Инструкция Тамоксифен Эбеве таблетки 20 мг контейнер №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ТАМОКСИФЕН «ЕБЕВОЕ»
(TAMOXIFEN "EBEWE")

Состав:

действующее вещество: tamoxifen citrate;

1 таблетка содержит 30,4 мг цитрата тамоксифена (что эквивалентно 20 мг тамоксифена);

другие составляющие: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства: почти белый, круглые таблетки с риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Антагонисты гормонов и аналогичные препараты. Антиэстрогенные средства. Код ATX L02B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тамоксифен является мощным нестероидным антагонистом эстрогенов. Он также может иметь частичные или полные агонистические свойства в зависимости от тканей организма и вида животных. У человека наблюдается преимущественно антиэстрогенный эффект, объясняющийся связыванием тамоксифена с гормонсвязывающим доменом рецептора эстрогенов и блокированием действия эстрадиола.

Фармакокинетика.

При пероральном применении тамоксифен быстро всасывается. Максимальная концентрация тамоксифена в плазме крови достигается через 4-7 часов после приема, а равновесная концентрация после 4-6 недель терапии. После однократного приема тамоксифена в виде раствора максимальная концентрация тамоксифена в плазме крови мужчин-добровольцев составляла 42 мкг/л, а концентрация метаболита N-дезметилтамоксифена – 12 мкг/л. Периоды полувыведения тамоксифена и его метаболита составляли соответственно 4 и 9 дней. Соотношение концентраций N-дезметилтамоксифена и тамоксифена в крови постепенно увеличивается приблизительно с 20% после приема первой дозы до 200% в равновесном состоянии, вероятно вследствие длительного периода полувыведения метаболита. При терапии тамоксифеном в дозе

20 мг 2 раза в сутки средняя равновесная концентрация тамоксифена в плазме крови больных составляла 310 мкг/л (диапазон 164-494 мкг/л), а N-дезметилтамоксифена – 481 мкг/л (диапазон 300-851 мкг/л).

При терапии тамоксифеном в дозе 40 мг/сут концентрации тамоксифена и N‑дезметилтамоксифена в тканях опухолей составляли соответственно 5,4-117 (в среднем 25,1) нг/мг белка и 7,8-210 (в среднем 52) нг/мг белка. Концентрации тамоксифена и N-дезметилтамоксифена в плазме крови составляли соответственно 27-520 (в среднем 300) нг/мл и 210-761 (в среднем 462) нг/мл. Более 99% тамоксифена связывается с белками плазмы крови.

В организме человека тамоксифен метаболизируется в печени и выводится преимущественно с желчью. Экскреция исходного соединения и мочой очень незначительна. Главным путем метаболической трансформации тамоксифена у человека является деметилирование с образованием активного метаболита N-дезметилтамоксифена, затем N-деметилирование с образованием N-дездиметил метаболита.

Процесс элиминации тамоксифена носит двухфазный характер. У женщин период полувыведения в начальной фазе составляет от 7 до 14 часов, а в терминальной фазе – примерно 7 суток. Период полувыведения N-дезметилтамоксифена составляет около 14 суток.

Клинический ответ на терапию наблюдается при концентрации тамоксифена в плазме крови более 70 мкг/л.

Особенности фармакокинетики тамоксифена и его главных метаболитов у больных пожилого возраста, пациентов с нарушениями функций печени, а также при приеме натощак и после еды, по-видимому, не изучались.

Клинические свойства.

Показания.

· рак молочной железы и рак эндометрия у женщин.

· адъювантная химиотерапия рака молочной железы с поражением лимфатических узлов у женщин, лечение метастатического рака молочной железы у женщин и мужчин.

Противопоказания.

· Повышенная чувствительность к тамоксифену или другим компонентам препарата.

· Тяжелая тромбоцитопения, лейкопения.

· Тяжелая гиперкальциемия.

· одновременное применение анастразола и тамоксифена.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Тамоксифен «Эбеве» можно применять в сочетании с химиотерапевтическими средствами и лучевой терапией.

При применении тамоксифена в сочетании с другими гормональными препаратами, содержащими эстрогены, возможно снижение эффективности обоих лекарственных средств (в частности, ненадежный контрацептивный эффект соответствующих препаратов).

При одновременном использовании тамоксифена и ингибитора ароматазы летрозола плазменные концентрации летрозола уменьшились на 37%. Одновременное использование тамоксифена и ингибиторов ароматазы во время адъювантной терапии не показали повышения эффективности по сравнению с применением только тамоксифена.

