Тожео Солостар раствор для инъекций 300 Ед/мл картридж 1,5 мл вложенный в шприц-ручку без иглы №3

действующее вещество: инсулин гларгин;

1 мл раствора содержит инсулина гларгина 10,91 мг, что эквивалентно 300 ЕД. инсулина гларгина;

1 шприц-ручка содержит 1,5 мл раствора для инъекций, что эквивалентно 450 ЕД. инсулина гларгина;

вспомогательные вещества: м-крезол, цинка хлорид, глицерин (85%), натрия гидроксид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: бесцветный или почти бесцветный раствор.

Противодиабетические препараты. Инсулины и аналоги длительного действия для инъекций. Код АТХ A10A E04.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Действующее вещество инсулина гларгина является аналогом человеческого инсулина длительного действия, изготовленный с помощью технологии рекомбинантных ДНК с использованием микроорганизма-продуцента Escherichia coli.

Важнейшим действием инсулина, в том числе инсулина гларгина, является регуляция метаболизма глюкозы. Инсулин и его аналоги снижают уровень глюкозы в крови за счет стимуляции его потребления периферическими тканями, в частности скелетными мышцами и жировой тканью, а также угнетение образования глюкозы в печени. Инсулин подавляет липолиз в адипоцитах и протеолиз, одновременно усиливая синтез белка.

Инсулин гларгин разработан как аналог инсулина человека, который имеет низкую растворимость в нейтральной среде. Инсулин гларгин полностью растворим в кислой среде (pH=4) раствора препарата. После введения в подкожные ткани кислый раствор нейтрализуется, что приводит к возникновению преципитата, из которого постоянно высвобождается небольшое количество инсулина гларгина.

Во время исследований методом фиксации эугликемического состояния у пациентов с сахарным диабетом 1 типа было отмечено более стабильное и пролонгированное глюкозоснижающее действие после подкожного введения препарата Тожео СолоСтар по сравнению с инсулином гларгином 100 ЕД/мл. Результаты перекрестного исследования с участием 18 пациентов с сахарным диабетом 1 типа, полученные в течение периода продолжительностью до 36 часов после введения препаратов, приведены на рис. 1. Действие препарата Тожео СолоСтар при применении клинически значимых доз продолжалось более 24 часов (до 36 часов).

Лечение:

-- Тожео СолоСтар (300 Ед./мл) 0,4 Ед./кг

- - Инсулин гларгин (100 Ед./мл) 0,4 Ед./кг

*ШИГ - скорость инфузии глюкозы: определялась как количество введенной глюкозы для поддержания постоянного уровня глюкозы в плазме крови (ежечасные средние показатели). Завершение периода наблюдения произошло на 36 часах.

Рис. 1. Профиль активности в равновесном состоянии у больных сахарным диабетом 1 типа в 36-часовом исследовании методом фиксации эугликемического состояния.

Более равномерное высвобождение инсулина гларгина из преципитата препарата Тожео СолоСтар по сравнению с таким препарата инсулина гларгина 100 ЕД./мл обусловлено уменьшением объема инъекции на две трети, что приводит к меньшей площади поверхности преципитата.

Инсулин гларгин метаболизируется до 2 активных метаболитов - М1 и M2 (см. раздел «Фармакокинетика»).

Связывание с инсулиновым рецептором. Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что аффинность инсулина гларгина и его метаболитов М1 и M2 к инсулиновому рецептору человека подобна аффинности человеческого инсулина к этому рецептору.

Связывание с рецептором ИФР-1 (инсулиноподобного фактора роста 1). Аффинность инсулина гларгина к рецептору ИФР-1 человека примерно в 5-8 раз выше аффинность человеческого инсулина (но примерно в 70-80 раз ниже, чем аффинность ИФР-1 к этому рецептору), тогда как метаболиты М1 и M2 связываются с рецептором ИФР-1 с аффинностью, несколько ниже аффинность человеческого инсулина.

Общая терапевтическая концентрация инсулина (инсулина гларгина и его метаболитов), которая определялась у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, была значительно ниже той, которая была бы необходимой для полумаксимального связывания с рецептором ИФР-1 и для дальнейшей активации митогенно-пролиферативного механизма, который запускается рецептором ИФР-1. Эндогенный рецептор ИФР-1 в физиологических концентрациях может активировать митогенно-пролиферативный механизм; однако терапевтические концентрации инсулина, которые используются при инсулинотерапии, в том числе при терапии препаратом Тожео СолоСтар, значительно ниже фармакологические концентрации, необходимые для активации ИФР-1-опосредованного механизма.

В исследовании клинической фармакологии было показано, что инсулин гларгин и человеческий инсулин при внутривенном введении являются эквипотентными при применении в одинаковых дозах.

Как и при применении любых инсулинов, на динамику действия инсулина гларгина могут влиять физическая активность и другие факторы.

Клиническая эффективность и безопасность. В открытых рандомизированных испытаниях в параллельных группах с активным контролем продолжительностью до 26 недель сравнивали общую эффективность и безопасность препарата Тожео СолоСтар (инсулин гларгин

300 Ед./мл) при введении 1 раз в сутки относительно гликемического контроля по сравнению с этими показателями инсулина гларгина 100 Ед./мл при введении 1 раз в сутки у 546 пациентов с сахарным диабетом 1 типа и 2474 пациентов с сахарным диабетом 2 типа (см. таблицы 1 и 2). Результаты всех клинических исследований препарата Тожео СолоСтар показали, что снижение содержания HbA1c с начала до завершения исследований было по крайней мере не хуже изменения этого показателя, полученного при применении инсулина гларгина 100 ЕД/мл. Уровни снижения концентрации глюкозы в конце испытания препаратов Тожео СолоСтар и инсулина гларгина 100 Ед./мл были подобными, более медленным было снижение во время периода титрования дозы препарата Тожео СолоСтар.

Эффективность гликемического контроля при применении препарата Тожео СолоСтар один раз в сутки утром или вечером была похожей. На улучшение показателей HbA1c не влияли пол, этническая принадлежность и возраст пациента, продолжительность заболевания сахарным диабетом (< 10 и ≥ 10 лет), концентрация HbA1c до лечения (< 8 или ≥ 8 %) или начальный индекс массы тела (ИМТ) больного.

