Теронред таблетки покрытые оболочкой 250 мг №120

действующее вещество: abiraterone acetate;

1 таблетка содержит абиратерон ацетата 250 мг;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармелоза; повидон; натрия лаурилсульфат; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; пленочная оболочка Opadry White OY-58900 (состав пленочной оболочки: гипромелоза, диоксид титана (Е 171), полиэтиленгликоль).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые, овальной формы таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой «358» с одной стороны и логотипом компании – с другой стороны.

Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Средства, применяемые для гормональной терапии. Антагонисты гормонов и подобные средства. Остальные антагонисты гормонов и подобные средства. Абираторон. Код ATX L02B X03.

Фармакодинамика.

Механизм деяния.

Абиратерон ацетат in vivo метаболизируется к абиратерону, который является ингибитором биосинтеза андрогена. В частности, абиратерон избирательно ингибирует фермент 17α-гидроксилазу/С17, 20-лиазу (CYP17). Данный фермент необходим для биосинтеза андрогена в тканях яичек, коре надпочечников и опухоли простаты. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона в предшественники тестостерона, дегидроэпиандростерона (ДГЭА) и андростендиона соответственно через 17α-гидроксилирование и расщепление связи С17, 20. Подавление CYP17 также приводит к повышению продуцирования миндиволокортиков.

Андрогенчувствительный рак предстательной железы отвечает на лечение, что снижает уровень андрогенов. Однако терапия, направленная на снижение уровня андрогенов, в частности применение агонистов лютеинизирующего гормона – рилизинг-гормона (ЛГРГ) или проведение орхиэктомии, снижает продукцию андрогенов в яичках, но не влияет на продукцию андрогенов надпочечниками или тканями опухоли. Лечение с применением абиратерона ацетата снижает уровень сыворотки тестостерона до неопределенных показателей при одновременном применении с агонистами ЛГРГ (или с проведением орхиэктомии).

Фармакодинамика.

Лекарственное средство уменьшает уровни сывороточного тестостерона и других андрогенов более сильно, чем агонисты ЛГРГ или орхиэктомия. Это результат селективного угнетения CYP17, необходимого для биосинтеза андрогена. Специфический антиген предстательной железы (PSA, ПСА) является биологическим маркером у пациентов с раком предстательной железы. В ходе клинического исследования ІІІ фазы с участием пациентов после неудачно проведенной химиотерапии с применением таксанов, у пациентов, принимавших абиратерона ацетат (38%), по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (10%), отмечалось снижение уровня ПСА не менее чем на 50 % начального уровня.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику абиратерона и абиратерона ацетата исследовали с участием здоровых добровольцев, пациентов с метастазирующим раком предстательной железы и у пациентов без рака с печеночной или почечной недостаточностью. Абиратерон ацетат быстро метаболизируется in vivo к абиратерону, который является ингибитором биосинтеза андрогена.

Абсорбция.

После перорального применения абиратерона ацетата натощак максимальная концентрация в плазме крови достигается через 2 часа.

Применение абиратерона ацетата вместе с пищей по сравнению с приемом препарата натощак приводит к 10-кратному повышению AUC и почти к 17-кратному повышению C max абиратерона относительно среднего системного воздействия абиратерона в зависимости от содержания жиров в пище. Поэтому прием лекарственного средства во время еды может привести к варьированию системного действия препарата. Следовательно, лекарственное средство не следует принимать с пищей, а следует применять не менее 1 часа до или через 2 часа после еды. Таблетки следует проглатывать не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости (см. «Способ применения и дозы»).

Деление.

Связывание 14 C-абиратерона с белками плазмы крови составляет 99,8%. Объем распределения составляет около 5630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон широко распределяется в периферических тканях.

Биотрансформация.

После перорального применения 14 C-абиратерона ацетата в капсулах абиратерона гидролизуется ацетат к абиратерону, который далее подвергается реакциям сульфирования, гидроксилирования и окисления преимущественно печенью. Большая часть циркулирующего радиоактивного препарата (около 92%) проявляется в форме метаболитов абиратерона. Из 15 метаболитов, которые можно обнаружить, на два основных метаболита – абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат – приходится примерно по 43% общей радиоактивности.

Вывод.

