Инструкция Валацикловир-Гетеро таблетки №30

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ВАЛАЦИКЛОВЕР-ГЕТЕРО

(VALACICLOVIR-HETERO)

Состав:

действующее вещество: валацикловир;

1 таблетка содержит 500 мг валацикловира (в виде гидрохлорида валацикловира);

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, повидон, магния стеарат; Оболочка: Opadry White YS-1-7003 (титана диоксид (Е 171), гипромелоза, полиэтиленгликоль 400, полисорбат 80).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: капсулообразные таблетки белого или почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой с надписью "V" с одной стороны и "500" с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия.

Код ATX J05A B11.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Валацикловир – противовирусный препарат, L-валиновый эфир ацикловира, являющийся аналогом пуринового (гуанина) нуклеозида. В организме человека валацикловир быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин с помощью валацикловиргидролазы. Ацикловир является специфическим ингибитором вирусов герпеса с активностью in vitro против вирусов простого герпеса I и II типа, вируса Varicella zoster, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр и вируса герпеса человека VI типа. Ацикловир ингибирует синтез вирусной ДНК сразу после фосфорилирования и превращения в активную форму трифосфатацикловира. На первой стадии фосфорилирования необходима активность вирусоспецифического фермента. Для вируса простого герпеса, вируса Varicella zoster и вируса Эпштейна – Барр это вирусная тимидинкиназа (ТК), которая присутствует только в клетках, инфицированных вирусом. Частичная селективность фосфорилирования сохраняется при цитомегаловирусной инфекции и опосредуется через продукт гена фосфотрансферазы UL97. Активация ацикловира специфическим вирусным ферментом в значительной степени объясняет его селективность.

Процесс фосфорилирования ацикловира (превращение из моно- в трифосфат) осуществляется клеточными киназами. Ацикловира трифосфат конкурентно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу и инкорпорируется в вирусную ДНК, что приводит к облигатному (полному) разрыву цепи, прекращению синтеза ДНК и, следовательно, к блокированию репликации вируса.

Резистентность обусловлена дефицитом тимидинкиназы вируса, что приводит к чрезмерному распространению вируса в организме хозяина. Иногда уменьшенная чувствительность к ацикловиру обусловлена появлением штаммов вируса с нарушенной структурой вирусной ТК или ДНК-полимеразы. Вирулентность этих разновидностей вируса напоминает таковую у его дикого штамма.

Широкое мониторирование клинических изолятов вируса простого герпеса и вируса Varicella zoster у больных, лечившихся ацикловиром, дало возможность выяснить, что у больных с нормальным иммунитетом вирус с уменьшенной чувствительностью к ацикловиру встречается очень редко и нечасто проявляется только у больных с тяжелым нарушением иммунитета. например после трансплантации органов или у реципиентов костного мозга, при проведении химиотерапии злокачественных новообразований и ВИЧ-инфицированных.

Валацикловир ускоряет прекращение боли при лечении опоясывающего герпеса, уменьшает продолжительность болевого синдрома, а также количество больных с зостероссоциированной болью, в том числе с острой и постгерпетической невралгией.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции с помощью валацикловира уменьшает риск острого отторжения трансплантата (больные после пересадки почек), частоту возникновения оппортунистических инфекций и других инфекций, вызываемых вирусом герпеса (вирусом простого герпеса и вирусом Herpes zoster).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После приема внутрь валацикловир хорошо всасывается, быстро и почти полностью превращается в ацикловир и валин. Это превращение, очевидно, происходит с помощью фермента валацикловиргидролазы, выделенного из печени человека. Биодоступность ацикловира при приеме 1 г валацикловира составляет 54% и не уменьшается во время еды. Фармакокинетика валацикловира не дозозависима. Скорость и степень абсорбции уменьшаются с увеличением дозы, что приводит к менее пропорциональному увеличению Сmax в пределах терапевтического увеличения доз и уменьшению биодоступности при применении доз, превышающих 500 мг. Средняя пиковая концентрация ацикловира составляет 10-37 мкмоль (2,2-8,3 мкг/мл) после применения единичной дозы 250-2000 мг валацикловира здоровыми добровольцами с нормальной функцией почек, а медиана времени достижения этой концентрации – 1-2 часа. Пиковая концентрация валацикловира в плазме составляет всего 4% от концентрации ацикловира и наступает в среднем через 30-100 минут, а через 3 часа уменьшается ниже измеряемого количества. Фармакокинетические параметры валацикловира и ацикловира после разового и повторного введения сходны.