В конце этих исследований, в которых дозы препаратов титровали до достижения целевых уровней гликемии, в группе препарата Тожео СолоСтар вводились дозы, на 10-18 % (в зависимости от подгруппы пациентов и сопутствующей терапии) выше дозы, которые вводились в группе препарата сравнения (см. таблицы 1 и 2).

Для больных сахарным диабетом 2 типа, получавших исследуемые препараты в комбинации или с неинсулиновым противодиабетическим препаратом, или с прандиальным инсулином, результаты клинических испытаний показали, что частота возникновения подтвержденных случаев гипогликемии (в любое время суток и ночных) была ниже у пациентов, получавших препарат Тожео СолоСтар, по сравнению с пациентами, получавшими инсулин гларгин 100 ЕД./мл. Преимущество препарата Тожео СолоСтар над инсулином гларгином 100 Ед./мл по снижению риска возникновения подтвержденной ночной гипогликемии показано у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, которых лечили базальным инсулином в комбинации с неинсулиновыми противодиабетическими лекарственными средствами (снижение риска на 18 %) или прандиальным инсулином (снижение риска на 21 %) в течение периода лечения с 9-й недели до завершения исследования. В целом эти эффекты снижения риска гипогликемии стабильно наблюдались независимо от возраста, пола, ИМТ, продолжительности заболевания сахарным диабетом (< 10 и ≥ 10 лет) у пациентов, которые лечились препаратом Тожео СолоСтар, по сравнению с пациентами, которые получали инсулин гларгин 100 ЕД./мл.

У больных сахарным диабетом 1 типа частота возникновения гипогликемии была сходной при применении препаратов Тожео СолоСтар и инсулин гларгин 100 ЕД./мл (см. таблицу 3).

Таблица 1

Результаты клинических исследований с участием пациентов с сахарным диабетом 1 типа

ИГлар - инсулин гларгин 100 единиц/мл.

amITT - модифицированная популяция всех рандомизированных пациентов (intention-to-treat) .

ЬРізниця между группами лечения определялась путем вычитания значений, полученных в группе приема препарата Тожео СолоСтар, от значений, полученных в группе приема инсулина гларгина 100 единиц/мл; [95% доверительный интервал] .

cЗміна с исходного уровня до месяца 6 (оценка наблюдаемых случаев).

дЗміна с исходного уровня до последнего значения, полученного в течение основного 6-месячного периода лечения.

Таблица 2

Результаты клинических исследований с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа

ИГлар - инсулин гларгин 100 единиц/мл.

amITT - модифицированная популяция всех рандомизированных пациентов (intention-to-treat).

ЬРізниця между группами лечения определялась путем вычитания значений, полученных в группе приема препарата Тожео СолоСтар, от значений, полученных в группе приема инсулина гларгина 100 единиц/мл; [95% доверительный интервал].

cЗміна с исходного уровня до месяца 6 (оценка наблюдаемых случаев).

дЗміна с исходного уровня до последнего значения, полученного в течение основного 6-месячного периода лечения.

Таблица 3

Сводные данные о частоте эпизодов гипогликемии в клиническом исследовании с участием пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа

ИГлар - инсулин гларгин 100 единиц/мл.

аТяжелая гипогликемия-эпизод, требующий помощи другого лица для активного введения углеводов, глюкагона или других реанимационных мероприятий.

bПодтвержденная гипогликемия - любой эпизод тяжелой гипогликемии и/или гипогликемии, подтвержденной определением уровня глюкозы в плазме крови ≤ 3,9 ммоль/л.

ночная гипогликемия - эпизод, возникающий в промежутке с 00:00 до 05:59 часов.

d6-месячный период лечения.

*ВР - расчетное отношение рисков; [95% доверительный интервал] .

Гибкость времени введения препарата. Было проведено два рандомизированных открытых клинических испытания продолжительностью 3 месяца с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа (n=194), которые получали препарат вечером 1 раз в сутки или в одно и то же время днем (фиксированное время введения) или в пределах 3 часов до или после обычного времени применения (гибкое время введения). Применение препарата с использованием гибкого времени введения не влияло на контроль гликемии и на частоту развития гипогликемий.

Антитела. Результаты исследований, в которых сравнивали препараты Тожео СолоСтар и инсулин гларгин 100 ЕД./мл, не указывают ни на какие различия между этими препаратами по частоте образования антител к инсулину, учитывая эффективность, безопасность или дозу базального инсулина.

Масса тела. У пациентов, получавших препарат Тожео СолоСтар, среднее изменение массы тела на конец 6-месячного периода лечения составляло менее 1 кг.

Результаты исследования влияния лечения на прогрессирование диабетической ретинопатии. Влияние инсулина гларгина 100 ЕД. /мл (вводился один раз в сутки) на течение диабетической ретинопатии оценивалось во время открытого 5-летнего исследования с участием 1024 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в котором в качестве препарата контроля использовался НПХ-инсулин (вводился два раза в сутки) и в рамках которого с помощью фотографирования глазного дна оценивалось прогрессирование ретинопатии на 3 и более пункта по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, исследование раннего лечения диабетической ретинопатии). По результатам сравнения инсулина гларгина 100 ЕД./мл с НПХ-инсулином не было выявлено статистически значимых различий между этими препаратами по влиянию на прогрессирование диабетической ретинопатии.

Исследование показателей долгосрочной эффективности и безопасности. Исследование ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention, «Снижение риска неблагоприятных клинических последствий при первичном назначении гларгина») было многоцентровым рандомизированным исследованием с факториальным дизайном 2 × 2, которое проводилось с участием 12 537 пациентов с высоким сердечно-сосудистым (СС) риском, у которых наблюдалась нарушенная гликемия натощак (ПГН) или нарушенная толерантность к глюкозе (ПТГ) (12 % участников) или сахарный диабет 2 типа, по поводу которого они получали ≤ 1 пероральный противодиабетический препарат (88 % участников). Участники исследования были рандомизированы (1:1) для получения или инсулина гларгина 100 Ед./мл (n = 6264), доза которого титровалась до достижения уровня ГПН ≤ 95 мг/дл (5,3 мМ), или стандартной терапии (n = 6273).

