Вазилип таблетки покрытые пленочной оболочкой 40 мг №28

действующее вещество: симвастатин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 40 мг симвастатина;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, бутилгидроксианизол (Е 320), кислота лимонная, кислота аскорбиновая, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид (Е 171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые, слегка двояковыпуклые, белого цвета таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенным краем и с насечкой с одной стороны.

Гиполипидемические средства, монокомпонентные. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код АТХ С10А А01.

Фармакодинамика.

После перорального приема симвастатин из неактивного лактона гидролизуется в печени до соответствующей активной бета-гидроксикислотной формы, которая обладает мощной активностью в торможении ГМГ-КоА-редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА-редуктазы). Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат (начальная и лимитирующая стадии биосинтеза холестерина).

Подтверждено, что симвастатин снижает как нормальные, так и повышенные концентрации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). ЛПНП образуются из липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и преимущественно катаболизируются высокородственными рецепторами ЛПНП. Механизм ЛПНП-снижающего эффекта симвастатина может быть связан как со снижением концентрации холестерина ЛПОНП (Х-ЛПОНП), так и с индукцией рецепторов ЛПНП, что приводит к сокращению выработки и повышению катаболизма холестерина ЛПНП (Х-ЛПНП). Также при применении симвастатина существенно снижается уровень аполипопротеина B. Кроме того, симвастатин умеренно увеличивает уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (Х-ЛПВП) и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате этих изменений уменьшаются соотношения общего холестерина к Х-ЛПВП и Х-ЛПНП к Х-ЛПВП.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В исследовании HPS (Heart Protection Study) результат терапии симвастатином был оценен у 20536 пациентов (в возрасте от 40 до 80 лет) с гиполипидемией или без нее, с ишемической болезнью сердца и другими окклюзионными артериальными заболеваниями или сахарным диабетом. В этом исследовании, которое длилось около 5 лет, 10 269 пациентов принимали симвастатин в дозе 40 мг в сутки, 10267 пациентов принимали плацебо. В начале исследования 6793 пациента (33 %) имели уровень ЛПНП ниже 116 мг/дл, 5063 пациента (25 %) имели уровень от 116 мг/дл до 135 мг/дл, 8680 пациентов (42 %) имели уровень более 135 мг/дл.

Лечение симвастатином в дозе 40 мг в сутки по сравнению с плацебо значительно уменьшает летальность по различным причинам у пациентов (1328, или 12,9%, против 1507, или 14,7%, соответственно; р = 0,0003), в связи с уменьшением летальности от инфаркта миокарда на 18% (587, или 5,7%, против 707, или 6,9%; р = 0,0005; снижение абсолютного риска 1,2%). Снижение летальности от несосудистых заболеваний не достигло статистической значимости. Также симвастатин уменьшает риск больших коронарных приступов (составной конечный показатель из нелетального инфаркта миокарда и летальности от ИБС) на 27 % (р<0,0001). Симвастатин уменьшает потребность в прохождении процедуры реваскуляции коронарных артерий (в том числе аортокоронарное шунтирование или транслюминальная коронарная ангиопластика) и процедуры реваскуляции периферических и некоронарных сосудов на 30 % (р<0,0001) и 16 % (р=0,006) соответственно.

Симвастатин уменьшает риск возникновения инсульта на 25 % (р<0,0001), ишемического инсульта -на 30 % (р< 0,0001). Кроме того, в подгруппе пациентов с сахарным диабетом симвастатин уменьшает риск развития макроваскулярных осложнений, а следовательно, необходимость процедуры реваскуляции периферических сосудов (хирургия или ангиопластика), ампутации нижних конечностей, а также снижает риск возникновения язв на ногах на 21 % (р = 0,0293). Пропорциональное снижение частоты событий было одинаковым в каждой подгруппе исследуемых пациентов: без коронарных заболеваний, но с сердечно-сосудистыми заболеваниями или периферическими заболеваниями сосудов, мужчин и женщин в возрасте до или после 70 лет, с наличием или отсутствием гипертензии в начале исследований, в частности с уровнем холестерина ЛПНП ниже 3,0 ммоль/л.

В исследовании 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) влияние на общую летальность было оценено на 4444 пациентах с ИБС и уровнем холестерина 212-309 мг/дл (5,5-8,0 ммоль/л). В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты со стенокардией или перенесенным инфарктом миокарда (ИМ) лечились с помощью диеты с обычным уходом, симвастатином в дозе 20-40 мг в сутки (n=2221) или плацебо (n=2223) со средней продолжительностью лечения 5,4 года. Было показано, что симвастатин уменьшает риск летального исхода на 30 % (снижение абсолютного риска 3,3 %). Риск летального исхода от ИБС был уменьшен на 42 % (снижение абсолютного риска 3,5 %). Симвастатин также уменьшает риск случаев крупных коронарных приступов (летальный исход от ИБС и бессимптомный нелетальный инфаркт миокарда) на 34 %. Кроме того, симвастатин значительно снижает риск летальных и нелетальных случаев сердечно-сосудистых заболеваний (инсульт и транзиторная ишемическая атака) на 28 %. Нет статически значимого различия между группами в случае летального исхода не от сердечно-сосудистых заболеваний.

Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная гиперлипидемия

В исследованиях, где сравниваются эффективность и безопасность симвастатина в дозе 10 мг, 20 мг, 40 мг и 80 мг в сутки у пациентов с гиперхолестеринемией, среднее снижение холестерина ЛПНП было 30 %, 38 %, 41 % и 47 % соответственно. В исследованиях пациентов с комбинированной (смешанной) формой гиперлипидемии, которые принимали 40 мг и 80 мг симвастатина, среднее снижение триглицеридов было 28 % и 33 % соответственно (плацебо 2 %), а средние увеличения холестерина ЛПВП составляли соответственно 13 и 16 % (плацебо 3 %) соответственно.