Распределение

Связывание валацикловира с белками плазмы очень низкое – 15%. Проникновение в цереброспинальную жидкость (ЦСР), определяемое соотношением ЦСР/AUC плазмы крови – примерно 25% для ацикловира и метаболита 8-гидроксиацикловир и 2,5% для метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанин.

Метаболизм

После перорального применения валацикловир превращается в ацикловир и L-валин через метаболизм первого прохождения в кишечнике и/или печени. Незначительно ацикловир превращается в метаболиты 9-карбоксиметоксиметилгуанин с помощью алкоголь- и альдегиддегидрогеназы и в 8-гидроксиацикловир с помощью альдегидоксидазы. Приблизительно 88% общей экспозиции препарата в плазме крови принадлежит ацикловиру, 11% – 9-карбоксиметокиметилгуанина и 1% – 8-гидроксиацикловиру. Ни валацикловир, ни ацикловир не метаболизируются ферментами цитохрома Р450.

Вывод

Период полувыведения ацикловира после однократного и многократного введения валацикловира больным с нормальной функцией почек составляет около 3 часов. Валацикловир выводится с мочой главным образом в виде ацикловира (более 80% дозы) и его метаболита 9-карбоксиметоксиметилгуанина.

Особые группы пациентов

У больных с терминальной стадией почечной недостаточности период полувыведения ацикловира составляет около 14 часов.

Вирус опоясывающего герпеса и вирус простого герпеса существенно не изменяют фармакокинетику ацикловира и валацикловира после перорального применения валацикловира.

В исследовании фармакокинетики валацикловира и ацикловира во время поздних стадий беременности площадь под кривой «концентрация – время» ацикловира в фазе плато после применения валацикловира в дозе 1000 мг была примерно в 2 раза выше, чем после применения ацикловира перорально в дозе 1200 мг.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией фармакокинетические характеристики ацикловира после применения разовой или многократной дозы 1000 мг или 2000 мг валацикловира не изменялись по сравнению с таковыми у здоровых лиц.

У реципиентов трансплантатов органов, получавших валацикловир в дозе 2000 мг 4 раза/сут, максимальная концентрация ацикловира равнялась или превышала таковую у здоровых добровольцев, получавших такую же дозу препарата, а суточные показатели площади под кривой «концентрация – время» были значительно больше.

Клинические свойства.

Показания.

Лечение опоясывающего герпеса (Herpes zoster).

Лечение инфекций кожи и слизистых, вызванных вирусом простого герпеса, включая первичный и рецидивирующий генитальный герпес.

Лечение лабиального герпеса (губной лихорадки).

Превентивное лечение (супрессия) рецидивов инфекций кожи и слизистых, вызванных вирусом простого герпеса, включая генитальный герпес.

Уменьшение передачи вируса генитального герпеса здоровому партнеру при применении валацикловира в качестве супрессивной терапии в сочетании с безопасным сексом.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и заболевания после трансплантации органов.

Противопоказания.

Валацикловир противопоказан больным с повышенной чувствительностью к валацикловиру, ацикловиру или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Никаких клинически значимых форм взаимодействий обнаружено не было.

Ацикловир выводится преимущественно в неизмененном состоянии с мочой активной канальцевой секреции. Любые препараты, которые назначаются одновременно и оказывают влияние на этот механизм выведения, могут увеличивать концентрацию ацикловира в плазме крови после применения валацикловира. После приема валацикловира в дозе 1 г и циметидина и пробенецида, блокирующих канальцевую секрецию, увеличивается площадь под кривой «концентрация – время» ацикловира и уменьшается его почечный клиренс, однако необходимость в изменении дозы отсутствует ввиду широкого терапевтического индекса ацикловира.

Относительно больных, получающих более высокие дозы валацикловира (4 г и более в сутки), следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с лекарствами, конкурирующими с ацикловиром за пути выведения, поскольку это может приводить к увеличению уровня в плазме крови одного или обоих препаратов и их метаболитов. При одновременном применении с микофенолата мофетилом (иммуносупрессорным препаратом, применяемым после пересадки органов) повышается уровень в плазме крови ацикловира и неактивного метаболита микофенолата мофетила.

Осторожны также (с мониторингом изменений функции почек) при одновременном назначении высоких доз валацикловира (4 г и более) и других препаратов, влияющих на функцию почек (например циклоспорина, такролимуса).

