Инструкция Целебрекс капсулы 200 мг блистер №20

действующее вещество: целекоксиб;

1 капсула содержит 200 мг целекоксиба;

другие составляющие: лактоза, моногидрат; натрия лаурилсульфат; повидон; натрия кроскармелоза; магния стеарат; желатин; титана диоксид (Е 171); шеллок; этанол безводный; спирт изопропиловый; спирт бутиловый; пропиленгликоль; аммиака раствор концентрированный; железа оксид желтый (Е 172).

Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы (содержат гранулы от белого до почти белого цвета). Белый непрозрачный корпус с золотистой полосой, содержащий белую «200»; белая непрозрачная крышка с золотистой полосой, содержащая белую «7767». Каждая золотистая полоса почти, но не полностью очерчивает капсулу.

Противовоспалительные и антиревматические средства. Коксибы. Код АТХ M01A H01.

Фармакодинамика.

Механизм деяния. Целекоксиб обладает обезболивающими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Считается, что механизм действия препарата Целебрекс связан с ингибированием синтеза простагландинов, преимущественно путем ингибирования циклооксигеназы-2 (ЦОГ2). Целекоксиб является мощным ингибитором синтеза простагландинов in vitro. Концентрации целекоксиба, достигнутые во время терапии, приводили к эффектам invivo.

Простагландины повышают чувствительность афферентных нервов и усиливают действие брадикинина, стимулируя боль в моделях на животных. Простагландины являются медиаторами воспаления. Поскольку целекоксиб является ингибитором синтеза простагландинов, механизм его действия может быть обусловлен снижением уровней простагландинов в периферических тканях.

Фармакодинамические свойства.

- тромбоциты. В клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев применение препарата Целебрекс в разовых дозах до 800 мг и многократных дозах до 600 мг 2 раза в сутки в течение периода до 7 дней (что превышает рекомендованные терапевтические дозы) не влияло на уменьшение агрегации крови. . Из-за отсутствия влияния на тромбоциты Целебрекс нельзя применять как заменитель аспирина для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы. Неизвестно, влияет ли Целебрекс на тромбоциты по повышению риска развития серьезных сердечно-сосудистых тромботических побочных реакций, связанных с применением препарата Целебрекс.

- задержка жидкости. Подавление синтеза простагландина Е2 (ПГE2) может приводить к задержке натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в восходящей толстой части петли Генле мозгового слоя почек и, возможно, в других сегментах дистальных отделов нефрона. Считается, что ПГE2 ингибирует реабсорбцию воды в сборных трубочках, препятствуя действию антидиуретического гормона.

Фармакокинетика.

Показатели влияния целекоксиба увеличиваются примерно пропорционально дозе после применения 200 мг препарата 2 раза в сутки; при более высоких дозах наблюдается менее пропорциональное увеличение показателей. Препарат характеризуется широким распределением и высоким уровнем связывания с белками. Целекоксиб метаболизируется главным образом CYP2C9 с периодом полувыведения примерно 11 часов.

Абсорбция. Пиковые уровни целекоксиба в плазме крови достигаются примерно через 3 часа после перорального применения. При применении препарата натощак в дозе до 200 мг 2 раза в сутки как максимальные уровни препарата в плазме крови (Cmax), так и площадь под фармакокинетической кривой (AUC) приблизительно пропорциональны дозе; при более высоких дозах значения Cmax и AUC увеличиваются сублинейно (см. ниже «Влияние на прием пищи»). Исследование абсолютной биодоступности препарата не проводилось. При многократном применении равновесное состояние достигается на пятый день или раньше. Фармакокинетические параметры целекоксиба в группе здоровых добровольцев представлены в таблице1.

Таблица1.

Кинетика распределения разовой дозы (200 мг) целекоксиба у здоровых добровольцев1.

Vss/F – объем распределения в равновесном состоянии.

CL/F – плазменный клиренс.

- влияние приема пищи. При применении капсул Целебрекс с пищей с высоким содержанием жиров пиковые уровни препарата в плазме крови наблюдались с задержкой примерно на 1–2 часа с повышением общей абсорбции (AUC) от 10% до 20%. При применении препарата натощак в дозах более 200 мг наблюдается сублинейное увеличение значений Cmax и AUC, которые связывают с низкой растворимостью препарата в водной среде.

Одновременное применение препарата Целебрекс с антацидами, содержащими алюминий и магний, приводило к снижению концентраций целекоксиба в плазме крови со снижением показателя Cmax на 37% и AUC на 10%. Целебрекс в дозах до 200 мг 2 раза в сутки можно принимать независимо от приема пищи. Для улучшения всасывания более высокие дозы (400 мг 2 раза в сутки) следует применять вместе с пищей.

У здоровых взрослых добровольцев общее влияние при системном применении (AUC) целекоксиба не отличалось при проглатывании капсулы и разведении ее содержания в яблочном пюре. После приема содержимого капсулы с яблочным пюре не наблюдалось никаких значимых изменений показателей Cmax, Tmax или t1/2 (см. «Способ применения и дозы»).

Деление. У здоровых добровольцев при применении в клиническом диапазоне доз целекоксиб почти полностью связывается с белками (приблизительно на 97%). Исследования in vitro доказывают, что целекоксиб связывается главным образом с альбумином и в меньшей степени с α1-кислотным гликопротеином. Видимый объем распределения в равновесном состоянии составляет примерно 400 л, что указывает на широкое распределение препарата в тканях. Целекоксиб не демонстрирует преимущественное связывание с эритроцитами.

Вывод.

- метаболизм. Метаболизм целекоксиба в основном осуществляется посредством CYP2C9. В плазме крови человека было обнаружено 3 метаболита: первичный спирт, соответствующая карбоновая кислота и ее глюкуронидный конъюгат. Эти метаболиты не имеют активности по ингибированию ЦОГ-1 или ЦОГ-2.

- экскреция. Целекоксиб выводится главным образом путем печеночного метаболизма и лишь небольшое количество (менее 3%) неизмененного препарата выводится с мочой и калом. После перорального применения однократной дозы препарата, меченного радиоизотопом, около 57% дозы выводилось с калом и 27% – с мочой. Основным метаболитом в моче и кале была карбоновая кислота (73% дозы), при этом в моче также выявлялось небольшое количество глюкуронида. Считается, что низкая растворимость препарата удлиняет абсорбционный процесс, что делает период полувыведения (t1/2) более вариабельным. Эффективный период полувыведения составляет примерно 11 часов в условиях применения натощак. Клиренс плазмы крови составляет около 500 мл/мин.

Отдельные группы пациентов.

- пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста (более 65 лет) в равновесном состоянии Cmax была на 40% выше и AUC – на 50% выше по сравнению с таковыми у пациентов младшего возраста. У женщин пожилого возраста Cmax и AUC целекоксиба выше, чем у мужчин пожилого возраста, но это повышение преимущественно является следствием меньшей массы тела у женщин. В общем, корректировать дозу пациентам пожилого возраста не нужно. Однако у пациентов с массой тела менее 50 кг лечения следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

– Дети. В клиническом исследовании у 152 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет и массой тела ≥10 кг с поражением одного или многих суставов или с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита. для перорального применения. Фармакокинетический популяционный анализ показал, что клиренс (не скорректированный по массе тела) при пероральном применении целекоксиба возрастает менее чем пропорционально увеличению массы тела, причем прогнозировалось, что у пациентов с массой тела 10 и 25 кг клиренс будет меньше на 40% и 24% по сравнению с клиренсом у взрослого пациента с ревматоидным артритом с массой тела 70 кг.

Применение капсул целекоксиба по 50 мг 2 раза в сутки пациентам с ювенильным ревматоидным артритом с массой тела ≥12 и ≤25 кг и капсул по 100 мг пациентам с ювенильным ревматоидным артритом плазме крови к той , что наблюдалось во время клинического исследования, в котором была продемонстрирована не меньшая эффективность целекоксиба по сравнению с напроксеном в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в сутки (см. раздел «Способ применения и дозы»). Исследований применения целекоксиба пациентам с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте до 2 лет или массой тела менее 10 кг не проводили и также не проводили исследование продолжительностью более 24 недель.

