Тайверб таблетки 250 мг №70

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения препарата

ТАЙВЕРБ

(TY VER BÔ)

Состав:

действующее вещество: лапатиниб;

1 таблетка содержит 250 мг лапатиниба в форме лапатиниба дитосилата моногидрата;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, повидон К30, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, Opadry® Yellow YS-1-12524-A (гипромелоза, титана диоксид (E 171), макрогол 400, полисорбат 172), железа оксид красный (E 172)).

Лекарственная форма

. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Селективный ингибитор тирозинкиназы. Код АТС L01X Е07.

Клинические свойства.

Показания.

Распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2) в составе комбинированной терапии с капецитабином для больных, прогрессирующих на предварительной терапии трастузумабом в связи с метастатической болезнью.

Распространенный или метастатический рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2) в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы для женщин в постменепаузальном периоде, которым назначена эндокринная терапия.

Противопоказания

.

Гиперчувствительность к компонентам препарата. При применении капецитабина в комбинации с препаратом следует учитывать противопоказание капецитабина.

Способ применения и дозы.

Курс лечения назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Перед началом лечения необходимо определить уровень фракции выброса левого желудочка для того, чтобы убедиться, что его начальный

уровень находится в пределах установленных норм (см. раздел «Особенности применения»). Контроль уровня фракции выброса левого желудочка должен продолжаться во время лечения Тайвербом для того, чтобы его уменьшение не достигло ниже допустимых норм (см.

«Прекращение приема или уменьшение дозы». "Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы").

Тайверб следует принимать за 1 час до или через 1 час после еды (см. раздел Фармакокинетика).

Пропущенные дозы препарата не следует принимать дополнительно, последующий прием препарата следует продолжить согласно графику применения (см. раздел «Передозировка»).

При совместном применении с другими препаратами ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов.

Тайверб в сочетании с капецитабином.

Рекомендованная доза Тайверба для взрослых составляет 1250 мг (5 таблеток) 1 раз в сутки каждый день.

Рекомендованная доза капецитабина – 2000 мг/м2/сут в 2 приема (каждые 12 часов) каждый день с 1-го по 14-й день 21-суточного цикла лечения. Рекомендуется принимать капецитабин с едой или в течение 30 мин после еды.

Тайверб в сочетании с ингибитором ароматазы.

Рекомендованная доза Тайверба для взрослых составляет 1500 мг (6 таблеток) 1 раз в сутки каждый день.

Рекомендуемая доза ингибитора ароматазы летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При применении Тайверба с альтернативным ингибитором ароматазы ознакомиться с Инструкцией по медицинскому применению этого препарата.

Прекращение приема или уменьшение дозы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы (

см. раздел «Особенности применения»)

Лечение Тайвербом следует прекратить при появлении симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка до III степени и более (по классификации Национального института рака) или если фракция выброса упала ниже уровня допустимой нормы. Восстановить лечение Тайвербом можно не ранее чем через 2 недели в уменьшенной дозе (1000 мг/сут при применении с капецитабином или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы) и только тогда, когда уровень фракции выброса левого желудочка находится в пределах нормы и больной не имеет симптомы, ассоциированные со снижением фракции выброса левого желудочка. Основываясь на имеющихся данных, большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка происходит в пределах первых 12 недель лечения, данные о длительных последствиях ограничены.

Интерстициальные заболевания легких/пневмониты (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

Лечение Тайвербом следует прекратить при появлении легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального воспаления легких/пневмонита III степени и более (по классификации побочных реакций Национального института рака).

Диарея (

см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)

Лечение Тайвербом следует прервать в случае появления диареи ІІІ степени или диареи І или ІІ степени (по классификации побочных реакций Национального института рака) с признаками осложнения (от умеренных до тяжелых абдоминальных спазмов, тошноты или рвоты больших или соответствующих ІІ степени тяжести (по классам) Национального института рака), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытое кровотечение или дегидратация). Восстановить лечение Тайвербом можно в уменьшенной дозе (1000 мг/сут при применении с капецитабином или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы), когда диарея уменьшится до степени I или меньше. Лечение Тайвербом следует прекратить навсегда, если у больного диарея IV степени (по классификации побочных реакций Национального института рака).

Другие проявления токсичности препарата

Решение при прекращении или перерыве в дозировке препарата может быть принято, если уровень токсических проявлений у больного будет больше или соответствовать ІІ степени по классификации побочных реакций Национального института рака. Лечение может быть восстановлено с дозы или 1250 мг/сут при применении с капецитабином или 1500 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы, если уровень токсических проявлений уменьшится до I степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических проявлений доза Тайверба может быть снижена до 1000 мг/сут при применении с капецитабином или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы.

