Тайверб таблетки 250 мг №70

действующее вещество: лапатиниб;

1 таблетка содержит лапатиниба 250 мг в форме лапатиниба дитосилата моногидрата;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, повидон КЗ0, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, Opadry® Yellow YS-1-12524-A (гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 400, полисорбат 80, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: покрытые пленочной оболочкой овальные двояковыпуклые желтые таблетки, плоские с одной стороны и с маркировкой GS XJG с другой стороны.

Противоопухолевые средства. Ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2). Код АТХ L01E H01.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Лапатиниб, 4-анилинохиназолин, - это ингибитор внутриклеточных доменов тирозинкиназы рецепторов EGFR (ErbB1) и HER2 (ErbB2) (расчетные значения Kiapp 3 нМ и 13 нМ соответственно) с медленным отделением от этих рецепторов (период полувыведения ≥ 300 мин). Лапатиниб ингибирует рост опухолевых клеток, управляемых ErbB, in vitro и в различных моделях на животных.

Комбинация лапатиниба и трастузумаба может демонстрировать комплементарные механизмы действия, а также возможны различные механизмы резистентности. Способность лапатиниба тормозить рост была изучена на линиях клеток, подвергавшихся воздействию трастузумаба. Лапатиніб сохранил значительную активность против клеток линии HER2-амплифицированного рака молочной железы, выделенных для длительного роста в среде, содержащей трастузумаб, in vitro и продемонстрировал совокупный эффект в комбинации с трастузумабом в этих клеточных линиях.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального применения лапатиниб всасывается не полностью и вариабельно (коэффициент вариабельности AUC примерно 70%). Концентрации в сыворотке появляются после медианного латентного периода 0,25 часа (диапазон от 0 до 1,5 часа). В плазме пиковые концентрации (Cmax) лапатиниба достигаются примерно через 4 часа после применения. Ежедневный прием дозы 1250 мг дает геометрические значения Cmax в равновесном состоянии (коэффициент вариабельности), которые составляют 2,43 (76%) мкг/мл, а значение AUC - 36,2 (79%) мкг*ч/мл.

Системная экспозиция лапатиниба возрастает при приеме вместе с пищей. AUC возрастает в 3 и 4 раза (Сmax примерно в 2,5 раза и 3 раза) при применении с пищей с низким содержанием жиров (5 % жира [500 калорий]) или с высоким содержанием жиров (50 % жира [1000 калорий]) соответственно по сравнению с применением натощак. На системную экспозицию лапатиниба также влияло время приема пищи. По применению за 1 час до завтрака с низким содержанием жира средние значения AUC увеличились примерно в 2 и 3 раза, когда лапатиниб принимали через 1 час после еды с низким или с высоким содержанием жира соответственно.

Распределение. Лапатиниб имеет высокую степень связывания (более 99 %) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Исследования in vitro показали, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein - белок резистентности рака молочной железы) и Pgp (ABCB2). Кроме того, in vitro лапатиниб ингибировал эти транспортеры оттока, а также транспортер печеночного захвата OATP1B1 в клинически значимых концентрациях (значение IC50 равнялось 2,3 мкг/мл). Клиническое значение этих эффектов для фармакокинетики других препаратов, а также для фармакологической активности других противоопухолевых препаратов неизвестно.

Биотрансформация. Лапатиниб подвергается экстенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, в меньшей степени - с помощью CYP2С19 и CYP2С8, с образованием различных окисленных метаболитов, количество одного из которых не превышает 14 % дозы, выводимой с фекалиями, или 10 % концентрации лапатиниба в плазме крови.

Лапатиниб в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3A и СУР2С8 in vitro. Лапатиниб незначительно ингибирует такие микросомальные ферменты печени, как CYP1A2, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6, или ферменты UGT (in vitro значение IC50 ≥ 6,9 мкг/мл).

Выведение. Период полувыведения увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 суток применения. Период полувыведения в равновесном состоянии составляет 24 часа. Лапатиниб выводится главным образом путем метаболизма под влиянием CYP3A4/5. Билиарная экскреция также способствует выведению. Лапатиниб и его метаболиты экскретируются главным образом с калом. На выведение неизмененного лапатиниба с калом приходится в среднем 27 % (диапазон от 3 до 67 %) пероральной дозы. Менее 2 % примененной пероральной дозы (в виде лапатиниба и метаболитов) экскретируется с мочой.