Тамоксифен может усиливать действие антикоагулянтов кумаринового ряда (заметно увеличивать протромбиновое время).

При комбинированном применении тамоксифена и ингибиторов агрегации тромбоцитов может усиливаться тенденция кровотечений во время возможной тромбоцитопенической фазы. Рекомендуется внимательно контролировать коагуляционный статус.

Сообщалось об увеличении частоты тромбоэмболических событий при терапии тамоксифеном в сочетании с другими цитотоксическими препаратами.

При сопутствующей терапии бромкриптином повышаются концентрации тамоксифена и его активного метаболита N-дезметилтамоксифена в сыворотке крови.

Препараты, ингибирующие действие цитохрома CYP2D6, снижают на 65-75% уровень концентрации эндоксифена, активного метаболита тамоксифена, что приводит к снижению эффективности его терапевтического действия. В ходе отдельных исследований при одновременном применении препарата с некоторыми антидепрессантами – селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОС) (например, пароксетином) – отмечалось снижение эффективности тамоксифена. Поэтому по возможности следует избегать применения мощных ингибиторов цитохрома CYP2D6 (таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион).

При комбинированной терапии тамоксифеном с цитотоксическими агентами повышается риск развития тромбоэмболических явлений.

При применении анастразола в период лечения тамоксифеном не наблюдалось усиления эффективности по сравнению с терапией одним только тамоксифеном.

Основным известным путем метаболизма тамоксифена у человека является деметилирование, вызванное энзимами CYP3A4. В литературе сообщалось о фармакокинетическом взаимодействии с индуктором CYP3A4 рифампицином, в результате которого происходит снижение уровня тамоксифена в плазме крови.

Особенности применения.

Больные с эстроген-рецептор-положительными опухолями и пациентки в постменопаузе лучше отвечают на терапию тамоксифеном.

Тамоксифен следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функций печени или почек, сахарным диабетом, тромбоэмболическими заболеваниями в анамнезе, а также офтальмологическими нарушениями.

У женщин предклимактерического возраста, применяющих тамоксифен для лечения рака молочной железы, возможно прекращение менструаций.

Сообщалось о повышенной частоте развития изменений в эндометрии, включая гиперплазию, полипы, рак и саркому матки (преимущественно злокачественные смешанные мюллеровские опухоли) у больных, лечившихся тамоксифеном. Частота и характер этих изменений свидетельствуют о том, что они могут быть вызваны эстрогенным действием тамоксифена.

Перед началом лечения, а также каждые 6 месяцев, в дальнейшем пациентки должны проходить гинекологическое обследование. При появлении каких-либо необычных симптомов (в том числе аномальных вагинальных кровотечений, нарушений менструального цикла, вагинальных выделений, болей или ощущения давления в области таза) необходимо немедленно провести тщательное обследование.

Необходимо внимательно следить за признаками возможного развития гиперплазии эндометрия у больных, принимающих тамоксифен для профилактики рака молочной железы. В случае развития атипичной гиперплазии эндометрия тамоксифен отменяют, назначают соответствующее лечение и оценивают целесообразность проведения гистерэктомии, прежде чем продолжать терапию тамоксифеном.

Во время клинических исследований после лечения тамоксифеном рака молочной железы отмечены случаи развития других первичных опухолей, локализованных не в эндометрии или противоположной молочной железе. Причинная взаимосвязь этих событий не установлена и клиническая значимость этих наблюдений остается неясной.

Сообщалось о нарушении зрения, в частности снижении остроты зрения, помутнении роговицы, развитии катаракты и ретинопатии у пациентов, принимавших тамоксифен. Поэтому до начала терапии и периодически в процессе лечения тамоксифеном рекомендуется проводить офтальмологические обследования с целью раннего выявления роговицы или сетчатки, которые могут быть обратимы в случае своевременного прекращения лечения препаратом.

При наличии у пациента заболеваний печени в анамнезе нужно тщательно контролировать функцию печени. У всех больных необходимо периодически определять количество форменных элементов крови (особенно тромбоцитов), показатели функции печени и почек, а также уровни кальция и глюкозы в сыворотке крови. В целях раннего выявления возможных метастазов рекомендуется периодически проводить рентгенологические исследования легких и костей, а также ультразвуковое исследование печени.

Рекомендуется периодически контролировать количество форменных элементов крови, включая тромбоциты, показатели функции печени и уровень кальция в сыворотке крови.