- расовая принадлежность. По результатам метаанализа фармакокинетических исследований было сделано предположение, что показатель AUC целекоксиба у представителей негроидной расы на 40% выше, чем у представителей европеоидной расы. Объяснение и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

- нарушение функции печени. Фармакокинетическое исследование с участием пациентов с легким (класс А по классификации Чайлда-Пью) и умеренным (класс В по классификации Чайлда-Пью) нарушением функции печени показало, что AUC целекоксиба в равновесном состоянии повышается примерно на 40% и 180% соответственно по сравнению с таковым у здоровых добровольцев группы контроля. Поэтому рекомендованную суточную дозу препарата Целебрекс в капсулах следует уменьшить примерно на 50% при применении пациентам с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс по классификации Чайлда-Пью).

- нарушение функции почек. Согласно результатам перекрестных исследований, AUC целекоксиба у пациентов с ХПН (скорость клубочковой фильтрации 35–60 мл/мин) была примерно на 40% меньше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значительной связи между скоростью клубочковой фильтрации и клиренсом целекоксиба обнаружено не было.

Исследование взаимодействия лекарственных средств.

Исследования in vitro свидетельствуют, что целекоксиб не является ингибитором цитохрома P450 2C9, 2C19 или 3A4. Исследования in vivo показали, что:

- аспирин. При применении НПВП с аспирином степень их связывания с белками снижалась, хотя клиренс несвязанной формы НПВП не изменялся. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Относительно клинически значимых взаимодействий НПВП с аспирином см. См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

- препараты лития. В исследовании, проводившемся с участием здоровых добровольцев, средние равновесные уровни лития в плазме крови повышались примерно на 17% у пациентов, применявших 450 мг препарата лития 2 раза в сутки в комбинации с препаратом Целебрекс в дозе 200 мг 2 раза в сутки. по сравнению с применявшими только препарат лития (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- флуконазол. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки приводило к двукратному повышению концентрации целекоксиба в плазме крови. Такое повышение является следствием ингибирования флуконазолом метаболизма целекоксиба, осуществляемого изоферментом P4502C9 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- другие лекарственные средства. Были проведены исследования in vivo относительно влияния целекоксиба на фармакокинетику и/или фармакодинамику глибурида, кетоконазола, метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), фенитоина и толбутамида, но клинически значимых взаимодействий.

Фармакогеномика. У отдельных пациентов с генетическим полиморфизмом (гомозиготностью CYP2C9*2 и полиморфизмом CYP2C9*3) наблюдается снижение активности CYP2C9, что приводит к снижению ферментативной активности. Ограниченные данные, опубликованные в четырех отчетах, включавших в общей сложности 8 пациентов, гомозиготных по CYP2C9*3/*3, показали, что у этих пациентов системные уровни целекоксиба были в 3–7 раз выше по сравнению с пациентами с генотипами CYP2C9*1/*1 и *I/*3. Фармакокинетика целекоксиба у пациентов с другими полиморфизмами CYP2C9, такими как *2, *5, *6, *9 и *11, не оценивалась. По расчетам, частота гомозиготного генотипа *3/*3 составляет от 0,3% до 1,0% для различных этнических групп (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В ходе двойно слепого рандомизированного контролируемого исследования (PRECISION; NCT00346216) комплексной безопасности для сердечно-сосудистой системы у пациентов с остеоартритом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) с сердечно-сосудистыми заболеваниями с высоким риском их развития сравнивался. Пациенты были рандомизированы для получения начальной дозы 100 мг целекоксиба дважды в сутки, 600 мг ибупрофена трижды в сутки или 375 мг напроксена дважды в сутки с возможностью увеличения дозы при необходимости для лечения боли.

Для оценки не меньшей эффективности (80%) экспертами рабочей группы исследователей антитромбоцитарных препаратов (Antiplatelet Trialists' Collaboration, APTC) была определена первичная комбинированная конечная точка, включавшая в себя смерть из-за сердечно-сосудистых заболеваний (включая смерть от кровоизлияний), нелетальный инфар и нелетальный инсульт. Всем пациентам был назначен в открытом режиме эзомепразол (20–40 мг) как гастропротектор. Рандомизация в группы лечения была стратифицирована по исходному уровню применения низких доз аспирина.

Дополнительно проводилось 4-месячное исследование (PRECISION-ABPM) для оценки влияния трех вышеперечисленных препаратов на артериальное давление, измеренное во время амбулаторного мониторинга.

Целекоксиб в дозе 100 мг дважды в сутки по сравнению с напроксеном или ибупрофеном в соответствующих дозах соответствовал предварительно определенным критериям не меньшей эффективности (p < 0,001 для не меньшей эффективности в обоих сравнениях) для вышеупомянутой комбинированной конечной точки, определенной APTC.

При анализе популяции пациентов с назначенным лечением в течение 30 месяцев смертность по всем причинам составила 1,6% в группе целекоксиба, 1,8% в группе ибупрофена и 2,0% в группе напроксена.

Поскольку увеличение дозы целекоксиба до 200 мг дважды в сутки произошло у сравнительно небольшой доли от общего количества пациентов, принимавших целекоксиб (5,8%), результаты исследования PRECISION не приемлемы для определения относительной безопасности для сердечно-сосудистой системы применения целекоксиба в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с ибупрофеном и напроксеном в соответствующих дозах.

В дополнительном исследовании PRECISION-ABPM с участием 444 пациентов по состоянию на четвертый месяц применения целекоксиба в дозе 100 мг дважды в сутки снижало среднесуточное значение систолического артериального давления на 0,3 мм рт. ст., тогда как применение ибупрофена и напроксена в соответствующих дозах повышало среднесуточное значение систолического артериального давления на 3,7 и 1,6 мм рт. ст. в соответствии. Эти изменения продемонстрировали статистически и клинически значимую разницу в 3,9 мм рт. ст. (р = 0,0009) между целекоксибом и ибупрофеном и статистически незначимой разницей в 1,8 (р = 0,119) мм рт. ст. между целекоксибом и напроксеном

Для симптоматического лечения остеоартрита, ревматоидного артрита и анкилозивного спондилита (см. «Особенности применения»).

Для лечения острой боли у взрослых пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Для лечения первичной дисменореи (см. раздел «Особенности применения»).

Целебрекс® противопоказан пациентам:

- с известной гиперчувствительностью (например, анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу или к любым компонентам лекарственного средства (см. раздел «Особенности применения»);

- с наличием в анамнезе бронхиальной астмы, случаев крапивницы или других реакций аллергического типа после применения аспирина или других НПВП. У таких пациентов были зарегистрированы тяжелые, иногда летальные, анафилактические реакции на НПВП (см. раздел «Особенности применения»);

- после проведения хирургической операции по аортокоронарному шунтированию (см. раздел «Особенности применения»);

- в которых были зарегистрированы реакции аллергического типа к сульфаниламидным препаратам (см. раздел «Особенности применения»);

- с установленной ишемической болезнью сердца, заболеваниями периферических артерий и/или цереброваскулярной болезнью;

- с активной пептической язвой или желудочно-кишечным кровотечением;

- с расчетным клиренсом креатинина <30 мл/мин;

- с застойной сердечной недостаточностью (класс II–IV по классификации NYHA);

- с тяжелым нарушением функции печени (альбумин в сыворотке крови < 25 г/л или показатель по шкале Чайлда - Пью ≥ 10).

Лекарственные препараты, влияющие на гемостаз. Целекоксиб и антикоагулянты, такие как варфарин, оказывают синергический эффект на кровотечения. Одновременное применение целекоксиба и антикоагулянтов повышает риск серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого из этих препаратов отдельно.

Высвобождаемый тромбоцитами серотонин играет важную роль в гемостазе. Исследования типа «случай-контроль» и когортные эпидемиологические исследования показали, что одновременное применение лекарственных средств, препятствующих обратному захвату серотонина и НПВП, повышает риск возникновения кровотечения больше, чем применение НПВП в качестве монотерапии.

Следует осуществлять мониторинг состояния пациентов, одновременно применяющих Целебрекс® и антикоагулянты (например варфарин), антитромбоцитарные лекарственные средства (например аспирин), селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы обратного захвата серотонина-норепинефрина, по поводу возникновения кровотечениясм. ).

Аспирин. Контролируемые клинические исследования показали, что одновременное применение НПВП и аспирина в дозе, которая оказывает обезболивающий эффект, не приводит ни к большему терапевтическому эффекту, чем к применению НПВП отдельно. В клиническом исследовании одновременное применение НПВП и аспирина сопровождалось значительным повышением частоты побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта по сравнению с применением НПВП в отдельности (см. раздел «Особенности применения»).