Особенности применения.

Гидратация: следует поддерживать адекватный уровень вводимой жидкости у больных с повышенным риском дегидратации, особенно у больных пожилого возраста.

Применение при нарушенной функции почек и пациентам пожилого возраста

Ацикловир выводится почками, поэтому дозу валацикловира следует уменьшить для больных с нарушениями функции почек (см. «Способ применения и дозы»). Больные пожилого возраста имеют пониженную функцию почек и нуждаются в коррекции дозы. У пациентов с нарушениями функции почек и у больных пожилого возраста повышается риск развития неврологических осложнений, необходимо тщательное наблюдение для выявления этих эффектов. По данным сообщений, такие реакции в большинстве случаев обратимы после прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»)

Применение более высоких доз валацикловира при печеночной недостаточности и трансплантации печени.

Относительно применения более высоких доз валацикловира (4 мг и более в сутки) для лечения пациентов с заболеваниями печени нет данных, поэтому необходимо с осторожностью назначать более высокие дозы валацикловира таким больным. Специальные исследования по применению валацикловира при трансплантации печени не проводились; однако было установлено, что профилактика с помощью высоких доз ацикловира уменьшает частоту инфицирования и заболевания, вызванных цитомегаловирусом.

Применение при лечении опоясывающего герпеса

При лечении больных, особенно с ослабленным иммунитетом, необходимо внимательно следить за клиническим ответом. Если ответ на лечение недостаточен, то рекомендуется применение внутривенной противовирусной терапии. Пациенты с осложненным опоясывающим герпесом, например с поражением висцеральных органов, диссеминацией вируса, моторной нейропатией, энцефалитом и цереброваскулярными нарушениями следует лечить внутривенными противовирусными средствами.

Кроме того, больным с ослабленным иммунитетом, обладающими герпетическими поражениями глаз или имеющими высокий риск диссеминации болезни и поражением висцеральных органов, необходимо лечиться внутривенными противовирусными средствами.

Уменьшение риска передачи вируса генитального герпеса

Супрессивная терапия валацикловиром уменьшает риск передачи генитального герпеса. Она не излечивает герпетическую инфекцию и полностью не исключает риск передачи вируса. Дополнительно к терапии валацикловиром рекомендуется, чтобы больные соблюдали правила безопасного секса.

Применение при цитомегаловирусной инфекции

Информация об эффективности препарата, полученная при лечении больных с высоким риском цитомегаловирусной инфекции с целью профилактики после трансплантации органов, показала, что валацикловир следует применять этим пациентам, если по причине безопасности прекращено применение валганцикловира или ганцикловира. Применение высоких доз валацикловира, необходимое для профилактики цитомегаловирусной инфекции, может вызывать чаще возникновение побочных реакций, включая нарушения нервной системы по сравнению с применением низших доз, применяемых при других показаниях. Необходимо внимательно следить за функцией почек и проводить соответствующую коррекцию доз препарата.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

По данным опытов на животных, валацикловир не оказывал влияния на фертильность. Однако применение высоких парентеральных доз ацикловира вызывало тестикулярный эффект у животных.

Клинические исследования по изучению влияния валацикловира на фертильность человека не проводились, однако после 6 месяцев ежедневного применения ацикловира в дозе от 400 мг до 1 г изменений в количестве, морфологии и подвижности сперматозоидов не наблюдалось.

Беременность

Данные о применении валацикловира в период беременности ограничены. Валацикловир при лечении беременных можно использовать только тогда, когда потенциальная польза от лечения матери превышает возможный риск для плода. Существуют задокументированные данные из реестра наблюдения за беременными, которые применяли валацикловир или любую форму ацикловира (активный метаболит валацикловира): 111 и 1 246 женщин соответственно (29 и 756 беременных соответственно применяли валацикловир или любую форму ацикловира). По результатам этого наблюдения не было замечено увеличение врожденных дефектов у новорожденных, матери которых принимали ацикловир по сравнению с общей популяцией таких пациентов. Любой врожденный дефект не имел уникального или устойчивого характера, чтобы определить единственную причину их возникновения. Учитывая малое количество беременных, за которыми проводилось наблюдение, достоверного и окончательного заключения по безопасности применения валацикловира беременными сделать нельзя (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Кормление грудью