Первым показателем в составе комбинированной первичной конечной точки было время до первого наступления СС смерти, нефатального инфаркта миокарда (ИМ) или нефатального инсульта, а вторым показателем в составе комбинированной первичной конечной точки было время до первого наступления любого из этих событий первого показателя комбинированной первичной конечной точки или проведения процедуры реваскуляризации (коронарных, сонных или периферических сосудов), или госпитализации по поводу сердечной недостаточности. К вторичным конечным точкам относились смертность по всем причинам и комбинированная конечная точка микроваскулярных событий.

Инсулин гларгин 100 ЕД./мл не изменял относительный риск СС заболеваний и смерти по СС причинам по сравнению со стандартной терапией. Не было отмечено разницы между инсулином гларгином и стандартной терапией по обоим показателям в составе комбинированной первичной конечной точки; ни по одной составляющей конечной точки, включающей эти неблагоприятные клинические последствия; по смертности по всем причинам или по комбинированной конечной точке микроваскулярных событий.

Средняя доза инсулина гларгина 100 Ед./мл в конце исследования составляла 0,42 Ед./кг. В начале исследования медиана уровней HbA1c у участников составляла 6,4 %, а в ходе исследуемого лечения медиана уровней HbA1c варьировала от 5,9 до 6,4 % в группе применения инсулина гларгина 100 Ед./мл и от 6,2 до 6,6 % в группе применения стандартной терапии в течение всего периода наблюдения.

Частота эпизодов тяжелой гипогликемии (представленная в виде количества участников исследования, у которых наблюдались такие эпизоды, на 100 пациенто-лет лечения) составляла 1,05 в группе применения инсулина гларгина 100 ЕД./мл и 0,30 в группе применения стандартной терапии, а частота эпизодов подтвержденной нетяжелой гипогликемии составляла 7,71 в группе применения инсулина гларгина 100 ЕД./мл и 2,44 в группе применения стандартной терапии. В течение этого 6-летнего исследования у 42 % пациентов в группе применения инсулина гларгина 100 ЕД/мл вообще не наблюдалось эпизодов гипогликемии.

На последнем визите, выполненном на фоне исследуемого лечения, наблюдалось повышение массы тела от исходного уровня в группе применения инсулина гларгина

100 Ед./мл в среднем на 1,4 кг и ее снижение в среднем на 0,8 кг в группе применения стандартной терапии.

Дети.

Эффективность и безопасность препарата Тожео СолоСтар изучались в рамках открытого, рандомизированного (1:1), контролируемого клинического исследования с участием детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа в течение 26 недель (n = 463). В группе применения препарата Тожео СолоСтар было 73 детей в возрасте < 12 лет и 160 детей в возрасте ≥ 12 лет. Препарат Тожео СолоСтар, который принимали один раз в сутки, продемонстрировал аналогичное снижение уровня HbA1c и ГПН с начала исследования до 26 недели по сравнению с инсулином гларгином 100 ЕД./мл.

Анализ зависимости доза-эффект показал, что после начальной фазы титрования скорректированные относительно массы тела дозы у детей выше, чем у взрослых пациентов в равновесном состоянии.

В целом частота возникновения гипогликемии у пациентов из любой категории была похожей в обеих группах лечения: 97,9 % пациентов группы препарата Тожео СолоСтар и 98,2 % пациентов группы инсулина гларгина 100 ЕД./мл сообщили по меньшей мере об одном случае гипогликемии. Аналогичным образом ночная гипогликемия сравнивалась в группах лечения препаратом Тожео СолоСтар и инсулином гларгином 100 ЕД./мл. Процент пациентов, которые сообщали о тяжелой гипогликемии, был ниже в группе применения препарата Тожео СолоСтар по сравнению с таковым в группе инсулина гларгина 100 Ед./мл: 6 % и 8,8 % соответственно. Процент пациентов с эпизодами гипергликемии с кетозом был ниже в группе применения препарата Тожео СолоСтар по сравнению с таковым в группе инсулина гларгина 100 ед./мл: 6,4% и 11,8% соответственно. При применении препарата Тожео СолоСтар никаких проблем по безопасности, связанных с побочными явлениями и стандартными параметрами безопасности, выявлено не было. Антитела образовывались редко, и это явление не имело клинического влияния. Данные об эффективности и безопасности применения препарата детям, больным сахарным диабетом 2 типа, были экстраполированы из данных применения препарата подросткам и взрослым пациентам с сахарным диабетом 1 типа и взрослым пациентам с сахарным диабетом 2 типа. Результаты исследования обосновывают применение препарата Тожео СолоСтар детям, больным сахарным диабетом 2 типа.

Фармакокинетика.

Абсорбция и распределение. Сравнение концентрации инсулина в сыворотке крови у здоровых добровольцев и у больных сахарным диабетом указало на более медленную и длительную абсорбцию, что привело к получению более плоского профиля «концентрация/время» после подкожной инъекции препарата Тожео СолоСтар по сравнению с инсулином гларгином 100 ЕД./мл. Фармакокинетические профили препарата Тожео СолоСтар соответствовали его фармакодинамической активности.

Равновесная концентрация в интервале терапевтического действия достигается через 3-4 дня ежедневного введения препарата Тожео СолоСтар.

После подкожной инъекции препарата Тожео СолоСтар индивидуальная вариабельность, которая определялась как коэффициент вариации для экспозиции инсулина за 24 часа, была низкой в равновесном состоянии (17,4%).

Биотрансформация. После подкожной инъекции инсулина гларгина у человека он быстро метаболизируется на карбоксильном конце бета-цепи с образованием двух активных метаболитов - М1 (21А-Гли-инсулин) и M2 (21А-Гли-дез-30В-Тре-инсулин). В плазме крови главным циркулирующим соединением является метаболит М1. Экспозиция М1 возрастает пропорционально введенной дозе инсулина гларгина. Фармакокинетические и фармакодинамические данные свидетельствуют о том, что эффект подкожной инъекции инсулина гларгина связан преимущественно с экспозицией М1. Инсулин гларгин и метаболит M2 у подавляющего большинства участников исследований не выявлялись, а когда их содержание можно было определить, то их концентрации не зависели от введенной дозы и состава препарата инсулина гларгина.