В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев и пациентов с остеоартритом и хроническим заболеванием сердца соответственно было продемонстрировано, что целекоксиб (в дозе 200–400 мг/сут) не влияет на кардиопротекторное антитромбоцитарное действие аспирина (в дозе 100–325).

Обычно не рекомендуется одновременно применять Целебрекс и аспирин в обезболивающих дозах из-за повышенного риска кровотечения (см. «Особенности применения»). Целебрекс нельзя применять вместо аспирина в низкой дозе для профилактики заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и β-адреноблокаторы. НПВП могут снижать гипотензивный эффект ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов (в том числе пропранолола).

Одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста, у пациентов с обезвоживанием (в том числе вследствие терапии диуретиками), а также у пациентов с нарушением работы почек может привести к ухудшению функции почек, в том числе острой почечной недостаточности. Эти эффекты обычно обратимы.

При одновременном применении Целебрекс и ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина или β-адреноблокаторов следует осуществлять мониторинг артериального давления, чтобы убедиться в достижении необходимого уровня артериального давления.

При одновременном применении препарата Целебрекс и ингибиторов АПФ или блокаторов рецепторов ангиотензина у пациентов пожилого возраста и у лиц с обезвоживанием или нарушениями функции почек следует проводить мониторинг по поводу признаков ухудшения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

В течение одновременного применения этих лекарственных средств пациентам следует принимать должное количество жидкости. В начале одновременного применения этих препаратов и периодически после этого следует проводить оценку функции почек.

Диуретики. Клинические исследования, а также наблюдения, проведенные после выхода препарата на рынок, показали, что у некоторых пациентов НПВП могут снижать натрийуретическое действие петлевых диуретиков (например, фуросемида) и диуретиков группы тиазидов. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении Целебрекс с диуретиками следует наблюдать за состоянием пациентов относительно появления признаков ухудшения функции почек, при этом дополнительно проверять эффективность диуретика, в частности его антигипертензивное действие (см. раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. Сообщалось, что одновременное применение целекоксиба с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина в сыворотке крови и удлинению периода полувыведения.

При одновременном применении Целебрекс с дигоксином следует контролировать уровень дигоксина в сыворотке крови.

Препараты лития. НПВП приводили к повышению уровней лития в плазме крови и снижению почечного клиренса лития. Средняя минимальная концентрация лития повышалась на 15%, а почечный клиренс снижался примерно на 20%. Этот эффект объясняется ингибированием НПВП синтеза простагландинов в почках.

При одновременном применении препарата Целебрекс с препаратами лития следует наблюдать состояние пациентов относительно появления признаков токсического действия лития.

Метотрексат. Одновременное применение НПВП и метотрексата может приводить к повышению риска токсического действия метотрексата (например нейтропении, тромбоцитопении, нарушение функции почек).

Целебрекс не влияет на фармакокинетику метотрексата.

В течение одновременного применения препарата Целебрекс с метотрексатом следует контролировать состояние пациентов относительно проявлений токсичности метотрексата.

Циклоспорин. Одновременное применение препарата Целебрекс с циклоспорином может повышать уровень нефротоксичности последнего.

В течение одновременного применения препарата Целебрекс с циклоспорином следует контролировать состояние пациентов по признакам ухудшения функции почек.

НПВП и салицилаты. Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами (например дифлунизалом и салсалатом) повышает риск токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт с незначительным повышением эффективности или без такого повышения (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение целекоксиба с другими НПВП или салицилатами не рекомендуется.

Пеметрекседы. Одновременное применение препарата Целебрекс и пеметрекседа может повышать риск связанной с применением пеметрекседа миелосупрессии и токсического воздействия на почки и желудочно-кишечный тракт (см. инструкцию по медицинскому применению пеметрекседа).

При одновременном применении Целебрекс и пеметрекседа пациентам с нарушением функции почек, клиренс креатинина в которых колеблется от 45 до 79 мл/мин, следует отслеживать признаки миелосупрессии и токсического действия на почки и желудочно-кишечный тракт.

Следует избегать применения НПВП с коротким периодом полувыведения (таких как диклофенак и индометацин) в течение двух дней до и после, а также в день применения пеметрекседа.

В случае отсутствия данных о потенциальном взаимодействии между пеметрекседом и НПВП с более длительным периодом полувыведения (такими как мелоксикам и набуметон) пациентам, применяющим эти НПВП, следует прекратить их применение по меньшей мере за 5 дней до применения пеметрекседа, в день применения пеметрекседа и в последующие 2 дня. после его применения.

Ингибиторы или индукторы CYP2C9. Метаболизм целекоксиба опосредуется преимущественно изоферментом цитохрома P450 CYP2C9 в печени. Одновременное применение целекоксиба с лекарственными препаратами, известными ингибиторами CYP2C9 (например, флуконазол), может усиливать уровень воздействия и токсичность целекоксиба, тогда как одновременное применение с индукторами CYP2C9 (например, рифампин) может приводить к ослаблению эффективности целекоксиба.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивается анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с ингибиторами или индукторами цитохрома CYP2C9 обоснована коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Субстраты CYP2D6. Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что целекоксиб, хотя и не является субстратом, является ингибитором CYP2D6. Следовательно, потенциально возможно взаимодействие лекарственных препаратов invivo с лекарственными средствами, метаболизируемыми CYP2D6 (например, атомоксетин), а также целекоксиб может повышать уровень влияния и токсичность этих лекарственных препаратов.

Когда рассматривается возможность назначения целекоксиба, оценивается анамнез каждого пациента. При применении целекоксиба в комбинации с субстратами цитохрома CYP2D6 обоснована коррекция дозы этого препарата (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кортикостероиды. Одновременное применение кортикостероидов с препаратом Целебрекс может повышать риск возникновения язв в желудочно-кишечном тракте или кровотечении.

Следует проводить мониторинг пациентов, одновременно применяющих Целебрекс и кортикостероиды, по поводу появления признаков кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Сердечно-сосудистые тромботические явления. Клинические исследования нескольких селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ-2 группы НПВП продолжительностью до 3 лет продемонстрировали повышенный риск возникновения серьезных побочных тромботических событий, в том числе инфаркта миокарда и инсульта, которые могут быть летальными. Из имеющихся данных нельзя определить, является ли риск развития тромботических сердечно-сосудистых осложнений схожим для всех НПВП. Относительное повышение частоты серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с частотой на начальном уровне, связываемое с применением НПВП, происходит как у пациентов с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями и факторами риска их возникновений, так и у пациентов без таких заболеваний и факторов. Однако пациенты с известным сердечно-сосудистым заболеванием или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний имели еще более высокую абсолютную частоту серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений из-за повышенной частоты этих факторов и заболеваний на начальном уровне. В некоторых наблюдениях было установлено, что этот повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений появлялся уже на первых неделях лечения. Повышение риска тромботических сердечно-сосудистых осложнений наиболее стабильно наблюдалось при применении препарата в более высоких дозах.

В клиническом исследовании APC (профилактика аденомы путем применения целекоксиба) наблюдалось повышение риска примерно в три раза для комбинированной конечной точки (смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда или инсульта) в группах лечения препаратом Целебрекс в дозе 400 мг дважды в сутки и препарат Целебрекс® в дозе 200 мг дважды в сутки по сравнению с плацебо. Такое повышение риска в обеих группах применения целекоксиба по сравнению с группой плацебо главным образом явилось следствием повышения частоты возникновения инфаркта миокарда.

Целекоксиб характеризовался не меньшей эффективностью, чем напроксен и ибупрофен (см. раздел Фармакодинамика).

Для минимизации потенциального риска побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы у пациентов с НПВП следует использовать минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного периода лечения. Врачи и пациенты должны внимательно наблюдать развитие таких реакций на протяжении всего курса лечения даже в случае отсутствия в прошлом симптомов со стороны сердечно-сосудистой системы. Следует сообщить пациентам о симптомах серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы и о мерах, которые необходимо принять при их возникновении.

Прямые доказательства того, что одновременное применение аспирина уменьшает повышенный риск серьезных тромботических сердечно-сосудистых осложнений, связанных с применением НПВП, отсутствуют. Одновременное применение аспирина и НПВП, такого как целекоксиб, повышает риск серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации»).