Фармакокинетика.

Симвастатин - неактивный лактон, in vivo легко гидролизуется, образуя бета-гидроксикислотный мощный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Гидролиз происходит главным образом в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень низкая.

Фармакокинетические свойства оценивали с участием взрослых. Фармакокинетические данные относительно детей и подростков отсутствуют.

Абсорбция

Симвастатин хорошо всасывается и подвергается экстенсивной экстракции в печени при первичном прохождении. Экстрагирование в печени зависит от печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. После перорального приема симвастатина наличие бета-гидроксикислоты в системном круговороте составляет менее 5 % дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается примерно через 1-2 часа после приема симвастатина. Сопутствующий прием пищи не влияет на абсорбцию препарата.

Фармакокинетические исследования приема одной или нескольких доз симвастатина показали, что после многократного приема препарата не происходит накопления лекарственного средства.

Распределение

Связывание симвастатина и его активных метаболитов с белками плазмы крови составляет ≥ 95%.

Выведение

Симвастатин является субстратом CYP3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Основными метаболитами симвастатина в плазме крови человека является бета-гидроксикислота и 4 дополнительные активные метаболиты. После перорального приема симвастатина, меченого радиоактивным изотопом, 13 % препарата выводится с мочой и 60 % с фекалиями в течение 96 часов. Вещество, найденное в фекалиях, представляет собой часть адсорбированного лекарственного средства, которое выводится с желчью, и часть препарата, которая не абсорбировалась. После внутривенного введения метаболита бета-гидроксикислоты его период полураспада составляет 1,9 часа. В среднем только 0,3% внутривенной дозы выводится с мочой в форме ингибиторов.

Симвастатин активно захватывается гепатоцитами с помощью носителя ОАТР1В1.

Симвастатин является субстратом ефлюксного носителя белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Пациенты особых групп

Полиморфизм SLCO1B1

У носителей аллели c.521T>C гена SLCO1B1 наблюдается уменьшенная активность белка ОАТР1В1. Средняя экспозиция (AUC) главного активного метаболита - симвастатиновой кислоты - составляет 120 % у гетерозиготных носителей (СТ) аллели С и 221 % у гомозиготных (СС) носителей, по сравнению с пациентами, которые имеют самый распространенный генотип (ТТ). Аллель С в европейской популяции возникает с частотой 18 %, при этом гомозиготный генотип СС обнаруживают с частотой 1,5 %. У пациентов с полиморфизмом гена SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции симвастатиновой кислоты, что может увеличивать риск развития рабдомиолиза (см. Раздел «Особенности применения»).

Гиперхолестеринемия

Лечение первичной гиперхолестеринемии или смешанной дислипидемии как дополнение к диете, когда ответ на диету и другие немедикаментозные средства лечения (например физические упражнения, снижение массы тела) является недостаточным.

Лечение гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и другого липидоснижающего лечения (например афереза липидов низкой плотности), если такие методы лечения не являются надлежащими.

Сердечно-сосудистая профилактика

Снижение сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явной атеросклеротической сердечно-сосудистой болезнью или сахарным диабетом, с нормальными или повышенными уровнями холестерина, как дополнительная терапия для коррекции других факторов риска и к другой кардиопротективной терапии (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гиперчувствительность к симвастатину или к любому другому компоненту препарата.

Заболевания печени в острой стадии или стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови неизвестного генеза.

Сопутствующий прием мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, увеличивающих AUC примерно в 5 раз или более), таких как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например нелфинавир), боцепревір, телапревір, эритромицин, кларитромицин, телитромицин и нефазодон (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сопутствующий прием гемфиброзила, циклоспорина или даназола (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность или период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Пациентам с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, которые одновременно получают ломитапид и симвастатин в дозах более 40 мг (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Несколько механизмов действия лекарственного средства могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства и препараты растительного происхождения, которые тормозят некоторые действия ферментов (например, CYP3A4) и/или транспортера (например, OATP1B), могут увеличить концентрацию симвастатина и симвастатиновой кислоты в плазме крови и привести к повышению риска миопатии/рабдомиолиза.

Обратитесь к инструкциям по медицинскому применению всех одновременно применяемых лекарственных средств для получения дополнительной информации об их потенциальном взаимодействии с симвастатином и/или изменениях, которые могут происходить с ферментами или транспортерами, и возможной корректировке дозы и режимов применения.

Взаимодействия изучали только у взрослых пациентов.

Фармакодинамические взаимодействия

Взаимодействие с гиполипидемическими лекарственными средствами, которые при приеме отдельно могут вызвать миопатию

Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении симвастатина с фибратами и ниацином (никотиновая кислота) ≥ 1 г/сут. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, что приводит к увеличению уровня симвастатина в плазме крови (см. ниже «Фармакокинетические взаимодействия» и разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Нет ни одного доказательства, что при одновременном применении симвастатина и фенофибрата риск развития миопатии выше, чем при применении этих препаратов отдельно. Относительно других фибратов - нет надлежащих данных по фармаконадзору и фармакокинетике. В единичных случаях возникновение миопатии/рабдомиолиза ассоциируется с совместным применением симвастатина и липидоснижающей дозы ≥ 1 г/сут ниацина (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия

Рекомендации для применения средств, вступающих во взаимодействие, приведены в таблице ниже (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами, что ассоциируется с повышенным риском миопатии/рабдомиолиза

Влияние других лекарственных средств на симвастатин

Взаимодействия с участием CYP3A4

Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P450 3A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза вследствие роста концентрации ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время терапии симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Сопутствующий прием итраконазола приводит к росту экспозиции симвастатиновой кислоты (активного метаболита бета-гидроксикислоты) более чем в 10 раз, телитромицина - более чем в 11 раз.