Почечная недостаточность

Изменять дозу Тайверба пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку отсутствует опыт применения препарата в этой группе пациентов. Печеночная недостаточность

Лапатиниб метаболизируется в печени. Печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени ассоциируется с 56% и 85% увеличением системного воздействия лапатиниба соответственно. Применять Тайверб больным с нарушением функции печени следует осторожно из-за увеличенного влияния препарата (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика, специальные группы пациентов»).

У больных с тяжелой недостаточностью печени (класс С по классификации Чайлда-Пью) дозу Тайверба следует снижать. Считается, что уменьшение дозы от 1250 до 750 мг/сут или от 1500 мг/сут до 1000 мг/сут у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может скорректировать системную экспозицию (AUC

) до нормальных величин. Однако клинические данные относительно такой коррекции дозы для больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика, специальные группы пациентов»).

Больные пожилого возраста

Различий в эффективности, переносимости и безопасности применения препарата в зависимости от возраста не выявлено.

Побочные реакции.

Безопасность применения Тайверба изучалась как при монотерапии, так и при сопутствующем применении с другими химиотерапевтическими препаратами.

Применяется такая классификация частоты побочных эффектов:

очень часто ³ 1/10; часто ³ 1/100 < 1/10; нечасто ³ 1/1000 < 1/100; редко ³ 1/10000 < 1/1000; очень редко <1/10000.

Монотерапия Тайвербом

Метаболические нарушения

Очень часто: анорексия.

Сердечно-сосудистая система

Часто: снижение фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Способ применения и дозы» - Прекращение приема или уменьшение дозы

и «Особенности применения»).

Снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось у примерно 1% больных и у более чем 90% было асимптоматическим. Состояние улучшалось или восстанавливалось в более чем 70% случаев после прекращения лечения Тайвербом. Симптоматическое уменьшение фракции выброса наблюдалось у 0,3% пациентов. Симптомы включали диспное, сердечную недостаточность, сердцебиение.

Небольшое удлинение интервала QT, зависимое от концентрации препарата, наблюдалось в открытом неконтролируемом исследовании I фазы, поэтому влияние препарата на интервал QT исключить нельзя.

Дыхательная система

Нечасто: интерстициальные заболевания легких/пневмонит.

Пищеварительная система

Очень часто: диарея1

, что может вызвать дегидратацию (см. раздел «Способ применения и дозы» - Прекращение приема или уменьшение дозы

и «Особенности применения»),

тошнота, рвота.

Большинство случаев диареи были I или II степени тяжести.

Гепатобилиарная система

Нечасто: гипербилирубинемия, гепатотоксичность.

Повышение уровня билирубина может быть связано с торможением лапатинибом печеночного захвата через органический транспортный анионный протеин 1В1 (organic anion transporter protein 1B1 – OATP1B1) или торможение экскреции в желчь через Р-гликопротеин (p-glico cancer resistance protein – BCRP).

Кожа и подкожные ткани

Очень часто: сыпь1

(включая акне) (см. раздел «Способ применения и дозы»)

). Прекращение приема или уменьшение дозы»).

1

Диарея и сыпь в целом имели низкую степень тяжести и не повлекли за собой прекращения лечения Тайвербом. Хороший эффект для прекращения диареи имело ее активное лечение (см. раздел «Особенности применения»). Сыпь носила преходящий характер в большинстве случаев.

Часто: поражение ногтей, включая паранихию.

Иммунная система

Редко: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. «Противопоказания»)

Общие нарушения

Очень часто слабость.

Тайверб в сочетании с капецитабином.

Последующие дополнительные побочные реакции наблюдались при комбинированном применении Тайверба с капецитабином с частотой более 5% по сравнению с монотерапией капецитабином.

Пищеварительная система

Очень часто: диспепсия.

Кожа и подкожные ткани

Очень часто: сухость кожи.

Дополнительно наблюдались такие побочные реакции при комбинированном применении Тайверба с капецитабином, но с одинаковой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Пищеварительная система

Очень часто стоматит, запор, боль в животе.

Кожа и подкожные ткани

Очень часто: ладонно-подошвенная эритродизестезия, зуд.

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Очень часто: воспаление слизистой (мукозит).

Костно-мышечная система и соединительная ткань

Очень часто боль в спине и конечностях.