В исследовании CLASS суммарные показатели Каплана-Майера через 9 месяцев при периферическом отеке у пациентов, получавших Целебрекс® в дозе 400 мг дважды в сутки (в 4 и 2 раза больше рекомендованных доз при ОА и 0,0 соответственно), и трижды в сутки и диклофенак в дозе 75 мг дважды в сутки, составляли 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно. По данным исследования CLASS, частота возникновения артериальной гипертензии у пациентов, получавших Целебрекс, ибупрофен и диклофенак, составляла 2,4%, 4,2% и 2,5% соответственно.

Состояние после хирургической операции по аортокоронарному шунтированию. В двух крупных контролируемых клинических исследованиях применение селективного к ЦОГ-2 НПВП для контроля боли в первые 10–14 дней после аортокоронарного шунтирования была выявлена повышенная частота случаев инфаркта миокарда и инсульта. Применение НПВП при аортокоронарном шунтировании противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты после инфаркта миокарда. В ходе наблюдательных исследований, проведенных Датским национальным реестром, было продемонстрировано, что у пациентов, применяющих НПВП в период после инфаркта миокарда, повышается риск повторного инфаркта, летального исхода, вызванного сердечно-сосудистыми заболеваниями, и летального исхода по какой-либо причине. с первой недели лечения. В той же когорте у пациентов, применявших НПВП, частота летального исхода в первый год после инфаркта миокарда составляла 20 случаев на 100 человек по сравнению с 12 случаями на 100 человек с пациентами, которые не применяли. Хотя абсолютное количество летальных исходов уменьшается после первого года после инфаркта миокарда, анализ результатов по крайней мере четырех последующих лет последующего наблюдения продемонстрировал, что повышенный относительный риск летальных исходов у пациентов, применяющих НПВП, сохраняется.

Желудочно-кишечное кровотечение, возникновение язв и перфорации. НПВП, в том числе целекоксиб, вызывают серьезные побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, включая воспаление, кровотечение, образование язвы, перфорацию пищевода, желудка, тонкого и толстого кишечника, которые могут быть летальными. Эти серьезные побочные реакции с предыдущими симптомами или без них могут возникнуть в любое время у пациентов, применявших Целебрекс. Только у одного из 5 пациентов развитие серьезных побочных реакций в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта во время лечения НПВП сопровождается клиническими проявлениями. Приблизительно у 1% пациентов, применявших препарат в течение 3–6 месяцев, и примерно у 2–4% пациентов, применявших препарат в течение одного года, наблюдались язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, тяжелые кровотечения или перфорации, обусловленные применением НПВП. Однако даже кратковременная терапия НПВП связана с риском.

Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, возникновение язв и перфорации. Пациенты с наличием в анамнезе случаев пептической язвы и/или желудочно-кишечного кровотечения, принимавших НПВП, имели более чем в 10 раз более высокий риск возникновения желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с пациентами без таких факторов риска. Другие факторы, повышающие риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, применяющих НПВП, включают более длительную продолжительность лечения НПВП, одновременный пероральный прием кортикостероидов, антитромбоцитарных лекарственных средств (например аспирина), антикоагулянтов или селективных ингибиторов обратного захвата серо , пожилой возраст и плохое общее состояние здоровья. Большинство сообщений о летальных побочных реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, поступавших после выхода препарата на рынок, было зарегистрировано у пациентов пожилого возраста или у ослабленных пациентов. Кроме того, пациенты с прогрессирующим заболеванием печени и/или коагулопатией подвержены повышенному риску развития желудочно-кишечного кровотечения.

В исследовании CLASS частота осложненной и симптоматической язвы у всех пациентов через 9 месяцев составила 0,78%, а в подгруппе пациентов, принимавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты – 2,19%. У пациентов в возрасте от 65 лет частота случаев составляла 1,40% через 9 месяцев и 3,06% при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты.

Стратегия минимизации рисков со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов, применяющих НПВП:

- применять низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего возможного периода;

- избегать применения более чем одного НПВП одновременно;

- избегать применения пациентам группы высокого риска, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать повышенного риска кровотечения. Для таких пациентов, а также для пациентов с активным желудочно-кишечным кровотечением следует рассмотреть возможность применения альтернативных препаратов вместо НПВП;

- постоянно наблюдать по появлению признаков и симптомов язвы желудочно-кишечного тракта и/или кровотечения во время терапии НПВП;

- в случае подозрения на серьезную побочную реакцию со стороны желудочно-кишечного тракта следует немедленно начать обследование и лечение и прекратить применение препарата Целебрекс до тех пор, пока серьезная побочная реакция со стороны желудочно-кишечного тракта не будет исключена;

- при одновременном применении низких доз аспирина для профилактики сердечно-сосудистых осложнений следует осуществлять более тщательный мониторинг пациентов по признакам желудочно-кишечного кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гепатотоксичность. Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (в 3 или более выше верхнего предела нормы) было зарегистрировано примерно у 1% пациентов, применявших НПВП, в клинических исследованиях. Кроме того, зарегистрированы редкие, иногда летальные случаи тяжелого нарушения функции печени, включая фульминантный гепатит, некроз печени и печеночную недостаточность.

Повышение уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) может наблюдаться у до 15% пациентов, применяющих НПВП, включая целекоксиб.

Во время контролируемых клинических исследований препарата Целебрекс® количество случаев незначительного повышения (превышение верхнего предела нормы в от 1,2 до менее чем 3 раза) уровней ферментов, связанных с функцией печени, составило 6% у пациентов, применявших Целебрекс®, и 5% у пациентов, получавших плацебо, при этом примерно у 0,2% пациентов, применявших Целебрекс, и 0,3% пациентов, принимавших плацебо, наблюдали значительное повышение уровней аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы.

Пациентов следует проинформировать о симптоматике гепатотоксичности (например, тошнота, повышенная утомляемость, летаргия, диарея, зуд, желтуха, болезненность в правом подреберье и гриппоподобные симптомы). В случае появления клинических признаков и симптомов, свидетельствующих о заболеваниях печени или возникновении системных проявлений заболевания (например, эозинофилия, сыпь и т.д.), применение препарата Целебрекс следует немедленно прекратить и провести клиническое обследование пациента.

Артериальная гипертензия. Применение НПВП, в том числе препарата Целебрекс, может привести к развитию артериальной гипертензии или ухудшению существующей артериальной гипертензии, и в каждом случае возможно повышение частоты побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, диуретики группы тиазидов или петлевые диуретические средства, может наблюдаться нарушение ответа на эти лекарственные средства при применении НПВП (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует осуществлять мониторинг АД при начале лечения НПВП и в течение курса терапии.

Сердечная недостаточность и отек. Результаты совместного метаанализа Группы совместного анализа антитромбоцитарной терапии (Trialists' Collaboration) результатов рандомизированных контролируемых исследований коксиба и традиционных НПВП продемонстрировали приблизительно двукратное повышение показателя госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших селективные и неселективные препараты пациентов, применявших неселективные НПВП, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В исследовании Датского национального реестра у пациентов с сердечной недостаточностью НПВП повышало риск инфаркта миокарда, госпитализации в связи с сердечной недостаточностью и летального исхода.

Кроме того, у некоторых пациентов, применявших НПВП, наблюдали задержку жидкости и отек. Применение целекоксиба может ослаблять сердечно-сосудистые эффекты нескольких лекарственных средств, используемых для лечения этих заболеваний (например диуретики, ингибиторы АПФ или блокаторы рецепторов ангиотензина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании CLASS суммарная частота развития периферических отеков, рассчитанная по методу Каплана-Майера, после 9 месяцев применения препарата Целебрекс в дозе 400 мг 2 раза в сутки (что было в 4 и 2 раза больше дозы, рекомендованной для лечения соответственно), ибупрофена в дозе 800 мг 3 раза в сутки и диклофенака в дозе 75 мг 2 раза в сутки составляла 4,5%, 6,9% и 4,7% соответственно.

Нефротоксичность. Длительное применение НПВП приводило к медуллярному некрозу почек и другим поражениям почек.