Комбинация с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, нелфинавир), боцепревіром, телапревіром еритроміцином, кларитроміцином, телитромицином, нефазодоном, а также гемфиброзилом, циклоспорином, даназолом и с лекарственными средствами, содержащими кобіцистат, противопоказана (см. раздел «Противопоказания»). Если лечения мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC в 5 раз или более) невозможно избежать, терапию симвастатином нужно прекратить на время проведения курса лечения. Применение симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флюконазолом, верапамилом и дилтиаземом - следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Флюконазол

Изредка сообщали о случаях рабдомиолиза, который ассоциировался с сопутствующим приемом симвастатина и флюконазола (см. раздел «Особенности применения»).

Циклоспорин

Риск развития миопатии/рабдомиолиза возрастает при сочетанном применении циклоспорина с симвастатином; поэтому такое применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Хотя механизм действия не полностью понятен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC симвастатина происходит прежде всего из-за угнетения CYP3A4 и/или белка ОАТР1В1.

Даназол

Из-за риска развития миопатии и рабдомиолиза, что увеличивается при одновременном применении даназола с симвастатином, такое применение противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Гемфиброзил

Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, из-за торможения каскада реакций глюкуронидации и/или белка ОАТР1В1 (см. разделы «Противопоказания» и

«Особенности применения"). Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано.

Фузидиновая кислота

Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться во время сопутствующего приема системной фузидиновой кислоты и статинов. Сопутствующий прием этой комбинации может вызвать повышение концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм такого взаимодействия (фармакодинамика и/или фармакокинетика) в настоящее время неизвестен. Были сообщения о рабдомиолиз (включая некоторые летальные случаи) у пациентов, принимавших эту комбинацию. Если считается необходимым применение фузидиновой кислоты, в настоящее время лечение симвастатином следует прекратить (см. раздел «Особенности применения»).

Амиодарон

Риск миопатии и рабдомиолиза повышается во время сопутствующего приема симвастатина с амиодароном (см. раздел «Особенности применения»). В ходе клинического исследования о миопатии сообщили 6% пациентов, принимавших симвастатин 80 мг и амиодарон. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих препарат сопутствующе с амиодароном.

Блокаторы кальциевых каналов

Верапамил

Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении верапамила с симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические исследования показали, что одновременное применение верапамила приводит к увеличению экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, прежде всего из-за угнетения CYP3A4. Таким образом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с верапамилом.

Дилтиазем

Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении дилтиазема и симвастатина в дозе 80 мг (см. Раздел «Особенности применения»). В фармакокинетическом исследовании сопутствующий прием дилтиазема вызывал рост экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, прежде всего из-за угнетения CYP3A4. Таким образом, для пациентов, получающих сопутствующее лечение дилтиаземом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.

Амлодипин

Пациенты, принимающие амлодипин одновременно с симвастатином, имеют повышенный риск развития миопатии. В фармакокинетическом исследовании сопутствующий прием амлодипина вызывал рост экспозиции симвастатиновой кислоты в 1,6 раза. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, принимающих этот препарат одновременно с амлодипином.

Ломитапид

Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении ломитапида и симвастатина (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»). Следовательно для пациентов с ГоСГ при одновременном назначении с ломитапидом доза симвастатина не должна превышать 40 мг в сутки.

Умеренные ингибиторы CYP3A4

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, параллельно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск появления миопатии (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы белка-носителя ОАТР1В1

Симвастатиновая кислота является субстратом белка-носителя ОАТР1В1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, которые известны как ингибиторы белка-носителя ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Ингибиторы белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Одновременное применение с ингибиторами BCRP (включая лекарственные средства, содержащие елбасвір или гразопревір) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышение риска развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Ниацин (никотиновая кислота)

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом липидомодифицирующих доз (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). В ходе фармакокинетического исследования сопутствующий прием однократно дозы 2 г никотиновой кислоты пролонгированного действия с симвастатином 20 мг привел к умеренному повышению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и концентраций Cmax симвастатиновой кислоты в плазме крови.

Тикагрелор

Одновременное применение тикагрелора с симвастатином повышает Cmax симвастатина на 81 % и AUC на 56 %, а симвастатиновой кислоты Cmax - на 64 % и AUC - на 52 %, с некоторыми индивидуальными случаями увеличения указанных показателей в 2-3 раза. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина, превышающими 40 мг в сутки, может вызвать побочные реакции симвастатина, поэтому решение об одновременном применении препаратов в указанных дозах следует принимать на основе сравнения рисков с потенциальной пользой. Влияние симвастатина на уровень тикагрелора в плазме крови не наблюдалось. Одновременное применение тикагрелора с дозами симвастатина более 40 мг не рекомендуется.

Грейпфрутовый сок

Сок грейпфрута подавляет активность цитохрома Р450ЗА4. Потребление больших количеств (более 1 л в сутки) грейпфрутового сока в сочетании с приемом симвастатина может привести к повышению действия симвастатиновой кислоты в 7 раз. Потребление 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также приводило к увеличению действия в 1,9 раз. Поэтому необходимо избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатина.

Колхицин

При одновременном приеме колхицина и симвастатина у больных почечной недостаточностью наблюдались случаи возникновения миопатии и рабдомиолиза. За пациентами, которые принимают такую комбинацию лекарств, рекомендуется тщательно наблюдать.