Из печатных источников известно, что у пациентов с недостаточной скоростью метаболической биотрансформации с участием цитохрома CYP2D6 отмечается низкий уровень эндоксифена, одного из важнейших активных метаболитов тамоксифена. Одновременное применение препаратов, ингибирующих действие цитохрома CYP2D6, может привести к снижению концентрации активного метаболита эндоксифена. Соответственно, если возможно, во время терапии тамоксифеном следует избегать применения сильных ингибиторов цитохрома CYP2D6 (таких как пароксетин, флуоксетин, хинидин, цинакальцет или бупропион).

При лечении тамоксифеном повышается риск развития венозной тромбоэмболии. Такой риск возрастает у пациентов с высокой степенью ожирения, увеличением возраста, при сопутствующей химиотерапии и при наличии других факторов развития тромбоэмболических явлений. Для некоторых пациентов, больных раком молочной железы, у которых выявлено несколько факторов риска развития венозной тромбоэмболии, следует рассмотреть возможность назначения длительного лечения антикоагулянтами. Если у пациента обнаружена венозная тромбоэмболия, необходимо немедленно прекратить лечение тамоксифеном и начать антитромбоцитарную терапию. Не следует применять тамоксифен для лечения пациентов, у которых были зафиксированы случаи тромбоэмболических явлений.

Воздействие пищи на абсорбцию тамоксифена не изучалось. Однако маловероятно, что прием пищи может влиять на равновесные фармакокинетические показатели тамоксифена.

Препарат содержит лактозу, которую следует учитывать больным с непереносимостью лактозы и галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Тамоксифен "Эбеве" противопоказан к применению в период беременности или кормления грудью. Сообщалось об единичных случаях спонтанных абортов и врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали тамоксифен в период беременности, однако причинная взаимосвязь этих событий не установлена.

До начала терапии тамоксифеном необходимо убедиться, что пациентка не беременна. Больные репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами во время и не менее 3 месяцев после окончания лечения Тамоксифеном «Эбеве». Учитывая возможность взаимодействия, гормональные противозачаточные средства применять нельзя.

Тамоксифен в дозе 20 мг 2 раза в сутки ингибирует лактацию у женщин, которая не восстанавливается даже после окончания терапии. Неизвестно, проникает ли тамоксифен в материнское молоко, поэтому рекомендуется отказаться от кормления грудью в период лечения этим препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние тамоксифена на скорость реакции при управлении автотранспортом и использовании других механизмов маловероятно. Однако во время лечения тамоксифеном сообщалось об истощении, сонливости и ухудшении остроты зрения. Пациентам, у которых наблюдаются указанные симптомы, следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и использовании других механизмов.

Способ применения и дозы.

Рекомендованная суточная дозировка тамоксифена для взрослых составляет 20 мг. При распространенном раке дозы могут быть увеличены до 30 мг или 40 мг в сутки.

Максимальная суточная дозировка тамоксифена составляет 40 мг. Объективный терапевтический эффект обычно отмечается после 4-10 недель лечения, однако при наличии метастазов в костях положительный эффект может достигаться только спустя несколько месяцев терапии.

Таблетки проглатывают не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости.

В случае назначения двух или более таблеток Тамоксифена «Эбеве» в сутки их можно принимать за один или два приема.

Продолжительность лечения зависит от тяжести и болезни. Обычно лечение длительное.

Лечение особых групп пациентов

Для пожилых больных, а также пациентов с нарушениями функции печени или почек, коррекция доз не требуется.

Дети.

Рекомендации по лечению тамоксифеном детей до сих пор не разработаны.

Передозировка.

Симптомы передозировки.

Тамоксифен в высоких дозах вызывал эстрогенные эффекты у животных. В теории ожидается, что передозировка вызывает усиление антиэстрогенных побочных эффектов.

Случаи острой передозировки у человека не отмечены. О передозировке у людей известно мало. При дозах 160 мг/м2 и более возникали изменения в ЭКГ (продолжительное время QT), а при дозах 300 мг/м2 ежедневно – нейротоксичность (тремор, гиперрефлексия, неустойчивая походка и вертиго).

Терапевтические мероприятия в случае передозировки.

Специального антидота не существует. При передозировке проводят симптоматическое лечение.

Побочные реакции.

Большинство из указанных ниже побочных эффектов обратимы, часто они проходят после снижения доз.

Инфекции и инвазии.

Буллезный пемфигоид.

Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы).