Средний период полувыведения абиратерона из плазмы крови составляет примерно 15 часов, учитывая данные, полученные у здоровых добровольцев. После перорального применения 1000 мг 14 C-абиратерона ацетата примерно 88% радиоактивной дозы выделяется с калом и примерно 5% с мочой. Основные соединения, содержащиеся в фекалиях – это неизмененный абиратерон ацетат и абиратерон (приблизительно 55% и 22% от назначенной дозы соответственно).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата оценивали у пациентов с имеющейся в анамнезе печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А и В по Чайлду – Пью соответственно) и у контрольной группы здоровых добровольцев. Степень системного действия абиратерона после однократного перорального применения препарата в дозе 1000 мг повышалась примерно на 11% и 260% у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени соответственно. Средний период полувыведения абиратерона продлевался до 18 часов у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени и примерно до 19 часов у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени.

В еще одном исследовании фармакокинетику абиратерона изучали у пациентов (n = 8) с уже имеющейся печеночной недостаточностью тяжелой степени (класс С по Чайлду – Пью) и у 8 здоровых добровольцев с нормальной функцией печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с тяжелым нарушением функций печени системное влияние (AUC) абиратерона увеличивалось на 600%, а фракция несвязанного действующего вещества – на 80%.

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени корректировки дозы не требуется.

Следует с осторожностью применять лекарственное средство пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и только в том случае, если польза от лечения превышает потенциальные риски (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Абиратерона ацетат не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациенты, у которых развивается гепатотоксичность в ходе лечения, могут нуждаться в приостановлении лечения и коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

Фармакокинетику абиратерона ацетата сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на постоянном гемодиализе и контрольной группой пациентов с нормальной почечной функцией. Системное влияние абиратерона после однократного перорального приема в дозе 1000 мг не повышалось у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе. При применении препарата пациентам с почечной недостаточностью, включая тяжелую почечную недостаточность, снижение дозы не требуется. Однако следует с осторожностью назначать лекарственное средство больным раком предстательной железы с почечной недостаточностью тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении абиратерона ацетата таким пациентам отсутствуют.

Препарат Теронред показан для применения в комбинации с преднизоном или преднизолоном для лечения:

- метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы (МКРРПЗ) с бессимптомным или мягким течением у взрослых мужчин после неудовлетворительного результата андрогенной депривационной терапии, которым химиотерапия клинически не показана;

- метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы (МКРРПЗ) у взрослых мужчин, заболевание которых прогрессирует во время или после предварительной химиотерапии с применением доцетаксела.

- повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам;

- беременность и репродуктивный возраст у женщин;

- тяжелая печеночная недостаточность (класс С по шкале Чайлда – Пью) (см. раздел «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

- Теронред с преднизоном или преднизолоном противопоказан в комбинации с Ra-223.

Воздействие пищи на абиратерона ацетат.

Применение Теронреда с пищей в значительной степени увеличивает всасывание абиратерона ацетата. Эффективность и безопасность применения препарата с пищей не установлены, поэтому это лекарственное средство нельзя применять вместе с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

В ходе исследования фармакокинетических взаимодействий с участием здоровых добровольцев, первоначально применявших рифампицин, мощный индуктор CYP3A4, в дозе 600 мг в сутки в течение 6 дней с последующей однократной дозой абиратерона ацетата 1000 мг, средний уровень AUC 5 обира5.

Следует избегать применения сильных индукторов CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал, зверобоя обычного [Hypericum perforatum]) во время лечения препаратом Теронред, за исключением случаев отсутствия терапевтической альтернативы.

В отдельном клиническом исследовании с участием здоровых добровольцев одновременное применение кетоконазола, сильного ингибитора CYP3A4, не оказывало клинически важного влияния на фармакокинетику абиратерона.

Воздействие на другие лекарственные средства.

Абиратерон является ингибитором печеночных ферментов CYP2D6 и CYP2C8, посредством которых происходит метаболизм лекарственных средств. В ходе исследования влияния абиратерона ацетата (с преднизоном) на однократную дозу субстрата декстрометорфана CYP2D6 системная экспозиция (AUC) декстрометорфана повышалась примерно в 2,9 раза. Значение AUC 24 декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, повышалось примерно на 33%.

Рекомендуется с осторожностью применять Теронред с лекарственными средствами, которые активируются или метаболизируются CYP2D6, в частности с лекарственными средствами, имеющими узкий терапевтический индекс. Поэтому следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственного средства, которое метаболизируется CYP2D6 и имеет узкий терапевтический индекс. Такими лекарственными средствами, в частности, являются метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон, трамадол (трем последним необходим CYP2D6 для образования активных анальгезирующих метаболит).