Рифампицин

Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, которые долгое время его принимают (например, терапия туберкулеза) может возникнуть потеря эффективности симвастатина. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев AUC симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93 % при одновременном приеме рифампицина.

Влияние симвастатина на фармакокинетику других лекарственных средств

Симвастатин не оказывает угнетающего действия на цитохром P450 3A4. Таким образом, ожидается, что симвастатин не будет влиять на плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с помощью цитохрома P450 3A4.

Оральные антикоагулянты

В двух клинических исследованиях, в одном из которых принимали участие здоровые добровольцы, в другом - больные гиперхолестеринемией, было установлено, что симвастатин в дозе 20-40 мг/сут умеренно усиливает действие кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, выраженное согласно международному нормализованному отношению (МНО), увеличилось с базового значения 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и с 2,6 до 3,4 у пациентов. Очень редко сообщали о случаях повышения МНО. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, до начала лечения симвастатином необходимо определить протромбиновое время и исследовать его в течение начального периода лечения с целью выявления возможных существенных изменений. После подтверждения стабильности протромбинового времени исследования проводят через интервалы, рекомендованные для пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты. Если доза симвастатина изменена или его прием прекращен, необходимо снова подтвердить стабильность протромбинового времени. Лечение симвастатином не связывали с возникновением кровотечений или с изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянтов.

Миопатия / рабдомиолиз

Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, может вызвать миопатию, которая проявляется в виде мышечной боли, болезненности или общей слабости, и сопровождается ростом активности креатинкиназы более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Миопатия может проявляться в форме рабдомиолиза, что иногда сопровождается острой почечной недостаточностью, обусловленной миоглобинурией. Риск миопатии увеличивается за счет повышения ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы препарата.

В базе данных клинических исследований, в которых 41413 пациентов принимали симвастатин, 24747 (примерно 60%) из которых были вовлечены в исследования со средним периодом наблюдения не менее 4 лет, частота появления миопатии составляла примерно 0,03%, 0,08% и 0,61% соответственно при дозах 20, 40 и 80 мг/сут. Во время этих исследований за пациентами тщательно наблюдали и были исключены некоторые лекарственные средства, которые вступали во взаимодействие.

В ходе клинического исследования, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин 80 мг/сут (средний период наблюдения 6,7 лет), частота миопатии составляла примерно 1,0%, по сравнению с 0,02% для пациентов, принимавших 20 мг/сут. Примерно половина из этих случаев миопатии имела место в течение первого года лечения. Частота появления миопатии в течение каждого последующего года лечения составляла примерно 0,1% (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства»).

Риск появления миопатии больше у пациентов, принимающих 80 мг симвастатина, по сравнению с таковым у пациентов, получающих терапию другими статинами с подобной эффективностью по снижению Х-ЛПНП. Поэтому дозу препарата 80 мг нужно применять только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли эффекта от лечения более низкими дозами, когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски. Для пациентов, принимающих симвастатин 80 мг и которым требуется сопутствующая терапия, следует применять более низкую дозу симвастатина или другой статин с меньшим потенциалом взаимодействия с лекарственными средствами (см. ниже «Меры по снижению риска развития миопатии/рабдомиолиза», см. разделы «Противопоказания», «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин в дозе 40 мг/сут (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), частота развития миопатии составляла примерно 0,05% среди пациентов не китайской национальности (n = 7367), по сравнению с 0,24% среди пациентов китайской национальности (n = 5468). Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании популяция монголоидной расы была представлена только китайской национальностью, следует с осторожностью применять симвастатин пациентам монголоидной расы и назначать им наименьшую дозу.

В нескольких случаях сообщалось, что статины вызывают de novo или обостряют уже имеющуюся миастению гравис или миастению глаз (см. раздел «Побочные реакции»). В случае обострения симптомов прием лекарственного средства Вазилип® следует прекратить. Сообщалось о рецидивах, когда (повторно) вводили тот же или другой статин.

Сниженная функция транспортных белков

При сниженной функции транспортных белков печени семейства ОАТР может увеличиваться системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышаться риск миопатии и рабдомиолиза. Пониженная функция может возникнуть как результат ингибиции взаимодействующих средств (например, циклоспорина) или у пациентов, являющихся носителями SLCO1B1 (c.521T>C) генотипа.

У пациентов, несущих аллель гена SLCO1B1 (c.521T>C), кодирующий менее активный белок ОАТР1В1, отмечается увеличенная системная экспозиция симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Без привязки к генетическому тестированию риск развития миопатии, связанной с высокими дозами (80 мг) симвастатина, составляет примерно 1 %. Результаты исследования SEARCH показывают, что гомозиготные носители аллели С (которых обозначают как СС), принимающие симвастатин в дозе 80 мг, имеют 15 %-й риск развития миопатии в течение года, тогда как риск у гетерозиготных носителей аллели С (СТ) составляет 1,5 %.

Соответствующий показатель риска у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3% (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Подобное специфическое генотипирование не распространено в клинической практике. В случае возможности, прежде чем назначать симвастатин в дозе 80 мг отдельным пациентам, следует считать целесообразным проведение у них генотипирования на наличие аллели С в рамках оценки соотношения польза-риск, и избегать назначения высоких доз носителям генотипа СС. Однако отсутствие этого гена по результатам генотипирования не исключает возможности развития миопатии у этих пациентов.

Измерение креатинкиназы

Уровень креатинкиназы не следует измерять после энергичных физических упражнений или при наличии любой другой причины повышения креатинкиназы, поскольку это затрудняет толкование результатов. При значительном повышении уровней креатинкиназы в начале (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) уровни следует повторно измерить через 5-7 дней для подтверждения результатов.