Ацикловир, главный метаболит валацикловира, приникает в грудное молоко. Было установлено, что после ежедневного применения 500 мг валацикловира средняя пиковая концентрация ацикловира в грудном молоке в 0,5-2,3 (в среднем в 1,4) превышала концентрацию ацикловира в плазме крови матери. Соотношение между концентрацией ацикловира в грудном молоке и плазме крови матери составляет от 1,4 до 2,6 (в среднем 2,2). Средняя концентрация ацикловира в грудном молоке составила 2,24 мкг/мл (9,95 мкмоль). При приеме валацикловира матерью в дозе 500 мг 2 раза в сутки ребенок с грудным молоком получит дозу ацикловира примерно 0,61 мкг/кг/сут. Период полувыведения ацикловира из грудного молока аналогичен периоду полувыведения из плазмы крови. Неизмененный валацикловир в плазме крови матери, грудном молоке или моче грудного ребенка не обнаруживается.

Назначать валацикловир женщинам в период грудного вскармливания с осторожностью только в случаях клинической необходимости. Однако ацикловир применяют для лечения новорожденных с инфекциями, вызванными вирусом простого герпеса путем внутривенного введения в дозах 30 мг/кг в сутки.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данные клинических исследований по этому вопросу отсутствуют, фармакология валацикловира не дает оснований ожидать какого-либо негативного влияния. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов валацикловира.

Способ применения и дозы.

Лечение опоясывающего герпеса: взрослым применять по 1000 мг (2 таблетки) препарата 3 раза в сутки в течение 7 дней.

Лечение инфекций, вызванных вирусом простого герпеса

Больные с нормальным иммунитетом (взрослые): 500 мг (1 таблетка) препарата 2 раза в день.

Для рецидивирующих случаев лечение должно длиться 3 или 5 дней. При первичном течении, которое может быть более тяжелым, лечение необходимо продлить с 5 до 10 дней. Лечение следует начинать как можно раньше. Для рецидивных форм инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, идеально было бы применение препарата в продромальном периоде или сразу же после появления первых симптомов. Валацикловир может предупредить развитие поражений при рецидивах инфекций, вызванных вирусом простого герпеса, при начале лечения сразу же после появления первых симптомов заболевания.

Как альтернатива, для лечения лабиального герпеса (губной лихорадки) эффективной дозой валацикловира 2000 мг (4 таблетки) 2 раза в сутки в течение 1 дня. Вторую дозу следует применять примерно через 12 ч (не ранее чем через 6 ч) после первой дозы. При таком режиме дозировки срок лечения должен длиться не более 1 дня, поскольку доказано, что более длительное применение не увеличивает клиническую эффективность лечения. Лечение следует начинать при появлении первых ранних симптомов лабиального герпеса (ощущение пощипывания, зуд или жжение в области губ).

Превентивное лечение (супрессия) рецидивов инфекций, вызванных вирусом простого герпеса:

- больным с нормальным иммунитетом (взрослые) назначать 500 мг (1 таблетка) препарата 1 раз в сутки;

- больным с иммунодефицитом (взрослые) назначать дозу 500 мг (1 таблетка) 2 раза в день.

Уменьшение передачи вируса генитального герпеса.

Взрослым гетеросексуалам с нормальным иммунитетом, имеющим 9 или менее обострений в год, валацикловир назначается инфицированному партнеру в дозе 500 мг 1 раз в сутки.

Данных об уменьшении риска передачи вируса генитального герпеса у других популяций больных нет.

Профилактика цитомегаловирусной инфекции и болезни.

Взрослые и дети от 12 лет: валацикловир назначается в дозе 2000 мг (4 таблетки) 4 раза в сутки, как можно раньше после трансплантации. При почечной недостаточности дозы уменьшаются (см. Дозировка при нарушенной функции почек). Продолжительность лечения обычно составляет 90 дней, но может быть продлена для пациентов с высокой степенью риска.

Дозировка при нарушенной функции почек.

Необходимо осторожно назначать валацикловир больным с нарушением функции почек. Обязательно следует поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Режим дозирования зависит от клиренса креатинина и показаний и приведен в таблице.

*Применять при наличии таблеток препарата в дозе 250 мг.

Пациентам, находящимся на интермиттирующем гемодиализе, рекомендуется применять те же дозы валацикловира, что и пациентам с клиренсом креатинина менее 15 мл/мин. Дозы следует назначать после проведения гемодиализа.

Клиренс креатинина необходимо постоянно контролировать, особенно в периоды, когда функция почек может быстро изменяться, например, сразу после трансплантации. Соответственно следует изменять дозу валацикловира.