В ходе исследования CYP2C8 лекарственных взаимодействий с участием здоровых добровольцев при применении пиоглитазона с разовой дозой 1000 мг абиратерона ацетата AUC пиоглитазона увеличивалась на 46%, а AUC каждого из активных метаболитов пиоглитазона M-III и M-IV% снижалась. Хотя эти результаты указывают на отсутствие существенного клинического влияния при одновременном применении Теронреда с лекарственными средствами, которые преимущественно метаболизируются с помощью CYP2C8, но за пациентами следует тщательно наблюдать по признакам токсичности, связанной с одновременным применением субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом.

Главные метаболиты абиратерона – абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат – in vitro продемонстрировали подавление транспортера OATP1B1. Как следствие это может привести к повышению концентраций лекарственных средств, выводимых с помощью OATP1B1. Клинических данных для подтверждения транспортерозависимых взаимодействий нет.

Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT.

Поскольку андрогенная депривационная терапия может привести к удлинению интервала QT, следует с осторожностью применять Теронред с лекарственными средствами, которые могут удлинять интервал QT, или с лекарственными средствами, которые могут вызвать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические средства класса IA (например хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, антипсихотические препараты и т.д. (см. раздел «Особенности применения»).

Применение со спиронолактоном.

Спиронолактон связывается с андрогенными рецепторами, что может привести к повышению уровня специфического антигена предстательной железы (ПСА). Одновременное применение Теронреда не рекомендуется.

Артериальная гипертензия, гипокалиемия, задержка жидкости и сердечная недостаточность из-за избытка минералокортикоидов.

Теронред может вызвать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости в организме (см. раздел Побочные реакции) вследствие повышения уровня минералокортикоидов, что является результатом угнетения CYP17. Одновременное применение кортикостероидов ингибирует активность адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и степени тяжести этих побочных эффектов. Следует с осторожностью применять препарат при лечении пациентов, у которых обострение основного заболевания может проявляться повышением артериального давления, гипокалиемией (на фоне приема сердечных гликозидов) или задержкой жидкости, например при сердечной недостаточности, тяжелой или нестабильной стенокардии, недавно перенесенном инфаркте. и пациентов с тяжелой почечной недостаточностью.

Теронред следует применять с осторожностью при лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Из исследований 3-й фазы с применением лекарственного средства исключали пациентов с неконтролируемой гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, о чем свидетельствуют инфаркт миокарда, или артериальное тромбообразование в течение последних 6 месяцев, тяжелая или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность III (Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) (исследование с участием пациентов, которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от II до IV функционального класса (исследование с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана), значение фракции выброса желудочка <50%. Из исследований с участием пациентов с впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана исключали пациентов с фибрилляцией предсердий и другими видами сердечных аритмий, нуждавшихся в медицинском вмешательстве. Безопасность применения препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка < 50% или сердечной недостаточностью III или IV функционального класса по шкале NYHA (исследование с участием пациентов, предварительно применявших химиотерапию) или сердечной недостаточностью от II до IV функционального класса (исследование с участием впервые диагностированным раком предстательной железы или которым химиотерапия клинически не показана) не установлена (см. раздел «Побочные реакции»).

Перед началом лечения пациентов со значительным риском возникновения застойной сердечной недостаточности (например, сердечной недостаточностью, неконтролируемой гипертензией или ишемической болезнью сердца в анамнезе) следует провести оценку сердечной деятельности (например, с помощью эхокардиограммы). Перед началом терапии препаратом Теронред следует пролечить сердечную недостаточность и оптимизировать сердечную функцию. Необходимо контролировать артериальную гипертензию, гипокалиемию и задержку жидкости. В течение лечения следует измерять АД, уровень калия, задержку жидкости (увеличение массы тела, периферический отек) и другие проявления застойной сердечной недостаточности каждые 2 недели в течение первых трех месяцев и в дальнейшем каждого месяца. Отклонения следует корректировать. У пациентов, у которых наблюдалась гипокалиемия на фоне лечения лекарственным средством Теронреда, наблюдалось удлинение интервала QT. При клинически значимых отклонениях функции сердца следует проводить соответствующую терапию и, при необходимости, рассмотреть целесообразность прекращения лечения лекарственным средством (см. Способ применения и дозы).

Гепатотоксичность и печеночная недостаточность.