Отмечены случаи обострения заболевания. У небольшого количества больных с метастазами в костях в начале терапии тамоксифеном развивается гиперкальциемия. В этот начальный период может усиливаться боль в костях и опухоли, а также увеличиваться эритема вокруг поражений кожи, что свидетельствует о реакции на терапию. Также могут увеличиваться имеющиеся поражения кожи или появляться новые.

Терапия тамоксифен ассоциируется с увеличением частоты случаев развития пролиферативных изменений в эндометрии, в частности полипов и рака эндометрия. Риск развития рака эндометрия возрастает с увеличением продолжительности терапии тамоксифеном и примерно в 2-3 раза превышает вероятность развития рака эндометрия у женщин, не принимавших препарат. Также несколько возрастает частота случаев развития саркомы матки (преимущественно злокачественных смешанных мюллеровских опухолей). Однако клиническая польза от лечения тамоксифеном рака молочной железы превосходит потенциальный риск развития новообразований эндометрия.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Транзиторная анемия, лейкопения, тромбоцитопения (количество тромбоцитов обычно снижается до 80000-90000/мм3). Сообщалось о случаях агранулоцитоза, нейтропении, иногда тяжелой нейтропении, панцитопении.

Со стороны иммунной системы.

Реакции гиперчувствительности, ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы.

Гиперкальциемия у пациентов с костными метастазами, особенно в начале лечения.

Расстройства метаболизма.

Задержка жидкости в организме, повышение уровня триглицеридов в сыворотке крови, анорексия.

Были отдельные сообщения о тяжелой гипертриглицеридемии, иногда сопровождающейся панкреатитом.

Со стороны психологической сферы.

Депрессия, потеря либидо у мужчин.

Со стороны нервной системы.

Головокружение, головная боль, сонливость, нарушение чувствительности (парестезия, дисгевзия).

Со стороны органов зрения.

Снижение остроты зрения, помутнение роговицы, развитие катаракты и ретинопатии. Вероятно, эти эффекты зависят от доз тамоксифена и длительности терапии. Они могут быть частично обратимы после прекращения лечения тамоксифеном. Отмечены случаи оптической нейропатии, неврита зрительного нерва (в редких случаях наблюдалась потеря зрения).

Со стороны сосудистой системы.

Приливы крови к лицу, ишемические цереброваскулярные события, судороги нижних конечностей, тромбоз, инсульт. При терапии тамоксифеном в сочетании с другими цитотоксическими препаратами может возрастать риск тромбоэмболических событий, включая венозную тромбоэмболию: тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Интерстициальный пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Тошнота, рвота, запор, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы.

Изменение уровня печеночных энзимов, жировая инфильтрация печени, цирроз, жировой гепатоз. Были отдельные сообщения о холестазе, гепатите, желтухе, некротическом гепатите, гепатоцеллюлярных поражениях, печеночной недостаточности. Иногда более тяжелые печеночные расстройства приводили к летальным исходам.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Кожные высыпания (в том числе сообщалось о единичных случаях развития мультиформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона или буллезного пемфигоида); алопеция, реакции гиперчувствительности, в том числе единичные случаи ангионевротического отека; кожный васкулит, также зафиксированы случаи красной волчанки кожи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительных тканей.

Миалгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Вагинальные выделения, нарушения менструального цикла и подавление менструаций в период пременопаузы, вагинальные кровотечения; генитальный зуд, увеличение размеров маточных фиброидов, пролиферативные изменения эндометрия (неоплазия эндометрия, гиперплазия и полипы, изредка эндометриоз). Сообщалось о случаях рака эндометрия, импотенции у мужчин, кистозного отека яичников, саркомы матки (преимущественно смешанные мюллеровские злокачественные опухоли), вагинальных полипов.

Врожденные, наследственные и генетические расстройства.

Хроническая гематопорфирия.

Эффекты общего и местные реакции.

Приливы жара, частично обусловленные антиэстрогенным эффектом тамоксифена. В начале терапии – боль в костях и в области пораженной ткани в ответ на терапию тамоксифеном.

Изменения лабораторных характеристик.

Изменения липидного профиля сыворотки крови; повышение активности печеночных ферментов.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

по 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производители.

1. ЭБЕВАЯ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг. КГ.

2. Салютас Фарма ГмбХ.

Местонахождение производителей и их адрес места осуществления деятельности:

1. Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.

2. Отто-вон-Гюрике-Аллее 1, 39179, Барлебен, Германия.