Нарушение функции почек. Специальные исследования фармакокинетики лапатиниба у пациентов с нарушением функции почек или у пациентов, находящихся на гемодиализе, не проводились. Имеющиеся данные указывают на то, что пациенты с легким или умеренным нарушением функции почек не нуждаются в корректировке дозы.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика лапатинібу изучалась при умеренных (n = 8) и тяжелых (n = 4) нарушениях функции печени по сравнению с таковой при нормальной функции печени (n = 8) у здоровых добровольцев. Системная экспозиция (AUC) лапатиниба после однократного приема дозы 100 мг увеличивалась на 56% и 85% у больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно. Применять лапатиниб для лечения больных с нарушенной функцией печени следует с осторожностью.

Лечение взрослых пациенток с раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2):

в составе комбинированной терапии с капецитабином для пациенток с распространенным или метастатическим раком, который прогрессирует на предыдущей терапии трастузумабом в комбинации с антрациклинами и таксанами в связи с метастатической болезнью;

в составе комбинированной терапии с трастузумабом у пациенток с метастатическим, гормон-отрицательным раком, прогрессирующим после трастузумаб-содержащей химиотерапии;

в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы для женщин в постменопаузальном периоде с метастатическим, гормон-положительным раком, которым не назначена химиотерапия; пациентки в регистрационном исследовании не были предварительно лечены трастузумабом или ингибиторами ароматазы; нет данных об эффективности этой комбинации по сравнению с трастузумабом в комбинации с ингибитором ароматазы у указанной группы пациенток.

Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.

Влияние других лекарственных средств на лапатиниб

Лапатиниб метаболизируется главным образом с помощью CYP3A (см. раздел «Фармакокинетика»).

При совместном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба (100 мг в сутки) увеличивалась примерно в 3,6 раза, а период полувыведения увеличивался в 1,7 раза. Следует избегать совместного применения препарата Тайверб с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). При совместном применении препарата Тайверб с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием больного и возможными побочными реакциями.

При совместном применении с индуктором CYP3A4 карбамазепином (100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатинібу уменьшалась примерно на 72 %. Следует избегать совместного применения препарата Тайверб с известными индукторами CYP3A4 (например с рифампицином, рифабутином, карбамазепином, фенитоином или травой зверобоя).

Лапатиниб является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, квинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, трава зверобоя) этих белков могут изменять экспозицию и/или распределение лапатинібу (см. раздел «Фармакокинетика»).

Растворимость лапатиниба является рН-зависимой. Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться. Предварительное лечение ингибитором протонного насоса (эзомепразолом) уменьшает экспозицию лапатиниба в среднем на 27 % (в пределах от 6 до 49 %). Этот эффект уменьшается с увеличением возраста пациента от 40 до 60 лет.

Влияние лапатиниба на другие лекарственные средства

Лапатиниб ингибирует in vitro CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Совместное применение препарата Тайверб с мидазоламом для перорального применения примерно на 45% увеличивает AUC мидазолама. При применении мидазолама путем внутривенного введения существенного клинического увеличения AUC мидазолама не наблюдается. Следует избегать совместного применения лапатинібу с препаратами для перорального применения с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для CYP3A4, например с цизапридом, пимозидом или квинидином (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Лапатиниб ингибирует in vitro СУР2С8 в клинически значимых концентрациях. Следует избегать совместного применения препарата Тайверб с препаратами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для СУР2С8 (например с репаглинидом) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Совместное применение лапатиниба с внутривенным паклитакселом увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% благодаря ингибиции лапатинибом СУР2С8 и/или Р-гликопротеинов (Pgp). По данным клинических исследований, такая комбинация увеличивает частоту и тяжесть диареи и нейтропении. Лапатиниб в комбинации с паклитакселом следует применять с осторожностью.

Совместное применение лапатиниба с внутривенным доцетакселом существенно не влияет на AUC или Cmax любой из этих активных субстанций. Однако увеличивается частота нейтропении, индуцированной доцетакселом.