Также нефротоксичность наблюдалась у пациентов, у которых компенсирующую роль в поддержании почечной перфузии играют почечные простагландины. У таких пациентов применение НПВП может вызывать зависимое от дозы уменьшение продуцирования простагландинов и, как следствие, уменьшение почечного кровотока, что может привести к выраженной декомпенсации функции почек. К группе повышенного риска развития этих реакций относятся пациенты с нарушением функции почек, обезвоживание, гиповолемия, сердечная недостаточность, дисфункция печени, пациенты, принимающие диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина, а также пациенты пожилого возраста. Прекращение лечения НПВП, как правило, сопровождается возвращением в состояние, наблюдавшееся до начала лечения.

Информация о контролируемых клинических исследованиях с применением препарата Целебрекс у пациентов с прогрессирующим заболеванием почек отсутствует. Влияние препарата Целебрекс на почки может ускорять прогрессирование уже имеющегося нарушения функции почек у пациентов.

Перед началом лечения Целебрекс следует откорректировать обезвоживание или гиповолемию, если они имеются у пациента. У пациентов с нарушением функции почек или печени, сердечной недостаточностью, обезвоживанием или гиповолемией при применении препарата Целебрекс следует проводить мониторинг функции почек (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Следует избегать применения препарата Целебрекс пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, кроме случаев, когда ожидается, что польза будет преобладать риск ухудшения функции почек. Если Целебрекс применяют пациентам с прогрессирующим заболеванием почек, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов относительно появления признаков ухудшения функции почек.

Гиперкалиемия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке крови, включая гиперкалиемию, были зарегистрированы при применении НПВП, даже у некоторых пациентов без нарушения функции почек. У пациентов с нормальной функцией почек эти эффекты были связаны с гипоренинемически гипоальдостероническим состоянием.

Анафилактические реакции. Применение целекоксиба было связано с развитием анафилактических реакций у пациентов с известной гиперчувствительностью к целекоксибу или без нее, а также у пациентов с аспириновой астмой. Целебрекс является сульфаниламидным препаратом, при этом как НПВП, так и сульфаниламидные препараты могут вызывать реакции аллергического типа, в том числе анафилактические симптомы и опасные для жизни или менее тяжелые эпизоды бронхиальной астмы у некоторых чувствительных лиц (см. раздел «Противопоказания»).

В случае развития анафилактической реакции необходимо обратиться за неотложной медицинской помощью.

Обострение бронхиальной астмы связано с чувствительностью к аспирину. Часть пациентов с бронхиальной астмой может иметь аспириновую астму, которая может включать хронический риносинусит, осложненный носовыми полипами; тяжелый, потенциально летальный бронхоспазм; непереносимость аспирина и других НПВП. Поскольку перекрестная реактивность между аспирином и другими НПВП была зарегистрирована у таких чувствительных к аспирину пациентов, применение препарата Целебрекс противопоказано пациентам с такой формой чувствительности к аспирину (см. раздел «Противопоказания»). При применении препарата Целебрекс пациентам с уже существующей бронхиальной астмой (без известной чувствительности к аспирину) следует контролировать состояние таких пациентов относительно изменения признаков и симптомов бронхиальной астмы.

Серьезные кожные реакции. Целебрекс может вызывать развитие серьезных побочных реакций со стороны кожи, таких как мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная сыпь с симптомами эозинофилии и системными симптомами, а также острый генерал. Эти серьезные реакции могут развиваться без предупреждающих симптомов и могут быть летальными.

Пациентам необходимо сообщить о признаках и симптомах серьезных кожных реакций и необходимости прекращения применения препарата Целебрекс при первом появлении высыпания на коже или любых других признаков гиперчувствительности. Целебрекс противопоказан для применения пациентам с наличием в анамнезе серьезных кожных реакций на НПВП (см. раздел «Противопоказания»).

Реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Сообщалось о реакции на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром) у пациентов, применявших НПВП, таких как Целебрекс. Некоторые из этих случаев имели летальное последствие или представляли угрозу жизни. DRESS-синдром обычно, хотя и не исключительно, проявляется повышением температуры, сыпью, лимфаденопатией и/или отеком лица. Другие клинические проявления могут включать в себя гепатит, нефрит, гематологические отклонения, миокардит или миозит. Иногда симптомы DRESS-синдрома могут быть подобны острой вирусной инфекции. Часто присутствует эозинофилия. Поскольку этот синдром имеет разные проявления, могут быть поражены и другие системы органов. Важно отметить, что возможны ранние проявления гиперчувствительности, такие как повышение температуры или лимфаденопатия, даже без видимой сыпи. Если такие признаки или симптомы наблюдаются, следует прекратить применение препарата Целебрекс и немедленно обследовать пациента.

Токсичность для плода.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Следует избегать применения НПВП, включая препарат Целебрекс, беременным женщинам примерно с 30-й недели беременности. НПВП, включая препарат Целебрекс, увеличивают риск преждевременного закрытия артериального протока у плода примерно на этом сроке беременности.

Олигогидрамнион/ почечная недостаточность у новорожденных. Применение НПВП, включая препарат Целебрекс, приблизительно с 20-й недели беременности может привести к нарушению функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях – к почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя нечасто сообщалось об олигогидрамнионе уже через 48 часов после начала приема НПВП. Олигогидрамнион часто, но не всегда, обратим после прекращения лечения. Осложнения длительного олигогидрамниона могут, например, включать контрактуру конечностей и задержку созревания легких. В некоторых случаях после регистрационного применения нарушения функции почек у новорожденных нуждались в инвазивных процедурах, таких как обменная трансфузия или диализ.

Если лечение НПВП необходимо примерно между 20-й и 30-й неделями беременности, следует ограничить применение препарата Целебрекс до самой низкой эффективной дозы и максимальной продолжительности. Следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга амниотической жидкости, если лечение препаратом Целебрекс длится более 48 часов. Следует прекратить прием препарата Целебрекс в случае развития олигогидрамниона и продолжить наблюдение в соответствии с клинической практикой (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Гематологическая токсичность. У пациентов, применяющих НПВП, были зарегистрированы случаи анемии. Это может быть обусловлено скрытой или значительной потерей крови, задержкой жидкости или воздействием на эритропоэз, которое еще полностью не описано. Если у пациента при применении Целебрекса присутствуют какие-либо признаки или симптомы анемии, следует осуществлять мониторинг уровня гемоглобина или показателя гематокрита.

В контролируемых клинических исследованиях частота случаев анемии составила 0,6% при применении препарата Целебрекс и 0,4% при применении плацебо. У пациентов, которые проходят длительный курс лечения Целебрексом, необходимо контролировать уровень гемоглобина или гематокрит, если у них наблюдаются какие-либо признаки или симптомы анемии или потери крови.

НПВП, в том числе Целебрекс, могут повышать риск возникновения кровотечений. Такие сопутствующие факторы, как нарушение свертывания крови или одновременное применение варфарина, других антикоагулянтов, противотромбоцитарных препаратов (например аспирина), ингибиторов обратного захвата серотонина и ингибиторов обратного захвата серотонина-норепинефрина, могут повышать этот риск. Следует проводить мониторинг состояния таких пациентов по появлению признаков кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Маскировка воспаления и повышенной температуры. Фармакологическая активность препарата Целебрекс, заключающаяся в уменьшении воспаления и, возможно, в снижении повышенной температуры, может уменьшить практическую ценность диагностических признаков при выявлении инфекций.

Мониторинг результатов лабораторных анализов. Поскольку серьезные желудочно-кишечные кровотечения, гепатотоксичность и поражение почек могут возникнуть без предупреждающих симптомов и признаков, следует рассмотреть возможность мониторинга состояния пациентов, применяющих НПВП в течение длительного периода времени. Мониторинг предполагает периодическое выполнение общего и биохимического анализов крови (см. раздел «Особенности применения»).

В контролируемых клинических исследованиях повышение уровня азота мочевины крови возникало чаще у пациентов, принимавших Целебрекс, чем у пациентов, получавших плацебо. Это отклонение от нормы результата лабораторного анализа также наблюдалось у пациентов, которые в течение этих исследований получали препараты сравнения группы НПВП. Клиническая значимость этого уклонения от нормы не была установлена.

Диссеминированное внутрисосудистое свертываемость крови. Поскольку при применении препарата Целебрекс существует риск возникновения диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови у детей с системными проявлениями ювенильного ревматоидного артрита, следует осуществлять мониторинг состояния пациентов относительно признаков и симптомов нарушения свертываемости крови или кровотечения и информировать пациентов и их опекунов о необходимости как можно скорее сообщать о появлении препарата. таких симптомов.