Нервная система

Часто: головные боли.

Психические нарушения

Очень часто: бессонница.

Тайверб в комбинации с летрозолом

Следующие дополнительные побочные реакции наблюдались при комбинированном применении Тайверба с летрозолом с частотой более 5% по сравнению с монотерапией летрозолом.

Сосудистые нарушения

Очень часто: ощущение приливов,

Дыхательная система

Очень часто: носовые кровотечения, кашель, диспноэ.

Кожа и подкожные ткани

Очень часто: алопеция, сухость кожи.

Костно-мышечная система и соединительная ткань

Очень часто боль в спине и конечностях, артралгия.

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Очень часто: астения.

Передозировка.

Специфического антидота ингибирования ErbB1 (EGFR) и/или ErbB2 фосфорилирования тирозина нет. Максимальная суточная доза, применяемая в исследованиях, составляла 1800 мг.

Более частый прием Тайверба может приводить к повышению концентрации препарата в сыворотке крови, поэтому нельзя наверстывать пропущенные дозы, а следующую дозу следует принимать в соответствии с обычным графиком (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Симптомы и признаки

При лечении пациентов Тайвербом были сообщения о случаях передозировки бессимптомного или сопровождавшегося появлением симптомов. Симптомы включали известные побочные действия, ассоциированные с применением Тайверба (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях возникали поражения волосистой части кожи головы, синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ) и/или воспалением слизистых.

Лечение

Почечная экскреция не является существенным путем выведения Тайверба, а препарат имеет высокую степень связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ не может являться эффективным методом элиминации Тайверба. Применяется симптоматическая терапия в соответствии с клиническим состоянием или национальными рекомендациями по лечению отравлений.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Достаточных и соответственно контролируемых исследований применения Тайверба беременным нет. Влияние Тайверба при его применении беременным неизвестно, поэтому применять препарат в период беременности следует только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Женщин репродуктивного возраста следует предупреждать об использовании соответствующих мер контрацепции и избегать беременности во время лечения Тайвербом.

Тайверб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных животных, но вызывал незначительные отклонения в развитии в дозах, токсичных для самки.

Неизвестно, выводится ли Тайверб в молоко матери. Поскольку многие препараты экскретируются в грудное молоко и ввиду потенциального риска развития побочных реакций у новорожденных, которые находятся на грудном кормлении, рекомендуется во время лечения Тайвербом прекратить грудное кормление.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Тайверба детям не установлены, поэтому не рекомендуется применять его в педиатрической практике.

Особенности применения.

При применении Тайверба сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Побочные реакции»). Тайверб для лечения больных, у которых существуют нарушения функции левого желудочка, следует с осторожностью. Перед началом лечения Тайверб следует определить уровень фракции выброса левого желудочка у всех больных для того, чтобы его начальный уровень у каждого больного был в пределах установленных норм. Контроль уровня фракции выброса следует продолжать во время лечения Тайвербом во избежание его уменьшения ниже допустимых норм (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Специальных исследований по оценке потенциальной возможности лапатиниба удлинять интервал QT не проводилось. Небольшое удлинение интервала QT, зависимое от концентрации препарата, наблюдалось в открытом неконтролируемом исследовании дозозависимости лапатиниба у пациентов с распространённым раком, поэтому влияние препарата на интервал QT исключить нельзя. Таким образом, применять Тайверб пациентам, у которых возможно удлинение интервала QT (при таких состояниях как гипокалиемия, гипомагниемия, врожденное удлинение интервала QT или совместное применение других лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QT), следует с осторожностью. Гипокалиемию или гипомагниемию следует скорректировать перед лечением Тайвербом. Перед началом лечения и во время лечения Тайвербом следует выполнить ЭКГ-обследование с измерением интервала QT.

Применение Тайверба ассоциируется с развитием легочной токсичности, включая интерстициальные заболевания легких и пневмониты (см. «Побочные реакции»). Состояние больных следует контролировать для выявления симптомов легочной токсичности (диспноэ, кашель, лихорадка) и прекращать лечение пациентов, у которых развились симптомы ІІІ степени и более (по классификации побочных реакций Национального института рака). Легочная токсичность может достигать тяжелого уровня и вызывать дыхательную недостаточность. Сообщалось о летальных случаях, хотя причины этих случаев остались невыясненными.