Выведение. После внутривенного введения препаратов инсулина гларгина и инсулина человека их периоды полувыведения были сопоставимыми. После подкожной инъекции препарата Тожео СолоСтар время полувыведения определяется скоростью абсорбции из подкожной клетчатки. Время полувыведения препарата Тожео СолоСтар после подкожной инъекции составляет 18-19 часов и не зависит от дозы препарата.

Дети.

Был проведен популяционный фармакокинетический анализ препарата Тожео СолоСтар на основе показателей концентрации его основного метаболита M1 с использованием данных, полученных от 75 детей (в возрасте от 6 до < 18 лет), больных сахарным диабетом 1 типа. Влияние массы тела пациента на клиренс препарата Тожео СолоСтар является нелинейным. Как следствие, влияние (ППК - площадь под кривой концентрации препарата) у детей несколько ниже по сравнению с таковым у взрослых при получении той же дозы, скорректированной по массе тела.

Лечение сахарного диабета у взрослых, подростков и детей в возрасте от 6 лет.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

Существует ряд веществ, которые влияют на метаболизм глюкозы, а следовательно, их применение может потребовать коррекции дозы инсулина гларгина.

К веществам, которые могут усиливать глюкозознижувальну действие инсулина и увеличивать склонность к возникновению гипогликемии, относятся противодиабетические лекарственные средства, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), дизопирамид, фибраты, флуоксетин, ингибиторы моноаминоксидазы (МАО), пентоксифиллин, пропоксифен, салицилаты и сульфаниламидные противомикробные средства.

К веществам, которые могут ослаблять глюкозоснижающее действие инсулина, относятся кортикостероиды, даназол, диазоксид, мочегонные средства, глюкагон, изониазид, эстрогены и прогестагены, производные фенотиазина, соматропин, препараты-симпатомиметики (эпинефрин (адреналин), сальбутамол, тербуталин), гормоны щитовидной железы, атипичные антипсихотические лекарственные средства (например клозапин и оланзапин) и ингибиторы протеаз.

Бета-блокаторы, клонидин, соли лития или алкоголь могут как усиливать, так и ослаблять глюкозоснижающее действие инсулина. Пентамидин может вызвать гипогликемию, после которой иногда наступает гипергликемия.

Кроме того, под влиянием симпатолитических средств, таких как бета-блокаторы, клонидин, гуанетидин и резерпин, признаки адренергической контррегуляции могут ослабевать или совсем исчезать.

Препарат Тожео СолоСтар не является препаратом выбора для лечения диабетического кетоацидоза. Вместо него в таких случаях рекомендуется внутривенное введение простого инсулина.

Если в результате лечения не удается достичь достаточного контроля уровня глюкозы или наблюдается тенденция к возникновению эпизодов гипо - или гипергликемии, прежде чем менять дозировку препарата, следует проверить, придерживается ли больной назначенной схемы лечения, рекомендованных мест введения препарата, надлежащей техники инъекционного введения, а также оценить другие важные факторы.

Пациентов нужно предупредить о необходимости постоянно менять место инъекции, чтобы уменьшить риск развития липодистрофии и амилоидоза кожи. Существует потенциальный риск задержки абсорбции инсулина и ухудшения гликемического контроля после инъекций инсулина в местах этих реакций. Сообщается, что изменение места инъекции на непораженный участок кожи приводит к гипогликемии. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови после изменения места введения и учесть корректировку дозы противодиабетических препаратов.

Гипогликемия. Время, через которое развивается гипогликемия, зависит от профиля действия применяемых инсулинов, и поэтому может изменяться при изменении схемы лечения. Соблюдать особую осторожность и усиленно контролировать уровень глюкозы в крови целесообразно пациентам, у которых эпизоды гипогликемии могут быть особенно опасными с клинической точки зрения, таким как пациенты с выраженным стенозом коронарных артерий или кровеносных сосудов, снабжающих кровью головной мозг (риск сердечных или мозговых осложнений гипогликемии), а также пациентам с пролиферативной ретинопатией, особенно тем, кому не проводилась фотокоагуляция (риск возникновения транзиторной постгипогликемической слепоты).

Пациенты должны знать, что при определенных обстоятельствах первые симптомы развития гипогликемии могут быть менее заметными. Симптомы, указывающие на развитие гипогликемии, могут изменяться, становиться менее выраженными или вообще отсутствовать у пациентов, принадлежащих к определенным группам риска. Среди них больные:

у которых наблюдается значительное улучшение гликемического контроля,

у которых гипогликемия развивается постепенно,

пожилого возраста,

перешедших с инсулина животного происхождения на человеческий инсулин,

с вегетативной нейропатией,

которые болеют сахарным диабетом в течение длительного периода времени,

с психическими расстройствами,

которые одновременно получают терапию некоторыми другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В таких ситуациях может возникать тяжелая гипогликемия (возможно, с потерей сознания) еще до того, как пациент поймет, что у него снизился уровень глюкозы в крови. Замедленное действие инсулина гларгина при подкожном введении может привести к задержке нормализации гликемического состояния. Если у больного наблюдается нормальный или пониженный уровень гликозилированного гемоглобина, необходимо принять во внимание возможность возникновения у него периодических недиагностированных (особенно ночных) эпизодов гипогликемии.