Совместное применение препарата Тайверб с иринотеканом (при применении в качестве составной части режима FOLFIRI) примерно на 40% увеличивает AUC SN-38, активного метаболита иринотекана. Точный механизм такого взаимодействия неизвестен, но предполагается, что он связан с ингибированием одного или нескольких транспортных белков под влиянием лапатиниба. Тайверб в комбинации с иринотеканом следует применять с осторожностью, тщательно контролировать побочные реакции и взвесить необходимость уменьшения дозы иринотекана.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях. Совместное применение лапатиниба с пероральным дигоксином примерно на 80% увеличивает АUC дигоксина. Следует с осторожностью применять Тайверб с препаратами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для транспортных белков Pgp.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение этих эффектов не изучалось. Нельзя исключить, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например топотекана) и OATP1B1 (например розувастина) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Совместное применение препарата Тайверб с капецитабином, летрозолом или трастузумабом существенно не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов (или метаболитов капецитабина) или лапатиниба.

Взаимодействия с пищей и напитками

Биодоступность лапатиниба увеличивается до 4 раз при совместном применении с пищей, в зависимости от содержания в ней жиров. Более того, в зависимости от типа пищи, биодоступность лапатинібу примерно в 2-3 раза выше, если препарат принимается через 1 час после приема пищи, по сравнению с таковой при приеме препарата за 1 час до первого приема пищи в день (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP3A4 в стенках кишечника и увеличивать биодоступность лапатиниба, поэтому следует избегать его применения во время лечения препаратом Тайверб.

Данные указывают на то, что комбинация препарата Тайверб с химиотерапией является менее эффективной, чем комбинация трастузумаба с химиотерапией.

Кардиотоксичность

При применении лапатиниба сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Побочные реакции»). Лапатиниб не оценивали у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью. Применять лапатиниб для лечения больных с нарушениями функции левого желудочка следует с осторожностью (включая одновременное применение с потенциально кардиотоксичными лекарственными средствами). Перед началом лечения препаратом Тайверб следует определить уровень фракции выброса левого желудочка у всех больных для того, чтобы убедиться, что его начальный уровень у каждого больного в пределах установленных норм. Контроль за уровнем фракции выброса следует продолжать во время лечения препаратом Тайверб для того, чтобы избежать его уменьшения ниже допустимых норм (см. раздел «Способ применения и дозы»). В некоторых случаях уменьшение фракции выброса левого желудочка может быть тяжелым и вызывать сердечную недостаточность. Были сообщения о летальных случаях, хотя причина их возникновения остается невыясненной. В программе клинических исследований лапатиниба побочные реакции со стороны сердца, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка, наблюдались примерно у 1% пациентов, получавших лапатиниб. Симптоматические уменьшения фракции выброса левого желудочка наблюдались примерно у 0,3% пациентов, получавших лапатиниб. Однако в ходе пилотного клинического исследования при применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом больным с метастазами частота побочных реакций со стороны сердца, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка, была выше (7%), чем при монотерапии лапатинибом (2%). Характер и тяжесть побочных реакций со стороны сердца в этом исследовании были аналогичными тем, что наблюдались ранее при применении лапатиниба.

Зависимое от концентрации удлинение интервала QTc было продемонстрировано в специализированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у пациентов с распространенными солидными опухолями.

Таким образом, применять Тайверб пациентам, у которых возможно удлинение интервала QT (при таких состояниях, как гипокалиемия, гипомагниемия и врожденное удлинение интервала QT), совместно применять другие лекарственные средства, которые могут удлинять интервал QT или вызывают увеличение экспозиции лапатинібу, например мощные ингибиторы CYP3A4, следует с осторожностью.

Гипокалиемию или гипомагниемию необходимо откорректировать до начала лечения. До начала лечения и через 1-2 недели после начала лечения препаратом Тайверб нужно провести электрокардиографию с измерением интервала QT.

По клиническим показаниям, например, после начала сопутствующего применения препаратов, которые могут повлиять на интервал QT или взаимодействовать с лапатинибом, следует выполнить ЭКГ.

Интерстициальные заболевания легких и пневмониты

Применение лапатиниба ассоциируется с развитием легочной токсичности, включая интерстициальные заболевания легких и пневмониты (см. раздел «Побочные реакции»). Состояние больных следует контролировать для выявления симптомов легочной токсичности (диспноэ, кашель, лихорадка) и прекращать лечение пациентов, у которых развились симптомы 3-й степени и более (по классификации побочных реакций Национального института рака). Легочная токсичность может достигать тяжелого уровня и вызывать дыхательную недостаточность. Сообщалось о летальных случаях, хотя причины этих случаев остались невыясненными.