фертильность. Учитывая, что механизм действия НПВП (препарата Целебрекс в том числе) опосредован простагландинами, применение этих препаратов может задерживать или препятствовать разрыву фолликула яичника, что может быть связано с временным бесплодием у некоторых женщин. Опубликованные результаты исследований на животных показали, что применение ингибиторов синтеза простагландинов потенциально может нарушать опосредованный простагландинами разрыв фолликула, необходимый для овуляции. Небольшие исследования у женщин, применявших НПВП, также продемонстрировали обратимую задержку овуляции. Следует рассмотреть возможность отмены НПВП, в том числе препарата Целебрекс, женщинам, имеющим трудности с зачатием или проходящим обследование по бесплодию.

Беременность. Применение НПВП, включая препарат Целебрекс®, может привести к преждевременному закрытию артериального протока у плода и нарушению функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону и в некоторых случаях – почечной недостаточности у новорожденных. Из-за этих рисков следует ограничивать дозу и длительность применения препарата Целебрекс приблизительно между 20-й и 30-й неделями беременности и избегать применения препарата Целебрекс примерно с 30-й недели беременности.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода. Применение НПВП, включая препарат Целебрекс, примерно с 30-й недели беременности увеличивает риск преждевременного закрытия артериального протока у плода.

Олигогидрамнион/ почечная недостаточность у новорожденных. Применение НПВП примерно с 20 недели беременности было связано со случаями нарушения функции почек у плода, что приводит к олигогидрамниону, а в некоторых случаях – к почечной недостаточности у новорожденных.

На основании данных, полученных в ходе наблюдений, относительно других потенциальных эмбриофетальных рисков применения НПВП женщинам в течение I или II триместров беременности нельзя было сделать окончательных выводов. В репродуктивных исследованиях на животных наблюдали случаи эмбриофетального летального исхода и увеличение частоты развития диафрагмальной грыжи у крыс, которым вводили целекоксиб ежедневно перорально в течение периода органогенеза в дозах, приблизительно в 6 раз превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека, которая составляет 2 . Кроме того, структурные нарушения (например дефекты перегородки, сращивание ребер, сращивание сегмента грудины и деформации сегментов грудины) наблюдали у кроликов, которым вводили целекоксиб перорально в течение периода органогенеза в дозах, примерно в 2 раза превышавших максимальную рекомендованную дозу для человека. Данные, полученные в опытах на животных, демонстрируют важную роль простагландинов в регуляции проницаемости эндометрия сосудов, имплантации бластоцист и децидуализации. В исследованиях на животных введение ингибиторов синтеза простагландинов, например целекоксиба, приводило к повышению частоты пре- и постимплантационных потерь. Известно, что простагландины также играют немаловажную роль в развитии почек плода. В опубликованных исследованиях на животных сообщалось, что ингибиторы синтеза простагландинов ухудшают развитие почек при применении в клинически значимых дозах.

Расчетный фоновый риск значительных врожденных дефектов и выкидышей для указанной популяции неизвестен. Все беременности сопровождаются фоновым риском врожденных пороков развития, выкидышей или других нежелательных последствий. В общей популяции США расчетный фоновый риск серьезных врожденных пороков и выкидышей при клинически признанной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.

Побочные реакции у плода/новорожденного.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода

Следует избегать применения НПВП женщинам примерно с 30-й недели беременности, поскольку НПВП, включая препарат Целебрекс, могут вызывать преждевременное закрытие артериального протока у плода.

Олигогидрамнион/ почечная недостаточность у новорожденных

Если прием НПВП необходим примерно с 20 недели беременности, следует ограничить применение самой низкой эффективной дозой и максимальной продолжительностью. Если лечение препаратом Целебрекс длится более 48 часов, следует рассмотреть возможность ультразвукового мониторинга на наличие олигогидрамниона. Если наблюдается олигогидрамнион, следует прекратить применение препарата Целебрекс и продолжать лечение в соответствии с клинической практикой (см. ниже «Данные, полученные для человека»).

Схватки и роды. Исследований влияния препарата Целебрекс на схватки или роды не проводили. В исследованиях на животных НПВП, включая целекоксиб, ингибируют синтез простагландинов, вызывая задержку родов и повышая частоту мертворождения.

Данные, получаемые для человека. Имеющиеся данные не позволяют оценить наличие или отсутствие эмбриофетальной токсичности, связанной с применением препарата Целебрекс.

Влияние препарата Целебрекс на течение схваток и родов у беременных женщин неизвестно.

Преждевременное закрытие артериального протока у плода

В публикациях сообщается, что применение НПВП примерно на 30-й неделе беременности и позже может повлечь за собой преждевременное закрытие артериального протока у плода.

Олигогидрамнион/ почечная недостаточность у новорожденных

Опубликованные исследования и сообщения о послерегистрационном применении описывают применение НПВП женщинам примерно на 20-й неделе беременности или позже, которое было связано с нарушением функции почек у плода, что привело к олигогидрамниону, а в некоторых случаях и почечной недостаточности у новорожденных. Эти неблагоприятные последствия наблюдаются в среднем через несколько дней или несколько недель лечения, хотя существуют нечастые сообщения об олигогидрамнионе уже через 48 часов после начала приема НПВП. Во многих случаях, но не всегда, уменьшение количества амниотической жидкости было временным и проходило после прекращения приема препарата. Существует ограниченное количество сообщений о применении НПВП женщинам и нарушениях функции почек у новорожденных без олигогидрамниона, некоторые из которых были необратимы. Некоторые случаи нарушения функции почек у новорожденных нуждались в лечении с применением инвазивных процедур, таких как обменная трансфузия или диализ.

Методологические ограничения этих послерегистрационных исследований и сообщений включают в себя отсутствие контрольной группы; ограниченную информацию о дозе, длительности и времени экспозиции препарата; одновременное применение других лекарственных средств. Эти ограничения препятствуют достоверной оценке риска неблагоприятных последствий для плода и новорожденных при применении НПВП их матерям. Поскольку опубликованные данные о безопасности для новорожденных касаются преимущественно недоношенных детей, обобщение определенных рисков для доношенных младенцев, подвергающихся воздействию НПВП через применение матери, неоднозначно.

Кормление грудью. Немногочисленные данные трех опубликованных отчетов касаются всего 12 женщин, которые кормили грудью, и свидетельствуют о низком содержании препарата Целебрекс в грудном молоке. Рассчитанная средняя суточная доза для грудного ребенка составляла 10–40 мкг/кг/сутки, что составляло менее 1% от терапевтической дозы для двухлетнего ребенка в пересчете на массу тела. В отчете о двух младенцах в возрасте 17 и 22 месяцев, которых кормили грудью, не сообщали ни о каких побочных реакциях.

Применять Целебрекс® женщинам, кормящим грудью, следует с осторожностью. Польза для здоровья и развития ребенка от грудного кормления следует оценивать по сравнению с клинической потребностью матери в препарате Целебрекс, а также любыми потенциальными побочными эффектами препарата Целебрекс или влиянием основного заболевания матери на младенца.

При появлении таких побочных реакций, как головокружение, вертиго или сонливость, при применении целекоксиба следует избегать управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

Общие инструкции по дозировке. Перед принятием решения о применении этого лекарственного средства следует тщательно взвесить ожидаемые потенциальные преимущества и риски от применения препарата Целебрекс и рассмотреть целесообразность других вариантов лечения. Следует применять низкую эффективную дозу препарата в течение кратчайшего периода в соответствии с целью лечения отдельного пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Этот препарат можно принимать независимо от еды.

Остеоартрит. При лечении остеоартрита доза препарата составляет 200 мг в сутки однократно или по 100 мг 2 раза в сутки.

Ревматоидный артрит. При лечении ревматоидного артрита доза препарата составляет от 100 до 200 мг 2 раза в сутки.