Для уменьшения риска возникновения гипогликемии очень важны соблюдение пациентом дозы препарата, режима питания, правильного введения инсулина, а также осведомленность больного относительно симптомов гипогликемии. Существует ряд факторов, которые повышают склонность к возникновению гипогликемии и требуют тщательного наблюдения за состоянием больного, а иногда и коррекции дозы препарата. К ним относятся:

изменение места введения инсулина,

повышение чувствительности к инсулину (например, при устранении стрессовых факторов),

непривычная, чрезмерная или длительная физическая нагрузка,

сопутствующее заболевание, сопровождающееся рвотой, поносом,

нерациональное питание,

пропуск приема пищи,

употребление алкоголя,

некоторые нарушения эндокринной системы (например гипотиреоз, недостаточность аденогипофиза или коры надпочечников) в стадии декомпенсации,

одновременное применение некоторых других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перевод с инсулина гларгина 100 ЕД./мл на препарат Тожео СолоСтар и наоборот. Поскольку инсулин гларгин 100 Ед./мл и препарат Тожео СолоСтар не биоэквивалентны и не взаимозаменяемы, переход с одного препарата на другой может обусловить потребность в изменении дозы и должен выполняться только под тщательным медицинским наблюдением (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Перевод пациента с других инсулинов на препарат Тожео СолоСтар и наоборот. Перевод пациента на другой тип или марку инсулина с препарата Тожео СолоСтар и наоборот должен происходить под тщательным медицинским наблюдением. Изменения активности, марки (производителя), типа (простой инсулин, НПХ, ленте, длительного действия и т.д.), происхождения (животный, человеческий, аналог человеческого инсулина) и/или способа производства могут привести к необходимости изменения дозы инсулина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сопутствующие заболевания. Наличие сопутствующего заболевания требует усиления контроля за метаболическими показателями. Во многих случаях показано проведение анализа мочи на присутствие кетоновых тел и часто возникает необходимость в коррекции дозы инсулина. Потребность в инсулине нередко может возрастать. Пациентам, больным сахарным диабетом 1 типа, необходимо продолжать регулярно потреблять хотя бы небольшое количество углеводов, даже если они способны принимать лишь незначительное количество пищи или совсем не могут принимать пищу, или у них, например, возникает рвота. Они никогда не должны прекращать применение инсулина полностью.

Образование антител к инсулину. Введение препаратов инсулина может вызвать образование антител к нему. В редких случаях из-за наличия антител к инсулину может возникать потребность в коррекции дозы для устранения тенденции к гипо- или гипергликемии.

Комбинация препарата Тожео СолоСтар с пиоглитазоном. При применении пиоглитазона в комбинации с инсулином сообщалось о случаях сердечной недостаточности, особенно у пациентов с факторами риска развития сердечной недостаточности. Это следует учитывать при рассмотрении возможности проведения лечения комбинацией пиоглитазона и препарата Тожео СолоСтар. При применении этой комбинации пациенты должны находиться под наблюдением относительно возникновения симптомов сердечной недостаточности, а также увеличения массы тела и отека. При любом ухудшении кардиологических симптомов применение пиоглитазона необходимо прекратить.

Ошибочное введение другого препарата. Сообщалось об ошибочном введении другого препарата, когда другие инсулины, особенно инсулины быстрого действия, были случайно введены вместо инсулинов длительного действия. Перед каждой инъекцией следует проверять этикетку препарата инсулина, чтобы избежать ошибочного введения вместо препарата Тожео СолоСтар других инсулинов или наоборот (см. подраздел «Особые предостережения при использовании препарата»).

Во избежание ошибок в дозировке и потенциальной передозировки пациентов следует проинструктировать, что нельзя использовать шприц для отбора препарата Тожео СолоСтар (инсулин гларгин 300 ЕД./мл) с предварительно наполненной шприц-ручки (см. раздел «Передозировка» и подраздел «Особые предостережения при использовании препарата» ниже).

Перед каждой инъекцией необходимо подсоединять новую стерильную иглу. Пациенты также должны быть проинструктированы не использовать иглы повторно. Повторное использование иглы увеличивает риск ее блокировки, что может приводить к введению недостаточной или чрезмерной дозы препарата. В случае блокировки иглы пациенты должны следовать инструкциям, которые описаны в шаге 3 инструкции по использованию препарата в листке-вкладыше (см. подраздел «Особые предостережения при использовании препарата»).

Пациенты должны визуально проверять количество выбранных единиц на счетчике дозы шприц-ручки. Слепые больные или пациенты с плохим зрением должны быть проинструктированы о необходимости помощи другого человека с хорошим зрением, обученного использовать это устройство для дозирования инсулина.

Также см. раздел «Способ введения» в разделе «Способ применения и дозы».

Вспомогательные вещества. Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну дозу, то есть оно практически не содержит натрия.

Беременность. Не существует клинического опыта применения препарата Тожео СолоСтар беременным женщинам. Не существует клинических данных, полученных в ходе контролируемых клинических исследований, относительно применения инсулина гларгина в период беременности. Большой объем данных по применению этого препарата беременным женщинам (более 1000 случаев беременности при применении лекарственного средства, содержащего инсулина гларгина 100 ЕД./мл) указывает на то, что инсулин гларгин не оказывает специфических нежелательных воздействий на течение беременности, а также не вызывает ни пороков развития у плода/новорожденного, ни токсического воздействия на него. Исследования на лабораторных животных не выявили признаков репродуктивной токсичности. Препарат Тожео СолоСтар можно назначать во время беременности, если в этом лечении есть потребность.

Для предотвращения нежелательных последствий, связанных с возникновением гипергликемии, пациенткам, больным сахарным диабетом, возникшим до беременности, или с гестационным диабетом на протяжении всего периода беременности очень важно поддерживать надлежащий метаболический контроль. Потребность в инсулине может уменьшаться в течение I триместра беременности и, как правило, возрастает в течение II и III триместров. Сразу после родов потребность в инсулине резко снижается (увеличивается риск возникновения гипогликемии). Поэтому очень важное значение имеет тщательный контроль уровня глюкозы в крови.

Кормление грудью. До сих пор неизвестно, экскретируется ли инсулин гларгин в грудное молоко. Возникновение каких-либо метаболических эффектов, вызванных проникновением инсулина гларгина в организм новорожденного/младенца с грудным молоком при кормлении, не ожидается, поскольку инсулин гларгин является пептидом, который в желудочно-кишечном тракте человека расщепляется на аминокислоты. Женщины во время грудного кормления могут нуждаться в коррекции дозы препарата и диеты.