В ходе клинических исследований сообщалось о случаях выраженного повышения уровня печеночных ферментов, что требовало отмены лечения или коррекции дозы лекарственного средства (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать уровни сывороточных трансаминаз перед применением препарата Теронред, а также каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем ежемесячно. В случае развития клинических симптомов или признаков, указывающих на развитие гепатотоксичности, следует немедленно определить уровень сывороточных трансаминаз. Если уровень печеночных трансаминаз – аланинтрансаминазы (АЛТ) и аспартаттрансаминазы (АСТ) превышает верхний порог нормы более чем в 5 раз, лечение Теронредом следует немедленно прекратить и провести тщательную оценку функции печени. Восстановить лечение с пониженной дозой препарата Теронред можно только при нормализации функции печени у пациента до начального уровня (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случае развития тяжелой гепатотоксичности (уровень АЛТ или АСТ в 20 раз превышает верхний предел нормы) препарат следует отменить и в дальнейшем избегать назначения абиратерона.

Пациенты с вирусным гепатитом в активной фазе не участвовали в клинических исследованиях, поэтому нет данных о применении абиратерона ацетата этой популяции.

Нет данных по безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда – Пью). Следует с осторожностью применять препарат пациентам с умеренной печеночной недостаточностью и только в случае, если польза от лечения значительно превосходит потенциальные риски (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Не следует применять лекарственное средство пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

В постмаркетинговый период редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности и фулминантного гепатита, некоторые из них имели летальное последствие (см. раздел «Побочные реакции»).

Отмена кортикостероидов и локализация стрессовых ситуаций.

При отмене преднизона или преднизолона следует тщательно контролировать состояние пациента относительно проявлений недостаточности коры надпочечников. Если прием Теронреда продолжается после отмены кортикостероидов, следует отслеживать состояние пациента относительно избытка минералокортикоидов.

Если пациент перенес тяжелую стрессовую ситуацию, ему могут быть показаны повышенные дозы преднизона или преднизолона в течение и после стрессовой ситуации.

Плотность костей.

У мужчин с метастазирующим раком простаты (кастрационно-резистентный рак предстательной железы) возможно снижение плотности костной ткани. Применение Теронреда в сочетании с глюкокортикостероидами может усилить этот эффект.

Предварительное применение кетоконазола.

Можно ожидать более низкие показатели чувствительности к Теронреду у пациентов, ранее получавших кетоконазол.

Гипергликемия.

Применение кортикостероидов может увеличивать гипергликемию, поэтому пациентам с сахарным диабетом часто следует измерять уровень сахара в крови.

Применение с химиотерапией.

Безопасность и эффективность одновременного применения Теронреда с цитотоксической химиотерапией не установлены.

Непереносимость вспомогательных веществ.

В состав лекарственного средства входит лактоза. Пациенты с наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбционным синдромом глюкозы-галактозы не должны принимать лекарственное средство Теронред. Препарат содержит более 1,18 ммоль (или 27 мг) натрия на дозу 4 таблетки, что следует учесть пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Потенциальные опасности.

У мужчин с метастазирующим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, включая проходящих терапию препаратом Теронред, могут возникать анемия и сексуальная дисфункция.

Воздействие на скелетно-мышечную систему.

Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получавших препарат Теронред. В основном, такие явления возникали в течение первых 6 месяцев лечения и исчезали после отмены препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении Теронреда и лекарственных средств, ассоциированных с развитием миопатии или рабдомиолиза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Следует избегать одновременного применения Теронреда с мощными индукторами CYP3A4 из-за риска снижения системного воздействия абиратерона за исключением случаев, когда отсутствует терапевтическая альтернатива (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Комбинация абиратерона и преднизона/преднизолона с Ra-223.

Лечение абиратероном и преднизоном/преднизолоном в комбинации с Ra-223 противопоказано (см. раздел «Противопоказания») из-за повышенного риска переломов и тенденции к повышенной смертности у пациентов с раком предстательной железы без симптомов или с мало выраженными симптомами, что наблюдается в клинических исследованиях.

Не рекомендуется начинать дальнейшее лечение Ra-223 раньше чем через 5 дней после последнего приема Теронреда в комбинации с преднизоном/преднизолоном.

Женщины репродуктивного возраста.