По данным клинических исследований (<1% пациентов) и послерегистрационного применения наблюдались явления гепатотоксичности (АЛТ или АСТ втрое выше верхнего предела нормальных показателей или общий билирубин – в полтора раза выше верхнего предела нормы). Явления гепатотоксичности могут быть тяжелыми, сообщалось о летальных случаях, но связь их с приемом Тайверба точно не установлена. Возникать гепатотоксичность может от нескольких дней после начала лечения препаратом до нескольких месяцев. Функцию печени (уровень трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы) следует проверять перед началом лечения, каждые 4-6 недель во время лечения и в соответствии с клиническим состоянием. Если изменения печеночной функции тяжелые, лечение Тайвербом следует прекратить и не возобновлять (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты, являющиеся носителями

HLA аллели DQA1*02:01 и DRB1*07:01 имеют повышенный риск лапатинибассоциированной гепатотоксичности. В крупном рандомизированном клиническом исследовании монотерапии Тайверба (1194 пациента) общий риск тяжелого печеночного поражения (АЛТ в 5 раз выше нормы, ІІІ степень тяжести по классификации побочных реакций Национального института рака) была 2% (1:50), риск у носителей :01 и DRB1*07:01 аллели составляли 8% (1:12), у пациентов, не имевших этой аллели, риск был 0,5% (1:200). Носительство HLA аллелей риска является общим явлением (15-25%) в среде европейцев, азианцев, африканцев и латиноамериканцев, но ниже (1%) у японцев.

С осторожностью следует применять препарат для лечения больных с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

В случае применения Тайверба для лечения больных с уже существующей тяжелой недостаточностью печени следует снижать дозу препарата. При развитии явлений гепатотоксичности во время лечения Тайвербом применение препарата следует прекратить и не возобновлять (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Тайверб с осторожностью следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Способ применения и дозы»).

При применении Тайверба сообщалось о развитии диареи, включая тяжелые случаи (см. раздел «Побочные реакции»). Диарея обычно возникает рано во время лечения Тайвербом, почти у половины больных диареей она возникает впервые в течение 6 дней. Это обычно длится 4-5 дней. Тайвербассоциированная диарея обычно представляет собой невысокую степень тяжести. Тяжелая диарея III и I

V степени тяжести по классификации побочных реакций Национального института рака возникала у < 10% и < 1% пациентов соответственно. Раннее выявление и вмешательство критически важно для оптимального лечения диареи. В начале лечения характер стула пациента и любые другие симптомы (лихорадка, спазмующая боль, тошнота, рвота, головокружение и жажда) следует выявить, чтобы иметь возможность наблюдать за их изменениями во время лечения и идентифицировать пациентов с повышенным риском развития диареи. Пациентов следует предупредить, что необходимо немедленно докладывать о любых изменениях в характере стула кишечника. Рекомендуется начинать быстрое лечение диареи с применением противодиарейных препаратов, таких как лоперамид, после первого неоформленного стула. При тяжелом течении заболевания может потребоваться пероральное или внутривенное введение электролитов и жидкостей, применение антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно если диарея длится более 24 часов, есть лихорадка или нейтропения III и IV

степени тяжести), прекращение или отмена применения препарата (см. Способ применения и дозы).

Сопутствующее применение Тайверба с ингибиторами и индукторами CYP3A

4 следует проводить с осторожностью из-за увеличения или уменьшения концентрации лапатиниба соответственно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время лечения Тайверб следует избегать применения грейпфрутового сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать совместного применения Тайверба с другими лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, являющимся субстратами для CYP.

2С8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клинические исследования по изучению такого влияния не проводились. Фармакологические свойства препарата позволяют предугадать отсутствие вредного воздействия на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако при решении вопроса о способности пациента выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций следует обратить внимание на клиническое состояние пациента и характер побочных реакций препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Лапатиниб метаболизируется главным образом с помощью CYP3A (см. раздел Фармакокинетика), поэтому ингибиторы или индукторы этих энзимов могут влиять на фармакокинетику лапатиниба.

При совместном применении с сильным CYP3A4 ингибитором кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба (100 мг/сут) увеличивалась примерно в 3,6 раза, а период полувыведения увеличивался в 1,7 раза. Следует избегать совместного применения Тайверба с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, уриконазол, внеконазол, нефазодон). При совместном применении Тайверба с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать клиническое состояние больного и возможные побочные реакции.

При совместном применении с индуктором CYP3A4 карбамазепином (100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба уменьшалась примерно на 72%. Следует избегать совместного применения Тайверба с известными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или трава зверобоя).