 Фертильность. Исследования на лабораторных животных не выявили непосредственного вредного влияния на фертильность.

Способность пациента к концентрации внимания и скорость его реакции могут нарушаться вследствие возникновения гипогликемии или гипергликемии или, например, вследствие зрительных расстройств. Это может быть опасным в тех ситуациях, когда эти качества особенно важны (например, во время управления транспортными средствами или работы с другими механизмами).

Пациентам необходимо посоветовать принимать необходимые меры предосторожности во избежание гипогликемии во время управления транспортным средством. Это особенно важно для тех пациентов, у которых первые признаки развития гипогликемии слабо выражены или вообще отсутствуют, а также для тех больных, у которых часто возникает гипогликемия. Следует тщательно взвесить, стоит ли садиться за руль или работать с другими механизмами в таком состоянии.

Дозировка. Препарат Тожео СолоСтар является базальным препаратом инсулина для введения один раз в сутки в любое время суток, но желательно каждый день в одно и то же время.

Схему введения препарата (дозу и время введения) следует подбирать в соответствии с индивидуальным ответом больного на лечение.

При сахарном диабете 1 типа препарат Тожео СолоСтар следует применять в комбинации с инсулином короткого действия/ быстрого действия для обеспечения потребности в инсулине после приемов пищи.

Пациентам, больным сахарным диабетом 2 типа, препарат Тожео СолоСтар также можно применять одновременно с пероральными противодиабетическими лекарственными средствами.

Сила действия этого лекарственного средства выражается в единицах. Эти единицы применяются исключительно для препарата Тожео СолоСтар и отличаются от МЕ или единиц, в которых выражается сила действия других аналогов инсулина (см. раздел «Фармакодинамика»).

Гибкость времени введения. При необходимости пациенты могут вводить препарат Тожео СолоСтар в интервале до 3 часов до или после их обычного времени введения препарата (см. раздел «Фармакодинамика»). Пациентам, которые забывают вводить дозу препарата, рекомендуется чаще проверять у себя уровень сахара в крови и после этого вернуться к своей обычной схеме введения препарата один раз в сутки. Пациентов следует предостеречь от введения двойной дозы препарата для компенсации пропущенной дозы.

Пациенты, больные сахарным диабетом 1 типа. Препарат Тожео СолоСтар требует индивидуального подбора дозировки и должен применяться 1 раз в сутки вместе с инсулином короткого действия.

Пациенты, больные сахарным диабетом 2 типа. Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 0,2 единицы/кг с последующей индивидуальной ее корректировкой.

Переход с препарата инсулина гларгина 100 ЕД./мл на препарат Тожео СолоСтар и наоборот. Инсулин гларгин 100 ЕД./мл и препарат Тожео СолоСтар не биоэквивалентны и не взаимозаменяемы. Переход с инсулина гларгина 100 Ед./мл на препарат Тожео СолоСтар возможен с сохранением точной дозы в единицах, однако для достижения целевого диапазона уровней глюкозы в плазме крови может потребоваться применение более высокой (примерно на 10-18 %) дозы препарата Тожео СолоСтар. При переводе пациента с препарата Тожео СолоСтар на инсулин гларгин 100 ЕД./мл необходимо снизить дозу (примерно на 20 %) для уменьшения риска гипогликемии. Во время перехода и в течение первых недель после перехода рекомендуется тщательно контролировать метаболические показатели.

Переход с других базальных инсулинов на препарат Тожео СолоСтар. При переходе от схем лечения инсулинами средней продолжительности действия или длительного действия на схему лечения препаратом Тожео СолоСтар может возникнуть потребность в изменении дозы базального инсулина, а также в коррекции сопутствующей противодиабетической терапии (доз и времени введения дополнительно примененных простых инсулинов или аналогов инсулина быстрого действия или доз неінсулінових противодиабетических лекарственных средств).

Замену базальных инсулинов, которые вводятся один раз в сутки, на препарат Тожео СолоСтар 1 раз в сутки можно выполнять путем замены на то же количество единиц предыдущей дозы препарата базального инсулина.

В случае замены базальных инсулинов, которые вводятся дважды в сутки, на препарат Тожео СолоСтар 1 раз в сутки рекомендуемая начальная доза препарата Тожео СолоСтар составляет 80 % от полной суточной дозы предыдущего препарата базального инсулина, прием которого прекращается.

У пациентов, получающих высокие дозы инсулина вследствие наличия антител к человеческому инсулину, при переходе на препарат Тожео СолоСтар возможно улучшение ответа на введение инсулина.

Во время перехода на другой препарат и в течение первых недель после этого рекомендуется тщательно контролировать метаболические показатели больного.

Улучшение метаболического контроля и связанное с этим увеличение чувствительности к инсулину могут потребовать дополнительной коррекции схемы дозирования. Коррекция дозы также может быть нужна, например, при изменении массы тела больного или изменении его образа жизни, изменении времени суток, когда осуществляется введение инсулина, или при возникновении других факторов, которые способствуют повышению склонности к развитию гипо- или гипергликемии (см. раздел «Особенности применения»).

Переход с препарата Тожео СолоСтар на другие базальные инсулины. Во время перехода на другой препарат и в течение первых недель после него рекомендуется проводить медицинское наблюдение за больным с тщательным контролем его метаболических показателей. За информацией обратитесь к инструкции по медицинскому применению того лекарственного средства, на которое больной переходит.

Особые категории пациентов. Тожео СолоСтар можно применять пациентам пожилого возраста, пациентам с дисфункцией почек и пациентам с дисфункцией печени, а также детям и подросткам в возрасте от 6 лет.

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет). У людей пожилого возраста прогрессирующее ухудшение функции почек может стать причиной постоянного уменьшения потребности в инсулине (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Почечная и печеночная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью потребность в инсулине может быть уменьшена из-за ослабления метаболизма инсулина (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с печеночной недостаточностью потребность в инсулине может уменьшаться из-за снижения способности к глюконеогенезу и замедления метаболизма инсулина.