Данные по применению лекарственного средства во время беременности отсутствуют. Данное лекарственное средство противопоказано женщинам, которые потенциально могут забеременеть.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Данные о наличии абиратерона или его метаболитов в сперме отсутствуют. Следует применять презерватив при половом контакте с беременной женщиной. Если пациент живет половой жизнью с женщиной репродуктивного возраста, следует использовать презерватив в комбинации с другими эффективными методами контрацепции. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Беременность.

Теронред не показан для применения женщинам. Абиратерона ацетат противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть.

Период лактации.

Теронред не применяют для женщин.

фертильность.

Абиратерон влиял на фертильность животных во время исследований, но это влияние было обратимым.

Теронред не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Препарат следует принимать натощак (не менее 2 часов после еды, а также следует избегать приема пищи в течение 1 часа после применения препарата). Таблетку принимают целиком, не разжевывая и не измельчая. Рекомендуется запивать водой.

Дозировка.

Рекомендуемая доза – 1000 мг (4 таблетки по 250 мг) в качестве однократной суточной дозы, препарат нельзя принимать с пищей. Применение препарата вместе с едой увеличивает системное влияние абиратерона.

Дозировка преднизона и преднизолона.

Рекомендованная доза преднизона или преднизолона для лечения метастазирующего кастрационно-резистентного рака предстательной железы в сочетании с приемом препарата Теронред составляет 10 мг/сут.

Пациентам, не проводившим хирургическую кастрацию, следует продолжать медицинскую кастрацию аналогом ЛГРГ в течение лечения лекарственным средством Теронред.

Перед началом лечения с применением абиратерона следует провести контроль уровней сывороточных трансаминаз, а также контролировать их уровень каждые две недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем каждый месяц. Ежемесячно следует контролировать уровень АД, сывороточного калия и задержку жидкости. Пациенты с высоким риском застойной сердечной недостаточности следует контролировать каждые 2 недели в течение первых трех месяцев лечения, а затем – каждый месяц (см. раздел «Особенности применения»).

Пациентам с гипокалиемией в анамнезе или у которых развивается гипокалиемия во время лечения Теронредом следует поддерживать уровень калия ≥4,0 мМ.

Пациентам, у которых развивается токсичность ≥ 3-го уровня, включая артериальную гипертензию, гипокалиемию, отек и другие неминералокортикоидные токсические реакции, лечение следует прекратить и принять соответствующие лечебные меры. Лечение препаратом Теронред можно восстанавливать только после того, как симптомы токсичности снизятся до уровня 1 или исчезнут.

В случае пропуска приема суточной дозы как Теронреда, так и преднизона или преднизолона лечение следует возобновить на следующий день, применяя обычную суточную дозу.

Гепатотоксичность.

Лечение следует немедленно приостановить до нормализации функции печени у пациентов, у которых во время лечения развивается гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает норму более чем в пять раз) (см. раздел «Особенности применения»). Восстановление лечения возможно после нормализации функции печени и уровня печеночных проб по сниженной дозе препарата – 500 мг (2 таблетки) один раз в сутки. У таких пациентов следует проводить контроль уровня сывороточных трансаминаз в течение трех месяцев лечения и ежемесячно в дальнейшем. Если проявления гепатотоксичности появляются при приеме пониженной дозы 500 мг/сут, лечение следует прекратить.

Если у пациента на фоне приема препарата развивается тяжелая гепатотоксичность (уровень АЛТ или АСТ превышает предел нормы в 20 раз), лечение абиратероном следует отменить и в дальнейшем не восстанавливать.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с печеночной недостаточностью класса А по классификации Чайлда – Пью в анамнезе корректировка дозы не требуется.

Было продемонстрировано, что умеренная печеночная недостаточность (класс В по шкале Чайлда – Пью) увеличивала системное влияние абиратерона, применявшееся перорально в дозе 1000 мг 1 раз в сутки, в четыре раза. Нет данных о клинической безопасности и эффективности применения многократных доз абиратерона ацетата пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс В или С по шкале Чайлда – Пью). Нельзя предусмотреть корректировку дозы. Следует тщательно учесть возможность применения препарата Теронред пациентам с умеренной печеночной недостаточностью: польза от лечения должна значительно превосходить потенциальный риск. Теронред нельзя применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность.

Пациенты с почечной недостаточностью не нуждаются в коррекции дозы абиратерона. Нет клинического опыта применения препарата пациентам с раком простаты и тяжелой почечной недостаточностью. Следует соблюдать осторожность при применении абиратерона данной категории пациентов.

Дети.