Лапатиниб представляет собой субстрат для транспортных белков Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Ингибиторы (кетоконазол, ираконазол, квинидин, веропамил, циклоспорин, эритрмицин) и индукторы (рифампицин, трава зверобоя) этих белков могут изменять экспозицию и/или распределение лапатиниба (см. раздел «Фармакокинетика»).

Растворимость лапатиниба является рН-зависимой. Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться. Предварительное лечение ингибитором протонного насоса (эзомепразол) уменьшает экспозицию лапатиниба в среднем на 27% (в пределах от 6% до 49%). Этот эффект уменьшается с увеличением возраста от 40 до 60 лет.

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Совместное применение Тайверба с препаратом для перорального применения мидазоламом примерно на 45% увеличивает AUC мидазолама. При применении мидазолама путем введения существенного клинического увеличения AUC мидазолама не наблюдается. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами для перорального применения с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами для CYP3A4, например цисаприд, пимозид или квинидин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP2C8 в клинически значимых концентрациях. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами для CYP2С8, например репаглинид (см. раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение Тайверба с внутривенным паклитакселом увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% благодаря ингибированию лапатинибом CYP2C8 и/или Р-гликопротеинов (Pgp). По данным клинических исследований, такое сочетание увеличивает частоту и тяжесть диареи и нейтропении. Тайверб в сочетании с паклитакселом следует применять с осторожностью.

Совместное применение Тайверба с внутривенным доцетакселом существенно не влияет на AUC или Cmax какой-либо из этих активных субстанций. Однако увеличивается частота доцетаксел-индуцированной нейтропении.

Совместное применение Тайверба с иринотеканом (при применении в качестве составной части режима FOLFIRI) примерно на 40% увеличивает AUC SN-38, активного метаболита иринотекана. Точный механизм такого взаимодействия неизвестен. Тайверб в комбинации с иринотеканом следует применять с осторожностью, тщательно мониторировать побочные реакции и учитывать необходимость уменьшения дозы иринотекана.

Лапатиниб ингибирует белки Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Совместное применение Тайверба с пероральным дигоксином приблизительно на 80% увеличивает АUC дигоксина. Следует с осторожностью применять Тайверб с препаратами с узким терапевтическим индексом, являющимися субстратами для транспортных белков Pgp.

Лапатиниб ингибирует белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение этих эффектов не изучалось, однако нельзя исключить, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например топотекана) и OATP1B1 (например, розувастина) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастозумабом не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов или метаболитов капецитабина.

Биодоступность лапатиниба увеличивается до 4 раз при совместном применении с пищей в зависимости от содержания жиров в ней. Более того, в зависимости от типа пищи биодоступность лапатиниба примерно в 2-3 раза выше, если препарат принимается через 1 час после приема пищи, по сравнению с таковой при приеме препарата за 1 час до первого приема пищи в день (см. раздел «Способ применения и дозы » и «Фармакокинетика»).

Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP3A4 в стенке кишечника и увеличивать биодоступность лапатиниба, поэтому следует избегать его применения во время лечения Тайвербом.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лапатиниб – новый препарат из группы ингибиторов тирозинкиназы со специфическим механизмом действия. Это сильный, селективный обратный ингибитор внеклеточного домена рецепторов эпидермального фактора роста человека обоих типов типа 1 (HER1 или ErbB1) и типа 2 (HER2 или ErbB2) с медленным отделением от этих рецепторов (период полуразъединения больше или составляет 300 мин). Такая диссоциация оказалась медленнее, чем у других ингибиторов изучавшихся 4-анилинквинозолиновых рецепторов. Лапатиниб тормозит рост опухолевых клеток, управляемых ErbB in vitro и в различных моделях на животных.

Дополнительно к этому действию был продемонстрирован аддитивный эффект в исследованиях in vitro, когда лапатиниб применялся в комбинации с 5-фторурацилом (активный метаболит капецитабина) на 4 линиях опухолевых клеток.

Способность лапатиниба тормозить рост была изучена на линиях клеток, подвергавшихся влиянию трастузумаба. In vitro лапатиниб сохранял значительную активность на линиях опухолевых клеток молочной железы в средах, содержащих трастузумаб. Эти данные позволяют предположить отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами ErbB2.

Гормонрецептор-чувствительные клетки рака молочной железы (эстроген или прогестерон-рецептор чувствительны) с коэкспрессией ErbB2 имеют тенденцию становиться резистентными к стандартной эндокринной терапии. В гормончувствительных клетках рака молочной железы с первично низкой экспрессией ErbB2 или ErbB1 усиливается влияние этих рецепторов, тогда как опухоль становится резистентной к эндокринной терапии.