Гепатотоксичность

Во время лечения препаратом Тайверб сообщалось о явлениях гепатотоксичности, которые в редких случаях могут привести к летальному исходу. Возникать гепатотоксичность может в течение периода от нескольких дней после начала лечения препаратом до нескольких месяцев. В начале терапии пациентов следует сообщить о потенциале гепатотоксичности. Функцию печени (уровень трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы) следует проверять перед началом лечения, ежемесячно во время лечения и в соответствии с клиническим состоянием. Если изменения печеночной функции имеют тяжелый характер, лечение препаратом Тайверб следует прекратить и не возобновлять. Пациенты, которые являются носителями HLA-аллеля DQA1*02:01 и DRB1*07:01, имеют повышенный риск гепатотоксичности, ассоциированной с применением препарата Тайверб. В большом рандомизированном клиническом исследовании монотерапии препаратом Тайверб (1194 пациента) общий риск тяжелого печеночного поражения (АЛТ в 5 раз выше нормы, 3-й степень тяжести по классификации побочных реакций Национального института рака) был 2,8% через 1 год лечения. Общая частота у носителей аллелей DQA1 * 02:01 и DRB1 * 07:01 составляла 10,3%, а у пациентов, которые не имели этих аллелей - 0,5%. Носительство HLA-аллелей является общим явлением (15-25 %) среди европейцев, азиатов, афроамериканцев и латиноамериканцев, но ниже (1 %) у японцев.

С осторожностью следует применять препарат Тайверб пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью и пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Диарея

При применении препарата Тайверб сообщалось о развитии диареи, включая тяжелые случаи (см. раздел «Побочные реакции»). Диарея может быть потенциально жизненно опасной, если сопровождается дегидратацией, почечной недостаточностью, нейтропенией и/или дисбалансом электролитов. Сообщалось о летальных случаях. Диарея обычно возникает рано во время лечения препаратом Тайверб, почти у половины больных с диареей она возникает впервые в течение 6 дней. Обычно диарея длится 4-5 дней. Диарея, ассоциированная с приемом препарата Тайверб, обычно является невысокой степени тяжести, а тяжелая диарея 3-й и 4-й степени по классификации побочных реакций Национального института рака возникала у < 10 % и < 1 % пациентов соответственно. В начале лечения характер стула пациента и любые другие симптомы (лихорадка, спазмирующая боль, тошнота, рвота, головокружение и жажда) нужно выявить, чтобы иметь возможность наблюдать за их изменениями во время лечения и идентифицировать пациентов с повышенным риском развития диареи. Пациентов следует предупредить, что необходимо немедленно докладывать о любых изменениях в характере стула кишечника. В потенциально тяжелых случаях диареи следует определять количество нейтрофилов и измерять температуру тела. Важное значение имеет быстрое лечение диареи с использованием противодиарейных препаратов. При тяжелом течении заболевания может потребоваться пероральное или внутривенное введение электролитов и жидкостей, применение антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно если диарея длится более 24 часов, есть лихорадка или нейтропения 3-й и 4-й степени), прекращение или отмена применения препарата Тайверб (см. раздел «Способ применения и дозы» - «Прекращение приема или уменьшение дозы» - «Диарея»).

Тяжелые кожные реакции

Есть сообщения о тяжелых кожных реакциях при применении препарата Тайверб. В случае подозрения на мультиформную эритему или реакции, которые являются угрожающими для жизни, такие как синдром Стивенса - Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (например прогрессирующее кожная сыпь часто с пузырьками или нарушениями слизистой оболочки), лечение препаратом Тайверб следует прекратить.

Сопутствующее применение с ингибиторами и индукторами CYP3A4

Сопутствующее применение лапатиниба с ингибиторами и индукторами CYP3A4 следует проводить с осторожностью из-за соответственно увеличения или уменьшения концентрации лапатиниба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Во время лечения лапатинібом следует избегать применения грейпфрутового сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать совместного применения препарата Тайверб с другими лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, которые являются субстратами для CYP3A4 и/или СУР2С8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Содержание натрия

Этот препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на таблетку, то есть считается таким, что не содержит натрия.

Женщины репродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста следует предупредить о необходимости использовать соответствующие меры контрацепции и избегать беременности во время лечения препаратом Тайверб и в течение не менее 5 дней после применения последней дозы.

Беременность

Данные по применению препарата Тайверб беременным женщинам отсутствуют. В исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Потенциальный риск для человека неизвестен.

Тайверб не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней необходимости.