Способ введения. Препарат Тожео СолоСтар следует вводить только подкожно. Препарат Тожео СолоСтар вводится подкожно путем инъекций в стенку живота, бедро, плечо, участок дельтовидной мышцы. Места инъекции всегда следует менять в пределах одного участка, чтобы уменьшить риск развития липодистрофии и амилоидоза кожи (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Не разрешается внутривенное введение препарата Тожео СолоСтар. Удлиненная продолжительность действия препарата зависит от его введения в подкожную ткань. Внутривенное введение обычной подкожной дозы препарата может привести к тяжелой гипогликемии.

Препарат Тожео СолоСтар нельзя применять с помощью инфузионных инсулиновых помп.

В окне дозировки показано количество единиц препарата Тожео СолоСтар, которая вводится. Предварительно наполненная шприц-ручка Тожео СолоСтар специально разработана для препарата Тожео СолоСтар, поэтому пересчитывать дозу для каждой шприц-ручки не нужно.

Прежде чем использовать предварительно наполненную шприц-ручку Тожео СолоСтар, необходимо ознакомиться с инструкциями по использованию (см. подраздел «Особые предостережения при использовании препарата»).

С помощью предварительно наполненной шприц-ручки Тожео СолоСтар за одну инъекцию можно вводить дозу от 1 до 80 единиц с шагом подбора дозы в 1 единицу. В окошке дозы отображается количество единиц препарата, которое вводится.

Препарат Тожео СолоСтар нельзя отбирать из картриджа предварительно наполненной шприц-ручки в шприц, поскольку это может привести к тяжелой передозировке препарата (см. раздел «Передозировка» и подраздел «Особые предостережения при использовании препарата» ниже).

Перед каждой инъекцией необходимо подсоединять новую стерильную иглу. Повторное использование игл увеличивает риск блокировки иглы, что может приводить к введению недостаточной или чрезмерной дозы препарата (см. подраздел «Особые предостережения при использовании препарата»).

Для предотвращения возможной передачи заболеваний инсулиновые шприц-ручки ни в коем случае не должны использоваться более чем одним лицом, даже если при этом заменяется игла (см. подраздел «Особые предостережения при использовании препарата»).

Перед использованием предварительно наполненной шприц-ручки Тожео СолоСтар необходимо тщательно прочитать инструкцию по ее использованию (смотрите ниже).

Особые предостережения при использовании препарата. Перед первым использованием шприц-ручки ее следует выдержать при комнатной температуре не менее 1 часа.

Перед применением препарата необходимо внимательно прочитать инструкцию по использованию предварительно наполненной шприц-ручки Тожео СолоСтар и тщательно придерживаться изложенных там рекомендаций (смотрите ниже).

Перед использованием проверяют картридж шприц-ручки. Его можно использовать только тогда, когда в нем содержится прозрачный бесцветный раствор, который по консистенции напоминает воду, без видимых твердых частиц. Поскольку препарат Тожео СолоСтар является раствором, то он не требует ресуспендирования перед использованием.

Во избежание ошибочного введения других препаратов инсулинов перед каждой инъекцией всегда необходимо проверять этикетку на упаковке инсулина. На этикетке Тожео СолоСтар выделена сила действия - «300», указанная на этикетке медово-золотистым цветом.

Пользование шприц-ручкой. Лекарственное средство Тожео СолоСтар содержит 300 ЕД/мл инсулина гларгина в предварительно наполненной шприц-ручке одноразового использования на 1,5 мл.

Иглы необходимо выбрасывать сразу же после использования Перед каждой инъекцией необходимо подсоединять новую стерильную иглу. При повторном использовании игла может заблокироваться и Вы можете не получить нужной дозы (введение недостаточной дозы) или получить слишком большую дозу препарата (передозировка). Использование новой стерильной иглы для каждой инъекции также сводит к минимуму риск контаминации и инфекции. В случае блокировки иглы пациентам необходимо следовать инструкциям, описанным в шаге 3 инструкции по использованию (см. ниже).

Нельзя использовать обычный инсулиновый шприц для отбора препарата инсулина из шприц-ручки. Вы можете получить слишком большую дозу инсулина. Шкала большинства шприцев градуирована для использования только неконцентрированных препаратов инсулина (100 Ед./мл).

Важная информация по использованию шприц-ручки Тожео СолоСтар.

Шприц-ручка предназначена лично Вам, и не следует передавать ее другим лицам.

Нельзя использовать шприц-ручку в случае ее повреждения или при наличии сомнения относительно правильности ее функционирования.

Всегда следует проводить тест на безопасность.

Всегда необходимо иметь запасную шприц-ручку и запасные иглы на случай потери или повреждения основного набора.

Что нужно знать для проведения инъекции.

Перед использованием шприц-ручки следует спросить своего врача или медсестру, как делается инъекция.

Если у Вас есть какие-либо сложности с использованием шприц-ручки, например, из-за проблем со зрением, обратитесь за помощью.

Перед использованием шприц-ручки следует перечитать эту инструкцию. В случае несоблюдения этих установок Вы можете получить слишком высокую или низкую дозу инсулина.

Дополнительные вещи, которые потребуются при введении этого препарата:

новая стерильная игла (смотрите ШАГ 2);

смоченный спиртом тампон;

устойчивый к прокалыванию контейнер для использованных игл и шприц-ручек.

Симптомы. Передозировка инсулина может привести к тяжелой, а иногда длительной гипогликемии, которая может быть опасной для жизни больного.

Лечение. Легкие случаи гипогликемии обычно могут быть скорректированы пероральным применением углеводов. Могут потребоваться также коррекция дозы лекарственного препарата, внесение изменений в режим питания или физической активности.

Более тяжелые эпизоды гипогликемии, которые сопровождаются комой, судорогами или неврологическими нарушениями, требуют внутримышечного/подкожного введения глюкагона или внутривенного введения концентрированного раствора глюкозы. Поскольку гипогликемия может повториться даже после явного улучшения клинического состояния больного, необходимыми мерами являются длительный прием углеводов и наблюдение за состоянием пациента.