Дозировка при нарушенной функции печени

Изменять дозу больным с легкой или умеренной степенью цирроза нет необходимости (синтезирующая функция печени сохранена). Показатели фармакокинетики на поздних стадиях цирроза (с нарушением синтезирующей функции печени и наличием признаков портального блока) свидетельствуют об отсутствии необходимости изменять дозировку, однако клинический опыт ограничен.

О применении более высоких доз (4000 мг и более) в сутки см. См. раздел «Особенности применения».

Пациенты пожилого возраста

Доза валацикловира требует корректировки, чтобы избежать возможных нарушений функции почек (см. «Дозировка при нарушении функции почек»).

Необходимо поддерживать адекватный уровень гидратации организма.

Дети.

Применяется детям от 12 лет для профилактики цитомегаловирусной инфекции и болезни.

Передозировка.

Симптоматика

При передозировке валацикловира сообщалось о развитии ОПН и неврологических симптомов, включая спутанность сознания, галлюцинации, ажитацию, снижение умственных способностей и ком. Могли наблюдаться тошнота и рвота. Для предотвращения непреднамеренной передозировки следует соблюдать осторожность при применении. Многие случаи передозировки были связаны с применением препарата для лечения больных с почечной недостаточностью и больных пожилого возраста, которым не была соответственно снижена доза.

Лечение

Пациентам необходимо находиться под тщательным контролем для выявления проявлений токсичности. Гемодиализ значительно ускоряет выведение ацикловира из крови, поэтому его можно считать оптимальным способом лечения в случае симптоматической передозировки.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными побочными действиями, по данным клинических исследований, были головные боли и тошнота. Относительно более серьезных побочных действий были сообщения о тромботических тромбоцитопенических пурпурах / гемолитическом уремическом синдроме, острой почечной недостаточности и неврологических нарушениях.

Побочные действия, сведения о которых приведены ниже, классифицированы по органам и системам и частоте возникновения. По частоте возникновения побочные действия распределены по следующим категориям:

очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), редко (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

Со стороны нервной системы

Часто: головные боли.

Со стороны пищеварительного тракта

Часто: тошнота.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Лейкопения главным образом наблюдается у больных с иммунодефицитом.

Со стороны иммунной системы

Очень редко: анафилаксия.

Со стороны нервной системы и психических расстройств

Редко: головокружение, спутанность сознания, галлюцинации, понижение умственных способностей.

Очень редко: возбуждение, тремор, атаксия, дизартрия, психотические симптомы, конвульсия, энцефалопатия, кома.

Вышеприведенные симптомы являются в большинстве случаев обратимыми и наблюдаются главным образом у больных с почечной недостаточностью или другими факторами предрасположенности (см. раздел «Особенности применения»). У больных после трансплантации органов, получающих валацикловир для профилактики цитомегаловирусной инфекции в высоких дозах (8 г/сут), неврологические реакции возникают чаще, чем у больных, получающих меньшие дозы.

Со стороны дыхательной системы и органов грудной полости

Нечасто: одышка.

Со стороны пищеварительного тракта

Редко: дискомфорт в животе, рвота, диарея.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень редко: обратимое увеличение уровня печеночных функциональных тестов.

Периодически это описывается как гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: сыпь, включая явления фотосенсибилизации.

Редко: зуд.

Очень редко: крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Редко: нарушение функции почек.

Очень редко: ОПН, боли в почках, гематурия (часто ассоциирована с другими нарушениями функции почек).

Боль в почках может быть ассоциирована с почечной недостаточностью.

Сообщалось об образовании преципитатов ацикловира в канальцах почек. Во время лечения следует обеспечить адекватный уровень приема жидкости (см. раздел «Особенности применения»).

Другие: есть сообщения о почечной недостаточности, микроангиопатической гемолитической анемии и тромбоцитопении (иногда в комбинации) у тяжелых больных с иммунодефицитом, особенно у больных с поздними стадиями ВИЧ-болезни, получавших высокие дозы (8000 мг в течение длительного времени); исследованиях. Эти же явления были замечены у пациентов с такими же заболеваниями, но не лечившимися валацикловиром.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 º С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По №10 (5×2), №30 (6×5) таблеток в блистерах, в коробке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гетеро Лабз Лимитед, Индия / Hetero Labs Limited, Индия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Юнит ІІІ, Формулейшн Забор № 22 – 110 ИДА, Джидиметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия / Unit ІІІ, Formulation Plot No 22 – 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telang