Кормление грудью

Безопасность применения препарата Тайверб во время кормления грудью не установлена. Неизвестно, экскретируется ли лапатиниб в грудное молоко. У крыс наблюдалась задержка роста крысят, когда они подвергались воздействию лапатиниба через грудное молоко. Женщины, получающие Тайверб, должны прекратить кормление грудью на период лечения и не менее 5-ти дней после применения последней дозы.

Фертильность

Данные по применению препарата Тайверб женщинам репродуктивного возраста отсутствуют.

Препарат Тайверб не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Учитывая фармакологические свойства лапатиниба его неблагоприятное влияние на такие виды деятельности маловероятно. Однако при решении вопроса о способности пациента выполнять работу, требующую повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций, следует обратить внимание на клиническое состояние пациента и характер побочных реакций.

Курс лечения препаратом Тайверб назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов.

Статус гиперэкспрессии HER2 (ErbB2) должен быть установлен по наличию IHC3+ или IHC2+ с амплификацией генов или по амплификации генов отдельно. Статус HER2 должен быть определен с помощью точных и валидированных методов.

Дозы

Тайверб в комбинации с капецитабином

Рекомендуемая доза препарата Тайверб составляет 1250 мг (5 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.

Рекомендуемая доза капецитабина - 2000 мг/м2/сут за 2 приема (каждые 12 часов) каждый день с 1-го по 14-й день 21-суточного цикла лечения. Рекомендуется принимать капецитабин с пищей или в течение 30 мин после еды (см. инструкцию для медицинского применения капецитабина).

Тайверб в комбинации с трастузумабом

Рекомендуемая доза препарата Тайверб составляет 1000 мг (4 таблетки) 1 раз в сутки ежедневно.

Рекомендуемая доза трастузумаба - 4 мг/кг массы тела как внутривенная нагрузочная доза, затем 2 мг/кг массы тела внутривенно 1 раз в неделю (см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба).

Тайверб в комбинации с ингибитором ароматазы

Рекомендуемая доза препарата Тайверб составляет 1500 мг (6 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно.

При применении препарата Тайверб с альтернативным ингибитором ароматазы необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению этого препарата.

Прекращение приема или уменьшение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Лечение препаратом Тайверб следует прекратить в случае появления симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка до 3-й степени и более (по классификации Национального института рака) или если фракция выброса упала ниже уровня допустимой нормы (см. раздел «Особенности применения»). Возобновить лечение препаратом Тайверб можно в уменьшенной дозе (1000 мг/сут при применении с капецитабином, 750 мг/сут при применении с трастузумабом или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы) не ранее чем через 2 недели и только тогда, когда уровень фракции выброса левого желудочка находится в пределах нормы и больной не имеет симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка.

Интерстициальные заболевания легких/пневмониты

Лечение препаратом Тайверб следует прекратить в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального заболевания легких/пневмонита 3-й степени и более (по классификации побочных реакций Национального института рака) (см. раздел «Особенности применения»).

Диарея

Лечение Тайвербом следует прервать в случае появления диареи 3-й степени или диареи 1-й или 2-й степени (по классификации побочных реакций Национального института рака) с признаками осложнения (от умеренных до тяжелых абдоминальных спазмов, тошноты или рвоты больших или соответствующих 2-й  степени тяжести (по классификации побочных реакций Национального института рака), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытое кровотечение или дегидратация) (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Возобновить лечение препаратом Тайверб можно в уменьшенной дозе (с 1000 мг/сут до 750 мг/сут, с 1250 мг/сут до 1000 мг/сут или с 1500 мг/сут до 1250 мг/сут), когда диарея уменьшится до степени и или меньше. Лечение препаратом Тайверб следует прекратить навсегда, если у больного диарея 4-й степени (по классификации побочных реакций Национального института рака).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении или перерыве в применении препарата может быть принято, если уровень токсических проявлений у больного будет больше или соответствовать 2-й степени по классификации побочных реакций Национального института рака. Лечение может быть возобновлено со стандартной дозы 1250 мг/сут при применении с капецитабином, 1000 мг при применении с трастузумабом или 1500 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы, если уровень токсических проявлений уменьшится до 1-й степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических проявлений дозу препарата Тайверб можно уменьшить до 1000 мг/сут при применении с капецитабином, до 750 мг/сут при применении с трастузумабом или 1250 мг/сут при применении с ингибитором ароматазы.