Приведенные ниже побочные реакции были зарегистрированы в ходе клинических исследований, которые проводились с применением препарата Тожео СолоСтар (см. раздел «Фармакодинамика»), и в рамках опыта клинического применения инсулина гларгина 100 Ед./мл. Гипогликемия, как правило, является самой частой побочной реакцией, наблюдаемой во время инсулинотерапии. Она возникает тогда, когда доза введенного инсулина превышает потребность в нем.

Побочные реакции, связанные с применением препарата, которые наблюдались во время клинических исследований, приводятся ниже по категориям «Система-Орган-Класс» в порядке уменьшения частоты возникновения (очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 - < 1/10); нечасто (≥1/1000 - < 1/100); редко (≥1/10 000 - < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по доступным данным)).

В каждой из этих групп побочные реакции приведены в порядке уменьшения степени их серьезности.

Расстройства со стороны иммунной системы. Редко: аллергические реакции.

Метаболические и алиментарные расстройства. Очень часто: гипогликемия.

Расстройства со стороны нервной системы. Очень редко: дисгевзия.

Расстройства со стороны органов зрения. Редко: нарушение зрения, ретинопатия.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. Часто: липогипертрофия. Нечасто: липоатрофия. Частота неизвестна: амилоидоз кожи.

Расстройства со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Очень редко: миалгия.

Нарушение общего состояния и реакции в месте введения. Часто: реакции в месте инъекционного введения препарата. Редко: отек.

Метаболические и алиментарные расстройства. Тяжелые эпизоды гипогликемии, особенно если они возникают неоднократно, могут стать причиной поражения нервной системы. Длительная или тяжелая гипогликемия может представлять угрозу для жизни больного.

У многих пациентов симптомам недостаточного поступления глюкозы в головной мозг (нейрогликопения) предшествуют признаки адренергической контррегуляции. Как правило, чем больше и быстрее снижается уровень сахара в крови, тем более выраженной является адренергическая контррегуляция и интенсивнее проявляются симптомы, характерные для нее.

Расстройства со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности немедленного типа на инсулин возникают редко. Проявления таких реакций на инсулин (в том числе на инсулин гларгин) или вспомогательные вещества могут быть, например, связаны с генерализованными реакциями со стороны кожи, ангионевротическим отеком, бронхоспазмом, артериальной гипотензией и шоком, которые могут представлять угрозу для жизни больного. В клинических исследованиях с участием взрослых пациентов частота возникновения аллергических реакций была сходной у пациентов, получавших препарат Тожео СолоСтар (5,3%), и у пациентов, получавших инсулин гларгин 100 ЕД./мл (4,5%).

Расстройства со стороны органов зрения. Значительное изменение уровня глюкозы в крови может вызвать временное нарушение зрения вследствие временного изменения тургора и коэффициента преломления хрусталика. Риск прогрессирования диабетической ретинопатии уменьшается при достижении длительной нормализации уровня глюкозы в крови. Однако интенсификация инсулинотерапии с резким улучшением гликемического контроля может сопровождаться временным ухудшением течения диабетической ретинопатии. У больных пролиферативной ретинопатией, особенно у тех, кому не проводилась фотокоагуляция, эпизоды тяжелой гипогликемии могут привести к временной слепоте.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки. В месте инъекционного введения может возникать липодистрофия и амилоидоз кожи, в результате чего скорость всасывания инсулина в месте инъекции уменьшается. Постоянное изменение места проведения инъекции в пределах отдельного инъекционного участка позволяет уменьшить эти явления или предупредить их появление (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение общего состояния и реакции в месте введения. К реакциям, возникающим в месте введения, относятся покраснение кожи, боль, зуд, крапивница, припухлость или воспаление. Большинство незначительных реакций на инсулин, которые возникают в месте введения препарата, обычно проходят в течение периода от нескольких дней до нескольких недель. В клинических исследованиях препарата Тожео СолоСтар с участием взрослых пациентов частота возникновения реакций в местах введения была подобной таковой при лечении препаратом инсулин гларгин 100 ЕД./мл (соответственно 2,5% и 2,8%).

Изредка инсулин может приводить к появлению отеков, особенно в случаях, когда благодаря усилению интенсивности инсулинотерапии удается улучшить гликемический контроль, который до этого не был адекватным.

Дети и подростки.

Безопасность и эффективность препарата Тожео были продемонстрированы в исследовании с участием детей в возрасте от 6 до 18 лет. Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей являются такими же, как и в общей популяции больных сахарным диабетом (см. раздел «Фармакодинамика»). Данные по безопасности клинического применения детям в возрасте до 6 лет недоступны.

Другие особые популяции. На основе результатов клинических исследований профиль безопасности препарата Тожео СолоСтар для пациентов пожилого возраста и для больных с почечной недостаточностью были подобны таковому в общей популяции пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Сообщения о вероятных побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период после регистрации этого препарата является важной мерой. Они позволяют продолжать контроль за соотношением польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через государственную систему сообщений.

30 месяцев.

Срок годности шприц-ручки после первого использования или шприц-ручки, которую берут с собой как запасную: шприц-ручки следует хранить не более 42 дней при температуре не выше 30 °С в защищенном от света месте. Шприц-ручку, которая находится в использовании, не следует хранить в холодильнике. После каждой инъекции на шприц-ручку следует снова надеть колпачок с целью защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

Перед первым использованием шприц-ручки хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать!

Шприц-ручка после первого использования или шприц-ручка, которую берут с собой как запасную: см. раздел «Срок годности».

Несовместимость

Препарат Тожео СолоСтар нельзя смешивать ни с одним другим препаратом инсулина или с другими лекарственными средствами или разводить ими. Смешивание с другими препаратами или разведение этого препарата изменяет его профиль действия во времени, а смешивание с другими препаратами приводит к образованию осадка.

№ 1, № 3, № 5: по 1,5 мл в картридже, вмонтированном в одноразовую шприц-ручку; по 1, 3 или 5 шприц-ручек в картонной коробке. Иглы в упаковку не включены.

По рецепту.

Санофи-Авентис Дойчланд ГмбХ, Германия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Брюнингштрассе 50, Индустрипарк Хёхст, 65926 Франкфурт-на-Майне, Германия.