Препарат Теронред не предназначен для использования детям.

Опыт передозировки препарата Теронред ограничен. Специального антидота не существует. Поэтому в случае передозировки прием препарата следует приостановить и назначить симптоматическое лечение и мониторинг аритмий, гипокалиемии и симптомов задержки жидкости. Следует также провести оценку функции печени.

В сводном анализе побочных реакций, наблюдавшихся в ходе исследований 3-й фазы при приеме абиратерона с частотой ≥ 10%, были периферический отек, гипокалиемия, артериальная гипертензия и инфекции мочевыделительной системы, повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспарт. Другие важные побочные реакции включают сердечные расстройства, гепатотоксичность, переломы костей и аллергический альвеолит.

Абиратерон может вызвать АГ, гипокалиемию и задержку жидкости, что является следствием его механизма действия. Во время клинических исследований ожидаемые минералокортикоидные побочные реакции чаще наблюдались у пациентов, принимавших лекарственное средство, чем у пациентов, получавших плацебо: гипокалиемия – 18% против 8%, гипертензия – 22% против 16% и задержка жидкости (периферический отек) – 23 % против 17% соответственно. У пациентов, получавших лечение препаратом, гипокалиемия 3-го и 4-го уровня по шкале токсичности побочных реакций CTCAE (версии 4.0) наблюдалась у 6% и 2% пациентов соответственно, артериальная гипертензия – у 8% и 5% пациентов соответственно, задержка жидкости (периферический отек) – у 1% и 1% пациентов соответственно. Минералокортикоидные реакции, как правило, можно успешно корректировать с помощью медикаментозного лечения. Одновременный прием кортикостероидов снижает частоту и степень тяжести этих побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе исследований пациентов с метастатическим раком простаты, применявших аналог ЛГРГ или у которых была проведена орхиэктомия, Теронред применяли в дозе 1000 мг ежедневно в комбинации с преднизоном или преднизолоном в низких дозах (10 мг/сут).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и постмаркетинговый период, приведены в таблице ниже по категориям частоты проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто ( ≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000) и неизвестно (частота не может быть установлена из доступных данных).

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Таблица

* Сердечная недостаточность также включает застойную сердечную недостаточность, дисфункцию левого желудочка и уменьшение фракции выброса.

** Переломы включают все виды переломов, за исключением патологических переломов.

a Спонтанные сообщения постмаркетингового периода.

b Повышение уровней аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы и печеночная дисфункция.

Побочные реакции 3-й степени по шкале СТСAE (версия 4.0), наблюдавшиеся у пациентов, принимавших лекарственное средство: гипокалиемия (5%); инфекции мочевыделительной системы (2%); повышение уровней АЛТ и/или АСТ (4%); артериальная гипертензия (6%); переломы (2%); периферический отек (1%), сердечная недостаточность (1%), фибрилляция предсердий (1%). Побочные реакции 3-й степени по шкале СТСАЭ (версия 4.0), такие как гипертриглицеридемия и стенокардия, наблюдались у менее чем 1% пациентов. Побочные реакции 4-й степени по шкале CTCAE (версия 4.0), такие как инфекции мочевыделительной системы, повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, гипокалиемия, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и переломы, наблюдались у менее чем.

Описание отдельных побочных реакций.

Сердечно-сосудистые побочные реакции.

Из исследований III фазы исключали пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией, клинически значимыми заболеваниями сердца, такими как инфаркт миокарда, артериальное тромбообразование в течение последних 6 месяцев, серьезная или нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность от II до IV функционального класса которым предварительно применяли химиотерапию) или сердечная недостаточность от II до IV функционального класса (исследование с участием пациентов, которым химиотерапия не показана), значение фракции выброса левого желудочка <50%. Все пациенты, принимавшие участие в исследованиях (те, кто принимал абиратерон, и получавших плацебо), одновременно получали андрогенную депривативную терапию преимущественно с использованием аналогов ЛГРГ, что было ассоциировано с возникновением сахарного диабета, инфаркта миокарда, инсульта и внезапной . Частота сердечно-сосудистых побочных реакций во время ІІІ фазы исследований с участием пациентов, получавших абиратерон, и пациентов, получавших плацебо, была такой: фибрилляция предсердий – 2,6 % против 2,0 %, тахикардия – 1,9 % против 1 ,0%, стенокардия – 1,7% против 0,8%, сердечная недостаточность – 0,7% против 0,2%, аритмия – 0,7% против 0,5%.