Перед лечением

Всех пациентов, которые начинают терапию симвастатином, а также пациентов, которым была увеличена доза симвастатина, нужно предупредить о возможности возникновения миопатии и необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения любых невыясненных болей со стороны мышц или мышечной слабости.

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов с факторами риска развития рабдомиолиза. Уровень креатинкиназы следует измерить до начала лечения в таких случаях:

пожилой возраст (≥ 65 лет) пациента;

женский пол;

нарушение функции почек;

неконтролируемый гипотиреоз;

наличие в личном или семейном анамнезе наследственных нарушений со стороны мышц;

наличие в анамнезе токсического поражения мышц, вызванного статином или фибратом;

злоупотребление алкоголем.

В таких ситуациях риск лечения следует рассматривать относительно возможной пользы, также рекомендуется клинический мониторинг. Если ранее у пациента были нарушения со стороны мышц при приеме фибрата или статина, лечение другим средством этого класса нужно начинать с осторожностью.

При значительном начальном повышении уровней креатинкиназы (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) лечение не следует начинать.

Во время лечения

При возникновении боли, слабости или спазмов во время приема пациентом статина следует измерить уровни креатинкиназы. Если обнаружено, что эти уровни, при отсутствии серьезных физических нагрузок, значительно повышены (более чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы), лечение следует прекратить. Если симптомы со стороны мышц являются тяжелыми и вызывают ежедневный дискомфорт, даже если уровни креатинкиназы менее чем в 5 раз выше верхней границы нормы, то следует рассмотреть необходимость прекращения лечения. Если подозревается миопатия по любой другой причине, лечение следует прекратить.

Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ) во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают, несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. раздел «Побочные реакции»).

Если симптомы исчезли и уровни креатинкиназы вернулись к норме, следует рассмотреть целесообразность повторного приема того же или альтернативного статина в низкой дозе и под тщательным контролем.

Более высокий процент миопатии наблюдался у пациентов, которым увеличивали дозу до 80 мг (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Рекомендуется проводить периодическое определение уровня креатинкиназы, поскольку это поможет выявить субклинические случаи миопатии. Однако нет достоверных данных о том, что такой мониторинг способен предотвратить развитие миопатии.

Терапию симвастатином нужно временно прекратить пациентам за несколько дней до выполнения плановых крупных оперативных вмешательств, а также после медицинских или хирургических вмешательств.

Меры для снижения риска развития миопатии, вызванной взаимодействием с другими лекарственными средствами (также см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»)

Риск развития миопатии и рабдомиолиза значительно увеличивается при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственными средствами, содержащими кобицистат, а также с гемфиброзилом, циклоспорином, даназолом. Применение этих лекарственных средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Риск развития миопатии и рабдомиолиза также увеличивается при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Риск развития миопатии, включая рабдомиолиз, увеличивается при одновременном применении фузидиновой кислоты со статинами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина этот риск возрастает.

Применение симвастатина с ингибиторами CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например нелфинавиром), боцепревіром, телапревіром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC в 5 раз или более) невозможно отменить, следует прекратить терапию симвастатином на время приема этих препаратов (и рассмотреть вариант применения альтернативного статина). Кроме того, следует с осторожностью одновременно применять симвастатин с определенными менее мощными ингибиторами CYP3A4: флюконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать употребления грейпфрутового сока вместе с симвастатином.

Применение симвастатина с гемфиброзилом противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Из-за повышенного риска развития миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки для пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, кроме фенофибрата (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует с осторожностью назначать фенофибрат с симвастатином, поскольку каждый из этих препаратов может вызвать миопатию.

Симвастатин не следует принимать одновременно с системными препаратами, содержащими фузидовую кислоту, или в течение 7 дней после прекращения применения фузидовой кислоты. Если применение системной фузидовой кислоты необходимо, лечение статинами следует прекратить на весь период приема фузидовой кислоты. Были сообщения о рабдомиолиз (включая несколько летальных случаев) у пациентов, принимавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует немедленно обратиться к врачу в случае появления у него слабости или боли в мышцах, боли или болезненности. Терапию статином можно возобновить через 7 дней после приема последней дозы фузидиновой кислоты. В исключительных случаях, когда необходимо длительное системное лечение фузидиновой кислотой, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость сопутствующего приема симвастатина и фузидиновой кислоты нужно рассматривать только в каждом отдельном случае и под тщательным медицинским контролем.

Комбинированного применения симвастатина в дозах более 20 мг в сутки вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с ГоСГ при одновременном применении ломитапида и симвастатина риск миопатии возрастает (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства, имеющие умеренный ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно с высокими дозами симвастатина, имеют повышенный риск развития миопатии. При одновременном приеме симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препараты, которые увеличивают AUC в 2-5 раз) может потребоваться корректировка дозы симвастатина. Для применения вместе с отдельными умеренными ингибиторами CYP3A4, например дилтиаземом, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Симвастатин является субстратом ефлюксного носителя белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Одновременное применение с ингибиторами BCRP (например, елбасвір и гразопревір) может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и повышение риска развития миопатии; поэтому корректировка дозы симвастатина может быть необходимым. Одновременное применение елбасвіру и гразопревіру с симвастатином не изучали, однако суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг для пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, содержащими елбасвір или гразопревір (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза ассоциировались с сопутствующим приемом ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты); каждый из этих препаратов может вызывать миопатию.