Анкилозирующий спондилит. Для лечения анкилозирующего спондилита суточная доза Целебрекс составляет 200 мг, которую следует принимать сразу (прием 1 раз в сутки) или делить (прием 2 раза в сутки). Если в течение 6 недель не наблюдается положительного эффекта, дозу препарата можно увеличить до 400 мг в сутки. Если в течение 6 недель не наблюдается эффекта при применении препарата в дозе 400 мг в сутки, ответ на лечение маловероятен, поэтому следует рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Контроль острой боли и лечение первичной дисменореи. Для контроля острой боли и лечения первичной дисменореи начальная доза препарата составляет 400 мг с последующим применением дополнительной дозы 200 мг в первый день в случае необходимости. В последующие дни рекомендованная доза препарата составляет 200 мг 2 раза в сутки при необходимости.

Особые группы пациентов.

Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлда-Пью) дозу препарата следует уменьшить на 50%. Пациенты с медленным метаболизмом субстратов CYP2C9. Взрослым пациентам с известным или подозреваемым замедлением метаболизма субстратов CYP2C9 на основании генотипа или предыдущего опыта применения других субстратов CYP2C9 (таких как варфарин, фенитоин) целекоксиб следует применять начиная с половины минимальной рекомендуемой дозы.

Пациентам с ювенильным ревматоидным артритом и известным или подозреваемым медленным метаболизмом субстратов CYP2C9 следует рассмотреть возможность применения альтернативного лечения (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакогеномика»).

Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста по сравнению с пациентами младшего возраста имеют больший риск развития таких серьезных побочных реакций, ассоциированных с применением НПВП, как побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и/или со стороны почек.

Если предполагаемая польза для пациентов пожилого возраста больше потенциальных рисков, следует начинать применение препарата с самой низкой дозы и мониторить состояние пациента по развитию побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Из общего количества пациентов, применявших Целебрекс® в ходе клинических исследований до выхода препарата на рынок, возраст более 3300 пациентов составлял 65–74 года, при этом возраст примерно 1300 дополнительных пациентов был от 75 лет. Существенных отличий по эффективности для этой категории пациентов и пациентов младшего возраста выявлено не было. В клинических исследованиях, в ходе которых сравнивали функцию почек (определяли по скорости клубочковой фильтрации, азотом мочевины крови и креатинином) и функцию тромбоцитов (определяли по времени кровотечения и агрегацию тромбоцитов), не наблюдали разницы в результатах для добровольцев пожилого возраста и добровольцев. Однако, как и при применении других НПВП, в том числе выборочно угнетающих ЦОГ-2, в период после выхода препарата на рынок было больше спонтанных сообщений о желудочно-кишечных событиях с летальным исходом и об острой почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста по сравнению с пациентами помладше (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Целебрекс®, капсулы по 200 мг, не показан для применения детям.

Симптомы острой передозировки НПВП, как правило, ограничиваются летаргией, сонливостью, тошнотой, рвотой и болью в эпигастральной области живота и обычно обратимы при применении поддерживающей терапии. Были зарегистрированы случаи желудочно-кишечного кровотечения. В редких случаях были зарегистрированы артериальная гипертензия, ОПН, угнетение дыхания и кома (см. раздел «Особенности применения»).

В течение клинических исследований случаев передозировки препаратом Целебрекс зарегистрировано не было. После применения препарата в дозах до 2400 мг/сут в течение периода до 10 дней у 12 пациентов случаев серьезной интоксикации зарегистрировано не было. Информация о возможности выведения целекоксиба путем гемодиализа отсутствует, но ввиду высокой степени связывания с белками плазмы крови (>97%) можно предположить, что диализ при передозировке будет неэффективным.

После передозировки НПВП пациентам необходимо проводить симптоматическое и поддерживающее лечение. Специальных антидотов нет. Следует рассмотреть возможность вызвать рвоту и/или применить активированный уголь (60–100 г для взрослых, 1–2 г на 1 кг массы тела детям) и/или осмотическое слабительное средство пациентам, у которых в течение четырех часов после инъекции наблюдаются симптомы передозировку, а также пациентам с тяжелой передозировкой (доза, которая в 5–10 раз превышает рекомендованную дозу).

Форсированный диурез, подщелачивание мочи, гемодиализ или гемоперфузия не применяются из-за высокого связывания с белками.

Для получения дополнительной информации о лечении передозировки необходимо обратиться в токсикологический центр.

Поскольку клинические исследования проводятся при различных условиях, частоту возникновения побочных реакций в клинических исследованиях одного препарата нельзя непосредственно сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях другого препарата, и такой же частоты на практике. Однако информация о побочных реакциях во время клинических исследований обеспечивает основу для определения побочных реакций, которые могут быть связаны с использованием препарата, и для получения приблизительных показателей частоты.

Из всех участников контролируемых клинических исследований применения препарата Целебрекс®, которые проводились до выхода препарата на рынок, около 4250 пациентов имели остеоартрит, около 2100 пациентов имели ревматоидный артрит и около 1050 пациентов - послеоперационная боль. Более 8500 пациентов применяли Целебрекс® в общей суточной дозе 200 мг (100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) или более, в том числе более 400 пациентов – в дозе 800 мг . Около 3900 пациентов применяли Целебрекс в этих дозах в течение 6 месяцев или более; около 2300 из этих пациентов применяли препарат в течение 1 года или более и 124 из этих пациентов применяли препарат в течение 2 лет или более.

Контролировались исследования применения препарата для лечения артрита, которые проводили до выхода препарата на рынок.

В таблице 2 приведены все побочные реакции, независимо от причинной связи, зарегистрированных у ≥2 % пациентов во время 12 контролированных исследований Целебрекс® с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом, включавших группу плацебо и/или группу . Поскольку эти 12 исследований имели разную продолжительность и время воздействия на пациентов в этих исследованиях могло быть разным, представленные в таблице 2 процентные показатели не отражают суммарную частоту возникновения побочных реакций.

Таблица2.

Побочные реакции, возникающие более чем у 2% пациентов, принимавших Целебрекс, во время контролируемых исследований применения препарата для лечения артрита, проводившихся до выхода препарата на рынок.

ЦБС – Целебрекс® в дозе 100–200 мг 2 раза в сутки или в дозе 200 мг 1 раз в сутки;

НАП – напроксен в дозе 500 мг 2 раза в сутки;

ДКФ – диклофенак в дозе 75 мг 2 раза в сутки;

ИБУ – ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составляла 7,1% в группе применения препарата Целебрекс и 6,1% в группе плацебо. Среди наиболее распространенных причин для прекращения лечения из-за побочных реакций в группах пациентов, применявших Целебрекс, были диспепсия и боль в животе (0,8% и 0,7% соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6% прекратили его прием из-за диспепсии, а 0,6% – из-за боли в животе.

Нижеследующие побочные реакции были зарегистрированы у 0,1–1,9% пациентов, применявших Целебрекс® (100–200 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: запор, дивертикулит, дисфагия, отрыжка, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, гастроэзофагеальный рефлюкс, геморрой, хиатальная грыжа, молотая, сухость во рту, стоматит, тенезмы, рвота.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: ухудшение артериальной гипертензии, стенокардия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность.

Общие нарушения: реакции гиперчувствительности, аллергические реакции, боль в груди, киста (без дополнительных уточнений), генерализованный отек, отек лица, повышенная утомляемость, лихорадка, приливы, гриппоподобные симптомы, боль, периферическая боль, периферический отек/задержка жидкости.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: судороги ног, гипертония, гипестезия, мигрень, парестезия, вертиго.

Расстройства слуха и вестибулярного аппарата: глухота, шум в ушах.

Нарушение частоты сердечных сокращений и сердечного ритма: сердцебиение, тахикардия.

Со стороны печени и желчного пузыря повышение уровня печеночных ферментов (в том числе повышение уровней аспартаттрансаминазы и аланинтрансаминазы).

Метаболические и алиментарные нарушения: повышение уровня азота мочи, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипокалиемия, повышение уровня небелкового азота, повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня мочевины в крови, повышение щелочной фосфатазы, увеличение массы тела.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.

Со стороны тромбоцитов (кровотечение или свертываемость крови): экхимоз, носовое кровотечение, тромбоцитемия.

Со стороны психики: анорексия, встревоженность, повышенный аппетит, депрессия, нервозность, сонливость.

Со стороны крови: анемия.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, бронхоспазм, усиление бронхоспазма, кашель, одышка, ларингит, пневмония.

Со стороны кожи и ее придатков: алопеция, дерматит, реакции фоточувствительности, зуд, эритематозная сыпь, макуло-папулезная сыпь, заболевания кожи, сухость кожи, повышенная потливость, крапивница.