Почечная недостаточность

Пациенты с легкой и умеренной почечной недостаточностью не нуждаются в корректировке дозы. С осторожностью следует применять препарат Тайверб пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку отсутствует опыт применения препарата этой группе пациентов. Печеночная недостаточность

Если изменения функции печени имеют тяжелый характер, применение препарата Тайверб следует прекратить и никогда не возобновлять (см. раздел «Особенности применения»).

Из-за увеличения экспозиции лекарственного средства следует с осторожностью назначать препарат Тайверб пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени. Пока нет достаточно данных, чтобы предоставить пациентам с нарушением функции печени рекомендации по корректировке дозы.

Больные пожилого возраста

Данные применения комбинации Тайверб с капецитабином и комбинации Тайверб с трастузумабом пациентам в возрасте от 65 лет ограничены.

В клиническом испытании фазы III применения препарата Тайверб в комбинации с летрозолом с участием пациентов с гормон-рецептор-положительным метастатическим раком молочной железы (популяция всех рандомизированных пациентов по назначенному лечению, N = 642) 44% участников были в возрасте от 65 лет. Между этими пациентами и пациентами в возрасте до 65 лет в целом не наблюдалось различий по эффективности и безопасности применения комбинации препарата Тайверб с летрозолом.

Способ применения

Препарат Тайверб предназначен для перорального применения.

Суточную дозу препарата Тайверб не следует делить. Тайверб следует принимать минимум за час до или минимум через час после еды. Для уменьшения индивидуальной вариабельности каждому отдельному пациенту применение препарата Тайверб следует стандартизировать относительно потребления пищи, например, всегда принимать препарат за один час до еды (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Фармакокинетика» для получения информации по абсорбции).

Пропущенные дозы препарата не следует принимать дополнительно, следующую дозу следует принять согласно графику применения (см. раздел «Передозировка»).

При совместном применении с другими препаратами необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов для получения указаний по дозировке, включая уменьшение дозы, противопоказания и информацию по безопасности.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Тайверб детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Специфического антидота ингибирования EGFR (ErbB1) и/или HER2 (ErbB2) фосфорилирования тирозина нет. Максимальная суточная доза, которая применялась в исследованиях, составляла 1800 мг.

При лечении пациентов препаратом Тайверб были сообщения о случаях передозировки, бессимптомного или такого, что сопровождалось появлением симптомов. У пациентов, принимавших до 5000 мг лапатинібу, симптомы включали известные побочные реакции, ассоциированные с применением препарата Тайверб (см. раздел «Побочные реакции»), а в некоторых случаях возникали поражения волосистой части кожи головы и/или воспаление слизистой оболочки, синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ) и/или воспалением слизистых оболочек. В одном случае у пациента, который принял 9000 мг препарата Тайверб, также была отмечена синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ).

Почечная экскреция не является существенным путем выведения препарата Тайверб, а препарат имеет высокую степень связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ не может быть эффективным методом элиминации препарата Тайверб. Применяется симптоматическая терапия согласно клиническому состоянию или согласно национальным рекомендациям по лечению отравлений.

Безопасность применения препарата Тайверб изучалась как при монотерапии, так и при сопутствующем применении с другими химиотерапевтическими препаратами для лечения различных типов рака более чем у 20000 пациентов, включая 198 пациентов, которые получали лапатиніб в комбинации с капецитабіном, 149 пациентов, которые получали лапатиніб в комбинации с трастузумабом, и 654 пациенты, которые получали лапатиніб в комбинации с летрозолом (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Самыми распространенными нежелательными реакциями (> 25 %) во время лечения лапатинібом были явления со стороны желудочно-кишечного тракта (такие как диарея, тошнота и рвота) и сыпь. При применении лапатиниба в комбинации с капецитабином также часто наблюдалась ладонно-подошвенная эритродизестезия [ППЭ] (> 25 %). Частота ППЭ была подобной таковой в группах применения лапатиниба с капецитабином и капецитабина как монотерапии. Диарея была наиболее распространенной нежелательной реакцией, которая приводила к прекращению лечения, при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином или с летрозолом.

При применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом не было зарегистрировано дополнительных нежелательных реакций. Была отмечена повышенная частота сердечной токсичности, но эти явления по характеру и тяжести были аналогичными тем, что наблюдались в программе клинических исследований лапатинібу (см. раздел «Особенности применения». Кардиотоксичность). Эти данные базируются на экспозиции этой комбинации у 149 пациентов в основном испытании.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Сообщалось о нижеприведенных побочных реакциях, имеющих причинно-следственную связь с применением лапатиниба в качестве монотерапии или лапатиниба в комбинации с капецитабином, трастузумабом или летрозолом.

Применяется такая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень частые (³ 1/10); частые (³ 1/100 - < 1/10); нечастые (³ 1/1000 - < 1/100); редкие (³ 1/10000 - < 1/1000); редкие (< 1/10000); частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

В пределах каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения серьезности.

* Эти нежелательные реакции наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с капецитабином.

† эти нежелательные реакции наблюдались при применении лапатиниба в комбинации с летрозолом.

** нежелательные реакции, которые были получены из спонтанных сообщений и публикаций.

Описание отдельных нежелательных реакций

Уменьшение фракции выброса левого желудочка и удлинение интервала QT

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ) наблюдалось примерно у 1% больных, получавших лапатиниб, при этом более чем у 70% течение было бессимптомным. Состояние улучшилось или восстановилось более чем в 70% случаев, среди которых почти в 60% случаев применяли лапатиниб, а примерно в 40% случаев применение лапатиниба было продолжено. Симптоматическое уменьшение ФВЛШ наблюдалось у 0,3% пациентов, получавших лапатиниб в качестве монотерапии или в комбинации с другими противораковыми лекарственными средствами. Симптомы включали одышку, сердечную недостаточность и усиленное сердцебиение. В целом 58% из этих пациентов, у которых не возникло никаких симптомов, выздоровели. Уменьшение ФВЛШ наблюдалось у 2,5% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с капецитабином, по сравнению с 1,0% пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии. Уменьшение ФВЛШ наблюдалось у 3,1% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с летрозолом, по сравнению с 1,3% пациентов, получавших летрозол плюс плацебо. Уменьшение ФВЛШ наблюдалось у 6,7% пациентов, получавших лапатиниб в комбинации с трастузумабом, по сравнению с 2,1% пациентов, получавших лапатиниб в качестве монотерапии.

Удлинение интервала QT (максимальное среднее ΔΔQTcF 8,75 с; 90% ДИ 4,08, 13,42), зависимое от концентрации препарата, было отмечено в специальном исследовании у пациентов с распространенными солидными опухолями (см. Раздел «Особенности применения»).

Диарея

Диарея наблюдалась примерно у 65% пациентов, получавших лапатиніб в комбинации с капецитабином, у 64% пациентов, получавших лапатиніб в комбинации с летрозолом, и у 62% пациентов, получавших лапатиніб в комбинации с трастузумабом. Большинство случаев диареи принадлежали к 1-й или 2-й степени тяжести и не привели к прекращению лечения лапатинибом. Диарея хорошо реагировала на профилактическое лечение (см. раздел «особенности применения»). Однако сообщалось о нескольких случаях острой почечной недостаточности на фоне тяжелой дегидратации вследствие диареи.

Сыпь

Сыпь наблюдалась примерно у 28% пациентов, получавших лапатиніб в комбинации с капецитабином, у 45% пациентов, получавших лапатиніб в комбинации с летрозолом, и у 23% пациентов, получавших лапатиніб в комбинации с трастузумабом. Сыпь обычно была низкой степени тяжести и не приводила к прекращению лечения лапатинибом. Врачам, которые назначают препараты, рекомендовано выполнять осмотр кожи пациента до лечения и регулярно во время лечения. Пациентам, у которых возникают кожные реакции, следует посоветовать избегать воздействия солнечного света и пользоваться солнцезащитными средствами с SPF ³ 30. В случае возникновения кожной реакции осмотр всего тела должен выполняться во время на каждого визита в течение месяца после ее исчезновения. Пациентов с серьезными или персистирующими кожными реакциями следует направить к дерматологу.

Гепатотоксичность

Риск индуцированной лапатинібом гепатотоксичности ассоциировался с носительством HLA-аллелей DQA1*02:01 и DRB1*07:01 (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Флакон: 3 года.

Блистер: 2 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 10 или по 12 таблеток в блистере; по 7 блистеров в картонной коробке.

По 70 или 84 таблетки во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

По рецепту.

Сандоз С.Р.Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Ливезени, 7А, 540472, Тыргу Муреш, округ Муреш, Румыния.