В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения составляла 3,9 года), в котором принимали участие пациенты с высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и с хорошо контролируемым уровнем холестерина ЛПНП на фоне приема симвастатина в дозе 40 мг/сут вместе с эзетимибом в дозе 10 мг или без него, дополнительная польза для сердечно-сосудистой системы при добавлении липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не отмечалась.

Врачи, которые рассматривают вариант комбинированной терапии симвастатином и липидомодифицирующими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны хорошо взвесить потенциальную пользу и риски и тщательно наблюдать за пациентами на предмет появления боли или слабости в мышцах, в частности в течение первых месяцев терапии и при увеличении дозы любого из этих лекарственных препаратов.

В исследовании частота развития миопатии составляла примерно 0,24% среди пациентов китайской национальности, принимавших симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг, по сравнению с 0, 24% пациентов китайской национальности, которым назначали симвастатин в дозе 40 мг или эзетимиб/симвастатин в дозе 10/40 мг вместе с комбинированным препаратом модифицированного высвобождения никотиновой кислоты/ларопипранта 2000 мг/40 мг. Несмотря на то, что в этом клиническом исследовании азиатская популяция была представлена только китайцами, поскольку частота развития миопатии среди пациентов китайской национальности выше, чем среди пациентов не китайской национальности, назначать пациентам монголоидной расы одновременный прием симвастатина и липидомодифицирующих доз (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) не рекомендуется.

Аципимокс по структуре похож на ниацин. Несмотря на то, что аципимокс не исследовали, риск развития токсического воздействия препарата на мышцы не исключен.

Даптомицин

Сообщали о случаях миопатии и/или рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) с даптомицином. Следует с осторожностью назначать ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с даптомицином, поскольку любой из этих препаратов может вызвать миопатию и/или рабдомиолиз при отдельном применении. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема симвастатина у пациентов, принимающих даптомицин, если польза от одновременного применения не превышает риск. Необходимо ознакомиться с информацией о назначении даптомицина, чтобы получить дополнительную информацию об этом потенциальном взаимодействии с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатином) и получить дальнейшие указания по мониторингу (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень

В клинических исследованиях у некоторых взрослых пациентов, получавших симвастатин, отмечали стойкое повышение уровня печеночных ферментов (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы). При отмене препарата активность трансаминаз обычно постепенно возвращается к исходному уровню. Перед началом лечения, а затем - в соответствии с клиническими показаниями всем пациентам рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы. У пациентов, для которых планируется повысить дозу симвастатина до 80 мг в сутки, функциональные печеночные пробы нужно проводить до начала титрования, затем через 3 месяца после достижения дозы 80 мг в сутки и периодически повторять (например, 1 раз в полгода) в течение всего первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых повышенный уровень сывороточных трансаминаз. Этим пациентам контроль функции печени следует проводить в начале лечения, а в дальнейшем - чаще чем обычно. В случаях, когда уровень трансаминаз растет, особенно при стойком превышении в 3 раза от верхней границы нормы, препарат нужно отменить. Следует заметить, что аланинаминотрансфераза может выходить из мышечной ткани, поэтому повышение аланинаминотрансферазы с креатинкиназой может указывать на миопатию (см. выше «Миопатия/рабдомиолиз»).

Редко сообщали о летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. При появлении серьезного поражения печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемии или желтухи во время лечения препаратом следует немедленно прервать терапию. Если не найдено альтернативной этиологии, не следует снова начинать прием препарата. Препарат следует применять с осторожностью пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

При лечении симвастатином, как и другими гиполипидемическими средствами, наблюдалось умеренное (менее чем в 3 раза выше верхней границы нормы) увеличение активности сывороточных трансаминаз. Эти изменения появлялись вскоре после начала лечения, часто имели преходящий характер, не сопровождались никакими симптомами и не требовали отмены терапии.

Сахарный диабет

Некоторые данные указывают на то, что статины как класс повышают уровень глюкозы в крови, у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета в будущем могут вызвать уровень гипергликемии, при котором рекомендуется начинать лечение сахарного диабета. Однако польза снижения статинами сосудистого риска преобладает, поэтому это не должно быть причиной для прекращения лечения статинами. Нужно проводить клинический и биохимический мониторинг состояния пациентов с определенным риском (глюкоза натощак 5,6-6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенные триглицериды, артериальная гипертензия), как клинический, так и биохимический, в соответствии с национальными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание легких

Исключительные случаи интерстициального заболевания легких наблюдались после приема некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Характерными признаками интерстициального заболевания легких могут быть диспноэ, непродуктивный кашель, ухудшение здоровья в целом (усталость, потеря массы тела и лихорадка). В случае подозрения на развитие у пациента интерстициального заболевания легких лечение статинами следует прекратить.

Офтальмологическое обследование

В случае отсутствия какого-либо медикаментозного лечения увеличение площади помутнения хрусталика считается следствием процесса старения. Имеющиеся клинические исследования не указывают на существование вредного влияния симвастатина на хрусталик глаза человека.

Применение пациентам пожилого возраста

Эффективность применения симвастатина для лечения больных старше 65 лет, получавших его во время контролируемых клинических исследований, оценивалась относительно снижения уровней общего и ЛПНП холестерина и оказалась такой же, как и для популяции в целом. Увеличение частоты побочных эффектов, которые бы оказывались клинически значимыми или по лабораторным показателям, не отмечено.

Особые предостережения относительно вспомогательных веществ

Препарат содержит лактозу. Пациентам с лактазной недостаточностью, галактоземией или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать этот препарат.

Беременность

Применение симвастатина беременным женщинам противопоказано.