Гепатотоксичность.

Сообщалось о случаях гепатотоксичности с повышением уровня АЛТ, АСТ и общего билирубина у пациентов, получавших абиратерон ацетат. Исследования III фазы клинических исследований показали, что гепатотоксичность 3 и 4 уровня (повышение АСТ и АЛТ более чем в 5 раз от верхнего предела нормы и билирубина более чем в 1,5 раза от верхнего предела нормы) наблюдалась у около 6% пациентов, которым применяли абиратерон обычно в течение первых 3 месяцев лечения. В ходе клинических исследований гепатотоксичность 3 или 4 степени наблюдалась у 8,4% пациентов, получавших лекарственное средство. У 10 пациентов, получавших лекарственное средство, лечение было прекращено из-за гепатотоксичности; из них 2 пациента имели гепатотоксичность 2 степени, 6 пациентов имели гепатотоксичность 3 степени, а 2 пациента – гепатотоксичность 4 степени без летальных исходов. В клинических исследованиях нарушение печеночной функции чаще наблюдалось у пациентов, у которых уровень АЛТ и AСТ в начале лечения был повышен, чем у пациентов с нормальными значениями АЛТ и AСТ в начале лечения. При повышении АЛТ или AСТ более чем в 5 раз или повышении общего уровня билирубина более чем в 3 раза верхней границы нормы лечения абиратероном приостанавливали или прекращали. В двух случаях произошло значительное повышение показателей функциональных печеночных проб. У этих пациентов с нормальной печеночной функцией до лечения имело место повышение уровня АЛТ или АСТ на фоне лечения в 15-40 раз от верхнего предела нормы и повышение билирубина в 2-6 раз от верхнего предела нормы.

После прекращения лечения у обоих пациентов нормализовались показатели печеночной функции, одному пациенту возобновили применение абиратерона без повышения печеночных ферментов. В ходе исследования токсичность 3-4 уровня с повышением уровня АЛТ или АСТ наблюдалась у 35 (6,5%) пациентов, получавших абиратерон ацетат. Повышение уровня аминотрансфераз было откорректировано у всех, кроме 3 пациентов (2 с новыми множественными метастазами в печень и 1 с повышением АСТ примерно через 3 недели после приема последней дозы). Сообщалось о прекращении лечения из-за повышения АЛТ и АСТ или нарушения функции печени у 1,1% пациентов, получавших абиратерона ацетат, и у 0,6% пациентов, получавших плацебо. Летальные последствия не зафиксированы.

В клинических испытаниях риск развития гепатотоксичности был уменьшен путем исключения пациентов с гепатитом или значительными нарушениями функций печени до начала лечения. Из исследования были исключены пациенты с базовыми показателями АЛТ и АСТ, которые превышали более чем в 2,5 раза верхний предел нормы, билирубина > 1,5 раза выше верхней границы нормы, больные активным или симптоматичным вирусным гепатитом, хронической болезнью печени, а также пациенты с асцитом или желудочно-кишечными кровотечениями вследствие нарушения функции печени. Из клинических исследований были исключены пациенты с базовым уровнем АЛТ и АСТ, который превышал более чем в 2,5 раза верхний предел нормы при отсутствии метастазов в печень и более чем в 5 раз от верхнего предела нормы при наличии метастазов в печень. Если у пациентов в ходе исследований возникали отклонения по результатам печеночных проб, лечение прерывали и восстанавливали только после возвращения печеночных ферментов к базовым уровням. Пациентам, у которых АЛТ или АСТ повышались более чем в 20 раз от верхнего предела нормы, лечение не возобновляли. Безопасность возобновления лечения для таких пациентов не установлена. Механизм гепатотоксичности не изучен.

2 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

По 120 таблеток в контейнере ПЭ высокой плотности с крышкой, недоступной для открытия детьми. Внутрь контейнера помещен пакет с адсорбентом кислорода с предупредительной надписью. По 1 контейнеру в картонной коробке.

По рецепту.

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд (Производственный отдел – 7).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Участок № P1-P9, Фаза - ІІІ, ВСЕЗ, Дювада, Визакхапатнам Дистрикт, Андра Прадеш, Индия.

Сообщить о побочной реакции или отсутствии эффективности при применении лекарственного средства Вы можете по телефонам (круглосуточно):

+380 44 207 51 97 или +380 50 414 39 39; а также по электронному адресу: DrugSafetyUa@drreddys.com