ErbB2 или ErbB1 ингибиторы тирозина киназы потенциально могут улучшать клиническую эффективность при сопутствующем применении с эндокринной терапией.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального применения лапатиниб всасывается полностью и вариабельно. Коэффициент вариабельности площади пика под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет примерно от 50 до 100%. В сыворотке появляется в среднем через 15 мин (диапазон от 0 до 1,5 часов). Пик концентрации в плазме крови достигается через 4 ч после приема. Сmax в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57-3,77) мкг/мл, а AUC – 36,2 (23,4-56) мкг/мл.

Системная экспозиция лапатиниба возрастает при приеме вместе с едой. AUC возрастает в 3 и 4 раза, Сmax приблизительно в 2,5 и 3 раза выше при приеме препарата с низким (ниже 5%) или высоким (более 50%) содержанием жиров соответственно.

Деление. Лапатиниб обладает высокой степенью связывания (более 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Исследования in vitro показали, что лапатиниб представляет собой субстрат для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein – белок резистентности рака молочной железы) и Pgp (ABCB 2 ). Также лапатиниб сдерживал эффект этих переносчиков. Клиническое значение этих эффектов на фармакокинетику других препаратов, а также на фармакологическую активность других противоопухолевых препаратов неизвестно.

Метаболизм. Лапатиниб подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени с помощью CYP2С19 и CYP2С8 с образованием разнообразных окисленных метаболитов, количество ни одного из которых не превышает 14% дозы, выводимой с фекалиями, или 1 .

Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3A и CYP2C8 in vitro. Лапатиниб незначительно ингибирует следующие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

У здоровых добровольцев, получавших кетоконазол (ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба возрастало примерно в 3,6 раза, период полувыведения – в 1,7 раза.

У здоровых добровольцев, получавших карбамазепин (индуктор CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба уменьшалось приблизительно на 72%.

Вывод.

Период полувыведения увеличивается дозозависимо при однократных приемах. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток применения. Период полувыведения в равновесном состоянии составляет 24 часа. Выводится главным образом через кишечник – в среднем 27% в неизмененном виде, менее 2% от принятой дозы выводится почками в неизмененном виде или в виде метаболитов.

Специальные группы пациентов.

Печеночная недостаточность.

Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n=8) и тяжелых (n=4) нарушениях функции печени по сравнению с 8 здоровыми добровольцами. Системная экспозиция (AUC

) лапатиниба после однократного приема дозы 100 мг увеличивалась на 56% и 85% у больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно. Применять лапатиниб для лечения больных с нарушенной функцией печени следует с осторожностью в связи с повышенной экспозицией препарата. Для лечения больных с уже существующей печеночной недостаточностью следует снижать дозу препарата. Больным, у которых печеночная недостаточность развилась во время лечения Тайвербом, применение препарата следует прекратить и не восстанавливать (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»)

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика лапатиниба у больных с почечной недостаточностью или при проведении гемодиализа не изучалась. Однако маловероятно, что почечная недостаточность влияет на фармакокинетику лапатиниба, исходя из того, что менее 2% принятой дозы (в виде неизмененного лапатиниба и его метаболитов) выводится почками.

Фармацевтические свойства.

Основные физико-химические свойства: покрытые пленочной оболочкой овальные двояковыпуклые желтые таблетки, плоские с одной стороны и с маркировкой GS XJG с другой стороны.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Блистеры по 10 таблеток, 7 блистеров, помещенных в картонную упаковку или блистеры по 12 таблеток, 7 блистеров, помещенных в картонную упаковку. Либо по 70 таблеток во флаконе, помещенном в картонную упаковку, либо по 84 таблетки во флаконе, помещенном в картонную упаковку.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед (Великобритания)/Glaxo Operations UK Limited (United Kingdom).

Дополнительный изготовитель для упаковки и выпуска серии.

Глаксо Веллком С.А. (Испания)/Glaxo Wellcome SA (Spain).

Местонахождение.

Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Великобритания /

ГлаксоОперейшнс ЮК Лимитед, Прайори стрит, Веа, Хертфордшир, SG12 0DJ, Великобритания.

Glaxo Wellcome SA, Avenida de Extremadura 3, 09400 Аранда де Дуеро, Бургос , Россия /

Глаксо Веллком С.А., Авенида де Экстремадура 3, 09400 Аранда де Дуэро, Бургос, Испания.