Никаких контролируемых клинических исследований с участием беременных женщин не проводились, безопасность применения пока не установлена. Есть редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы

Были получены редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриматочной экспозиции к ингибиторам ГМК-КоА-редуктазы. Однако, анализ примерно 200 беременных, за которыми наблюдали проспективно и у которых в течение первого триместра была экспозиция к симвастатину или другому подобному ингибитору ГМК-КоА-редуктазы, частота врожденных аномалий была сопоставимой с таковой в общей популяции. Такого количества случаев беременности было статистически достаточно для исключения увеличения количества врожденных аномалий в 2,5 раза и выше по сравнению с частотой в общей популяции

Хотя нет ни одного доказательства того, что частота появления врожденных аномалий у потомков пациентов, принимавших симвастатин или другой подобный ингибитор ГМК-КоА-редуктазы, отличается от той, что наблюдается в общей популяции, лечение матери симвастатином может снизить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение приема липидоснижающих средств в период беременности должно незначительно влиять на отдаленный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. По этим причинам симвастатин нельзя назначать беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или есть подозрение, что они беременны. Применение симвастатина следует приостановить на весь срок беременности или пока не будет подтверждения, что женщина не беременна (см. раздел «Противопоказания»)

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли симвастатин или его метаболиты в грудное молоко. Поскольку много лекарственных средств проникает в грудное молоко и есть возможность возникновения серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим симвастатин, следует прекратить кормление грудью. (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Клинических исследований по влиянию симвастатина на фертильность человека не проводили. Симвастатин не влияет на фертильность самцов и самок крыс.

Симвастатин не имеет никакого или имеет незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами. Однако при управлении автомобилями или работе с другими механизмами следует учесть редкие сообщения о головокружении.

Суточные дозы препарата Вазилип® - от 10 мг до 80 мг (применять лекарственную форму с соответствующей дозировкой) перорально 1 раз в сутки вечером. Подбор дозы препарата Вазилип® следует осуществлять с интервалами не менее 4 недель до максимальной суточной дозы 80 мг, принимаемой 1 раз в сутки вечером. Доза 80 мг рекомендуется только для пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, которые не достигли целей лечения с помощью более низких доз, и когда ожидается, что польза будет преобладать потенциальные риски (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика»).

Гиперхолестеринемия

Пациенту следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которой он должен придерживаться в течение всего курса лечения препаратом.

Обычно начальная доза составляет 10-20 мг в сутки, которая принимается однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (≥ 45 %) снижение уровня Х-ЛПНП, начальная доза может составлять 20-40 мг 1 раз в сутки вечером. Подбор доз, в случае необходимости, нужно осуществлять, как изложено выше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Рекомендуемая начальная доза препарата Вазилип® - 40 мг в сутки однократно вечером. Препарат следует применять как дополнение к другому липидоснижающему лечению (например, аферезу ЛПНП) или если такое лечение недоступно.

Для пациентов, которые одновременно с препаратом Вазилип® принимают ломитапид, доза препарата не должна превышать 40 мг/сут (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечно-сосудистая профилактика

Обычная доза препарата Вазилип® для пациентов с высоким риском развития ИБС (в сочетании с гиперлипидемией или без нее) составляет 20-40 мг в сутки однократно вечером. Медикаментозную терапию можно начать одновременно с диетой и физическими упражнениями. Подбор доз, в случае необходимости, нужно осуществлять, как изложено выше.

Сопутствующая терапия

Вазилип® эффективен в виде монотерапии, а также в сочетании с секвестрантами желчных кислот. Дозу следует принимать или не менее чем за 2 часа до, или не менее чем через 4 часа после приема секвестранта желчных кислот.

Для пациентов, принимающих Вазилип® одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания»), или с фенофибратом, доза препарата не должна превышать 10 мг/сут. Для пациентов, которые одновременно с препаратом принимают амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем или лекарственные средства, содержащие елбасвір или гразопревір, суточная доза препарата Вазиліп® не должна превышать 20 мг (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозировка при почечной недостаточности

Для пациентов с умеренной почечной недостаточностью нет необходимости изменения дозировки.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозе 10 мг в сутки и, если такая дозировка считается необходимой, препарат следует назначать с осторожностью.

Применение пациентам пожилого возраста

Нет необходимости в корректировке дозы.

Применение детям и подросткам (10-17 лет)

Для детей и подростков (мальчики возрастной стадии Таннера II и старше и девушки, у которых по крайней мере 1 год присутствует менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией рекомендуемая обычная начальная доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. До начала лечения симвастатином детям и подросткам следует назначить стандартную холестериноснижающую диету, которой следует придерживаться во время лечения симвастатином.

Рекомендуемые дозы - 10-40 мг в сутки; максимальная рекомендуемая доза составляет 40 мг в сутки. Дозу следует подбирать индивидуально, согласно цели лечения, по рекомендациям лечения в педиатрии (см. разделы «Особенности применения», «Фармакодинамика»). Подбор дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более.

Опыт применения препарата детям препубертатного возраста ограничен.

Дети.

Безопасность и эффективность симвастатина для пациентов в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией оценивали в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков возрастной стадии Таннера II и подростков-девушек, у которых не менее 1 года назад начались менструации. Профиль побочных эффектов у пациентов, принимавших симвастатин, был подобен таковому у пациентов, принимавших плацебо. Дозы более 40 мг не исследовали в этой группе пациентов. В исследовании не было зафиксировано влияние симвастатина на рост и половое развитие подростков, а также на продолжительность менструального цикла у девушек (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные эффекты»).

Девушки должны быть проинформированы о необходимости контрацепции при применении симвастатина (см. разделы «Противопоказания», «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Применение симвастатина не исследовали у пациентов в возрасте до 10 лет, а также у девушек, у которых еще не начались менструации.