Расстройства в месте применения: паникулит, контактный дерматит.

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, цистит, дизурия, гематурия, частое мочеиспускание, мочекаменная болезнь.

Нижеследующие серьезные побочные реакции (причинная связь не оценивалась) были зарегистрированы у <0,1% пациентов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: обморок, застойная сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков, тромбоэмболия легочной артерии, острое нарушение мозгового кровообращения, периферическая гангрена, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: кровотечение из желудочно-кишечного тракта, язва двенадцатиперстной кишки, язва желудка, язва пищевода, язва кишечника, язва толстой кишки, непроходимость кишечника, перфорация кишки, желудочно-кишечная кровотечение. , кишечная непроходимость.

Общие расстройства: сепсис, внезапное летальное последствие.

Со стороны печени и желчного пузыря: холелитиаз.

Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы: атаксия, суицид (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).

Со стороны почек: ОПН.

Исследование долгосрочной безопасности применения целекоксиба для лечения артрита.

Гематологические расстройства. Частота случаев клинически значимого снижения уровня гемоглобина (>2 г/дл) была ниже у пациентов, применявших Целебрекс® в дозе 400 мг 2 раза в сутки (0,5 %), по сравнению с пациентами, которые применяли диклофенак в дозе 75 мг раза в сутки (1,3%) или ибупрофен в дозе 800 мг 3 раза в сутки (1,9%). Такая меньшая частота реакций при применении препарата Целебрекс сохранялась как на фоне приема аспирина, так и без него (см. раздел Фармакодинамика).

Прекращение применения препарата/серьезные побочные реакции. Суммарная частота прекращения применения препарата Целебрекс®, диклофенака и ибупрофена из-за побочных реакций за 9 месяцев, рассчитанная по методу Каплана Майера, составляла 24%, 29% и 26% соответственно. Частота серьезных побочных реакций (т.е. приводящих к госпитализации или представляющих угрозу для жизни пациента, или иным образом представляющих собой важные медицинские реакции), независимо от причинной связи, в различных исследуемых группах пациентов не отличалась (8%, 7% и 8% соответственно).

Исследование применения препарата в лечении ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельном двойно слепом исследовании с активным контролем 242 пациента с ювенильным ревматоидным артритом в возрасте от 2 до 17 лет применяли целекоксиб или напроксен; 77 пациентов с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раза в сутки, 82 пациенты применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки и 83 пациента/7 раз. в сутки . Наиболее распространенными побочными реакциями (5%), регистрировавшимися у пациентов, применявших целекоксиб, были головная боль, повышение температуры (гипертермия), боль в верхней части живота, кашель, назофарингит, боль в животе, тошнота, артралгия, диарея и диарея. Наиболее распространенными побочными реакциями (³5%), которые регистрировались у пациентов, применявших напроксен, были головная боль, тошнота, рвота, повышение температуры, боль в верхней части живота, диарея, кашель, боль в животе и головокружение (таблица 3). Во время этого 12-недельного слепого исследования с применением целекоксиба в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раза в сутки по сравнению с напроксеном вредного влияния на рост и развитие не наблюдалось. Между группами лечения не наблюдалось значимых различий в количестве клинических обострений увеита или системных признаков ювенильного ревматоидного артрита.

В 12-недельной открытой расширенной фазе описанного выше двойно слепого исследования 202 пациенты с ювенильным ревматоидным артритом применяли целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в сутки. Частота побочных реакций была подобна показателю, полученному во время двойно слепого исследования; не наблюдалось никаких неожиданных клинически значимых побочных реакций.

Таблица 3.

Побочные реакции, возникающие у 5% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой из групп лечения, распределены по системно-органным классам (% от количества пациентов с побочными реакциями).

* Отклонения от нормы результатов лабораторных анализов, которые включают: увеличенное активированное частичное тромбопластиновое время, бактериурию (без дополнительных уточнений), повышенный уровень креатинфосфокиназы в крови, положительный результат посева крови, повышенный уровень глюкозы в крови, повышенное артериальное давление. крови, пониженный гематокрит, наличие гематурии, пониженный уровень гемоглобина, отклонение от нормы биохимических показателей функции печени (без дополнительных уточнений), наличие протеинурии, повышение уровня трансаминаз (без дополнительных уточнений), отклонение от нормы показателей анализа мочи (без дополнительных уточнений).

Другие исследования проводились до выхода препарата на рынок.

- побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита. В целом Целебрекс® получили 378 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем лечения анкилозирующего спондилита. Исследовали применение препарата в дозах до 400 мг 1 раз в сутки. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях лечения анкилозирующего спондилита, были подобны тем, о которых сообщали в исследованиях лечения остеоартрита/ревматоидного артрита.

- побочные реакции, зарегистрированные в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. Приблизительно 1700 пациентов применяли Целебрекс в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи. В исследованиях с участием пациентов с болью в результате хирургической операции в полости рта все участники получили разовую дозу исследуемого препарата. В исследованиях лечения первичной дисменореи и боли после ортопедического хирургического вмешательства исследовали применение препарата Целебрекс в дозах до 600 мг/сут. Типы побочных реакций, о которых сообщали в исследованиях обезболивания и лечения дисменореи, были такими же, как и те, о которых сообщали в исследованиях артрита. Единственной дополнительной зарегистрированной побочной реакцией в исследованиях боли после хирургического ортопедического вмешательства был альвеолярный остит после экстракции зуба (постэкстракционный луночковый альвеолит).

Исследование PreSAP и исследование применения целекоксиба для профилактики аденомы.

Побочные реакции в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов. Влияние препарата Целебрекс на пациентов в исследовании применения целекоксиба для профилактики аденомы и исследовании PreSAP составило 400–800 мг в сутки в течение периода до 3 лет.

Некоторые побочные реакции возникали у большего процента пациентов, чем при исследованиях препарата для лечения артрита, которые проводили до выхода препарата на рынок (продолжительность лечения – до 12 недель). В таблице 4 приведены побочные реакции, которые возникали чаще у пациентов, применявших Целебрекс по сравнению с пациентами, принимавшими участие в исследованиях препарата для лечения артрита, проведенных до выхода препарата на рынок.

Таблица 4

Нижеследующие дополнительные побочные реакции наблюдали у ≥0,1% и <1% пациентов, применявших Целебрекс®, с частотой, превышающей частоту возникновения при приеме плацебо в длительных исследованиях по профилактике полипов. Об этих побочных реакциях либо не сообщали во время контролируемых исследований препарата для лечения артрита, проводившихся до выхода препарата на рынок, либо их наблюдали с большей частотой в длительных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов:

Со стороны нервной системы: ишемический инсульт.

Со стороны органов зрения: помутнение стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.

Со стороны органов слуха и равновесия лабиринтит.

Со стороны сердца: нестабильная стенокардия, функциональная недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарной артерии, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочка.

Со стороны сосудов: тромбоз глубоких вен.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: киста яичника.

Результаты лабораторных анализов: повышенный уровень калия в крови, повышенный уровень натрия в крови, повышенный уровень тестостерона в крови.

Травма, отравление и усложнение процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.

Опыт применения препарата после выхода на рынок.

После выхода на рынок препарата Целебрекс были обнаружены следующие побочные реакции. Поскольку эти реакции сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с влиянием препарата.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит, тромбоз глубоких вен.

Общие нарушения: анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.

Со стороны печени и желчного пузыря: некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом или требующая трансплантации печени), фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), печеночный некроз, холестаз.

Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.

Метаболические расстройства: гипогликемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: асептический менингит, агевзия, аносмия, внутричерепное кровоизлияние (включая летальное внутричерепное кровоизлияние).

Со стороны почек: интерстициальный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, нефротический синдром, гломерулонефрит с минимальным поражением.

3 годы.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С.

По 10 капсул в блистере, по 1 или по 2 или по 3 блистера в картонной коробке.

По рецепту.

Р-фарм Джермани ГмбХ/R-Pharm Germany GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Генрих-Мак-Штрассе 35, 89257 Иллертиссен, Германия / Heinrich-Mack-Strasse 35, 89257 Иллертиссен, Германия.

или٭

Производитель

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ / Компания Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия / Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Германия.

٭ В инструкции, которая укладывается в картонную упаковку, указывается только один изготовитель (задействованный для выпуска серии).