы. Вы можете выбирать свою дозу с шагом в 1 шаг дозы.

Не используйте эту шприц-ручку. если Вам нужна однократная суточная доза менее 10 шагов дозы, или если Вам нужно более 60 шагов дозы.

Каждая шприц-ручка содержит более одной суточной дозы.

ШАГ 5. Введите необходимую Вам дозу

Если Вы почувствуете, что Вам трудно нажимать на кнопку для введения препарата, не 
прилагайте силу для ее нажатия, поскольку это может сломать Вашу шприц-ручку.

Замените иглу (см. ШАГ 6 «Отсоедините иглу» и ШАГ 2 «Присоедините новую иглу»), после чего выполните тест по безопасности (см. ШАГ 3).

Если Вам все еще трудно нажимать на кнопку, возьмите новую шприц-ручку.

Не используйте шприц для отбора раствора препарата из Вашей шприц-ручки.

А. Выберите место для выполнения инъекции в соответствии с рисунком, приведенным ниже.

В. Введите иглу себе в кожу так, как Вам показывал Ваш врач или медицинская сестра.

При этом пока не прикасайтесь к кнопке для введения препарата.

С.   Положите большой палец руки на кнопку для введения препарата. После этого нажмите ее до упора и удерживайте в таком положении.

Не нажимайте на кнопку под углом - Ваш большой палень может заблокировать вращение переключателя для выбора дозы.

D.   Удерживайте кнопку 'для введения препарата' в натнененом положении и после того, как Вы увидите в окне отображения дозы «0», медленно посчитайте до 10.

Это необходимо для того, чтобы удостовериться в получении полной дозы препарата.

Е.   После удержания кнопки и медленного счета до 10 отпустите кнопку для введения препарата. После этого извлеките иглу из кожи.

ШАГ 6. Отсоедините иглу

Обращайтесь с иглами с осторожностью - это необходимо, чтобы предотвратить уколы иглой и перекрестное инфицирование.

Не надевайте снова внутренний колпачок иглы.

А.   Возьмите внешний колпачок иглы за его самую широкую часть. Держите иглу прямо и введите ее обратно, во внешний колпачок иглы. После этого крепко прижмите их друг к другу.

Игла может проколоть колпачок, если он надевается под углом.

В.    Возьмите внешний колпачок иглы за его самую широкую часть и сожмите его в этом месте. Другой рукой поверните шприц-ручку несколько раз для отсоединения иглы.

Если игла не отсоединилась с первого раза, попробуйте снова.

С.   Выбросьте использованную иглу в устойчивый к прокалываниям контейнер или в соответствии с рекомендациями Вашего врача или местного уполномоченного органа.

D. Наденьте колпачок шпрнц-ручки обратно на шприц-ручку.

Не кладите шприц-ручку обратно в холодильник.

Инструкции по хранению

Перед первым использованием шприц-ручки хранить в холодильнике при температуре +2 °С - +8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать.

После первого использования шприц-ручку следует хранить не более 28 дней при комнатной температуре ниже 25 °С в защищенном от света месте.

Не кладите Вашу шприц-ручку обратно в холодильник.

После каждой инъекции на шприц-ручку следует снова одевать колпачок с целью защиты от света. Нельзя хранить шприц-ручку с прикрепленной к ней иглой.

Эксплуатация.

Со шприц-ручкой следует обращаться с осторожностью. Если Вам покажется, что шприц-ручка повреждена, не пытайтесь ее починить, возьмите новую.

Защитить шприц-ручку от пыли и грязи: внешнюю поверхность шприц-ручки можно очищать, протирая ее влажной тканью (смоченной только водой). Не погружайте в жидкость, не промывайте и не смазывайте шприц-ручку - это может ее повредить.

Утилизация шприц-ручки: перед утилизацией шприц-ручки снимите с нее иглу. Выбрасывайте шприц-ручку так, как рекомендовано местными регуляторными органами.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Соликва для лечения детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные по этому поводу отсутствуют.

В случае введения большей дозы препарата Соликва, чем требовалось, могут возникнуть нежелательные реакции в виде гипогликемии и расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта.

Эпизоды гипогликемии легкой степени, как правило, могут быть устранены пероральным приемом углеводов. Может возникнуть необходимость в коррекции дозировки лекарственного средства и во внесении изменений в режим питания или физической активности.

Более тяжелые эпизоды гипогликемии, сопровождающиеся комой, судорогами или неврологическими нарушениями, требуют внутримышечного/подкожного введения глюкагона или внутривенного введения концентрированного раствора глюкозы. Поскольку гипогликемия может возникнуть повторно даже после очевидного улучшения клинического состояния пациента, необходимыми мерами могут быть длительный прием углеводов и наблюдение за состоянием пациента.

В случае возникновения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта нужно начать соответствующую поддерживающую терапию в соответствии с клиническими признаками и симптомами, которые отмечаются у пациента.