Влияние длительного применения на физическое, интеллектуальное и половое развитие неизвестно.

В настоящее время известно о нескольких случаях передозировки, максимальная принятая доза составляла 3,6 г; при этом ни у одного из пациентов не выявлено специфических симптомов. Все пациенты выздоровели без осложнений. В случае передозировки необходимо проводить симптоматические и поддерживающие мероприятия, поскольку специфического лечения нет.

Частота нижеприведенных побочных явлений, о которых сообщили во время клинических исследований и/или в период постмаркетингового применения, классифицирована по оценке их уровней в ходе крупных длительных плацебо-контролируемых клинических исследований, включая HPS и 4S с участием соответственно 20536 и 4444 пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»). В HPS отмечались только серьезные побочные явления, а также миалгия, повышение трансаминаз сыворотки и креатинкиназы. В 4S записывались все указанные ниже побочные явления. Если в ходе этих исследований уровни при приеме симвастатина были ниже или подобны тем, что и при приеме плацебо, и были подобные спонтанные сообщения о явлениях, которые имели обоснованную причинную связь, эти побочные явления классифицировались как редкие.

В ходе исследования HPS (см. раздел «Фармакодинамика») с участием 20536 пациентов, принимавших 40 мг/сут симвастатина (n = 10269) или плацебо (n = 10267), профили безопасности были сопоставимыми у пациентов, принимавших симвастатин, и пациентов, принимавших плацебо в среднем в течение 5 лет исследования. Уровни прекращения участия из-за побочных эффектов были сопоставимы (4,8% у пациентов, принимавших симвастатин 40 мг, и 5,1% у пациентов, принимавших плацебо). Частота миопатии составляла 0,1% у пациентов, принимавших симвастатин. Повышение трансаминаз (>3 раз выше верхней границы нормы, подтвержденное повторным анализом) произошло в 0,21% (n = 21) пациентов, принимавших симвастатин, по сравнению с 0,09% (n = 9) пациентов, принимавших плацебо.

Категории частоты побочных явлений: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (нельзя подсчитать по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: анемия.

Со стороны иммунной системы. Очень редко: анафилаксия.

Со стороны психики

Очень редко: бессонница. Неизвестно: депрессия.

Со стороны нервной системы

Редко: головная боль, парестезия, головокружение, периферическая нейропатия; Очень редко: ухудшение памяти, миастения гравис.

Со стороны органов зрения. Редко: затуманивание зрения, нарушение зрения. Очень редко: глазная миастения.

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

Неизвестно: интерстициальная болезнь легких (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко: запор, абдоминальная боль, метеоризм, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко: гепатит/желтуха;

Очень редко: летальная и нелетальная печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: высыпания, зуд, алопеция. Очень редко: лихеноидная лекарственная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы

Редко: миопатия (включая миозиты), рабдомиолиз с почечной недостаточностью или без нее (см. раздел «Особенности применения»), миалгия, спазмы мышц, судороги, миозиты, полимиозиты. Очень редко: разрыв мышц.

тендиопатия, иногда осложненная разрывами, иммуноопосредованная некротическая миопатия (ИОНМ)**.

* Во время клинических исследований миопатия чаще возникала у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 80 мг в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими 20 мг в сутки (0,1% против 0,02% соответственно).

** Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии во время или после лечения статинами. ИОНМ клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают несмотря на прекращение приема статинов, признаками некротической миопатии на биопсии мышц без значительного воспаления, улучшением при применении иммунодепрессивных средств (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны половых органов и молочной железы

Очень редко: гинекомастия. Неизвестно: эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Редко: астения.

Изредка сообщали о случаях выраженного синдрома гиперчувствительности, который включал некоторые из следующих проявлений: ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), артрит и артралгия, крапивница, фотосенсибилизация, лихорадка, приливы, одышка и недомогание.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Редко: увеличение уровня трансаминаз в сыворотке крови (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтранспептидазы) (см. раздел «Особенности применения. Влияние на печень»), повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня сывороточной креатинкиназы (см. раздел «Особенности применения»).

При приеме статинов, включая Вазилип®, сообщали о повышении HbA1c и уровней глюкозы сыворотки в состоянии натощак.

Были сообщения о нарушении когнитивной функции (например потеря памяти, забывчивость, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов, включая симвастатин. В целом случаи были несерьезными и обратимыми после прекращения приема статина; время до начала появления симптомов (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптомов (в среднем 3 недели) было разным.

Очень редко наблюдались случаи иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, которые не исчезают несмотря на прекращение приема статинов.

Дополнительные побочные эффекты, которые наблюдались после приема некоторых статинов

нарушение сна, в том числе бессонница и ночные кошмары;

половая дисфункция;

сахарный диабет: частота зависит от наличия/отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5,6 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в истории болезни).

Дети и подростки (в возрасте 10-17 лет)

В процессе 48-недельного исследования с участием детей и подростков (мальчики возрастной стадии II по Таннеру и старше и девушки, у которых по крайней мере один год имеется менструальный цикл) в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперлипидемией (n=175) профиль безопасности и переносимости у пациентов, принимавших симвастатин, был в целом подобен таковому у пациентов, принимавших плацебо. Долговременное влияние на физическое, умственное и половое развитие неизвестно. Нет достаточного количества данных после одного года лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

3 года.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

По 7 таблеток в блистере, по 2 или по 4 или по 12 блистеров в картонной коробке.

По рецепту.

КРКА, д.д., Ново место /KRKA, d.d., Novo mesto.

Адреса

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.