Побочными реакциями, о которых чаще всего сообщалось во время лечения препаратом Соликва, были гипогликемия и расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (см. ниже раздел «Описание отдельных побочных реакций»).

Побочные реакции, связанные с применением препарата, которые наблюдались во время клинических исследований, приводятся в таблице 5 по категориям «Система-Орган-Класс» в порядке уменьшения частоты возникновения (очень часто: ≥ l/10; часто: от ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто: от ≥ 1/1000 до < 1/100; редко: от ≥ 1/10 000 до < 1/1000; очень редко: < 1/10 000; частота неизвестна: невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения степени их серьезности.

Таблица 5

Описание отдельных побочных реакций

Гипогликемия. В таблице 6 приведены данные о частоте задокументированной симптоматической гипогликемии (≤ 3,9 ммоль/л) и тяжелой гипогликемии при применении препарата Соликва и препарата сравнения.

Таблица 6

Побочные реакции в виде задокументированной симптоматической гипогликемии или тяжелой гипогликемии

* Задокументированная симптоматическая гипогликемия определялась как событие, во время которого типичные симптомы гипогликемии сопровождались определенной концентрацией глюкозы в плазме крови ≤ 3,9 ммоль/л.

** Тяжелая симптоматическая гипогликемия определялась как явление, которое требовало помощи другого лица для активного введения углеводов, глюкагона или проведения других реанимационных мероприятий.

*** Лираглутид, эксенатид дважды в сутки или с пролонгированным высвобождением, дулаглутид или албиглутид.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта. Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и диарея) были побочными реакциями, о которых часто сообщалось в течение периода лечения. У пациентов, получавших препарат Соликва, частота связанной с лечением тошноты, диареи и рвоты составляла 8,4%, 2,2% и 2,2% соответственно. Побочные реакции в виде расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта преимущественно были легкой степени и имели транзиторный характер.

Расстройства со стороны иммунной системы. Об аллергических реакциях (крапивница), возможно связанные с применением препарата Соликва, было сообщено в 0,3% пациентов. О случаях генерализованных аллергических реакций, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек, сообщалось во время послерегистрационного применения инсулина гларгина и ликсисенатида.

Иммуногенность. Применение препарата Соликва может приводить к образованию антител к инсулину гларгина и/или ликсисенатиду.

Частота случаев образования антител к инсулину гларгина составляла 21,0% и 26,2%. Примерно у 93% пациентов отмечалась перекрестная реактивность антител к инсулину гларгина относительно человеческого инсулина. Частота образования антител к ликсисенатиду составляла примерно 43%. Ни статус антител к инсулину гларгина, ни статус антител к ликсисенатиду не имели клинически значимого влияния на безопасность или эффективность применения препарата.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей. Липодистрофия и кожный амилоидоз могут возникать в месте инъекции инсулинов и приводить к задержке абсорбции инсулина из него. Постоянное изменение места инъекции в пределах одного участка тела может помочь уменьшить эти реакции или предотвратить их (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции в месте инъекции. У некоторых пациентов (1,7%), получавших терапию, которая включала введение инсулина, в том числе препарата Соликва, отмечались покраснение, местное опухание и зуд в месте инъекции.

Частота сердечных сокращений. При применении агонистов рецепторов ГПП-1 сообщалось об увеличении частоты сердечных сокращений; транзиторное увеличение частоты сердечных сокращений наблюдалось также и в рамках некоторых исследований применения ликсисенатида. По результатам всех исследований 3 фазы применение препарата Соликва не приводило к увеличению средней частоты сердечных сокращений.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

36 месяцев.

Срок годности после первого использования шприц-ручки: 28 дней.

Хранить при температуре ниже 25 °С. Не замораживать. Не охлаждать. Не хранить с прикрепленной иглой. Хранить шприц-ручку в месте, защищенном от источников прямого тепла и света. После каждой инъекции на шприц-ручку следует снова надевать колпачок с целью защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Шприц-ручки, не находящиеся в использовании:

Хранить в холодильнике (при температуре +2 °С - +8 °С).

Не замораживать и не допускать контакта с морозильным отделением или накопителями холода.

Хранить шприц-ручку во внешней картонной упаковке с целью защиты от света.

Шприц-ручки, после первого использования:

Условия хранения смотрите в разделе «Срок годности».

Это лекарственное средство нельзя смешивать с любым другим инсулином или разводить.

№ 3 или №5: по 3 мл в картридже, вмонтированном в одноразовую шприц-ручку; по 3 или по 5 шприц-ручек в картонной коробке. Иглы в упаковку не включены.

По рецепту.

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Брюнингштрассе 50, Индустриальный парк Хёхст, 65926 Франкфурт-на-Майне, Германия.

Заявитель

ООО «Санофи-Авентис Украина», Украина.