Занидип таблетки покрытые оболочкой 20 мг блистер №28

действующее вещество: 1 таблетка содержит 10 мг лерканидипина гидрохлорида (эквивалентно 9,4 мг лерканидипина) или 20 мг лерканидипина гидрохлорида (эквивалентно 18,8 мг лерканидипина);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон КЗ0, магния стеарат;

оболочка для таблетки с дозировкой 10 мг: смесь для пленочного покрытия (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, железа оксид желтый (Е 172));

оболочка для таблетки с дозировкой 20 мг: смесь для пленочного покрытия (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), макрогол 6000, железа оксид красный (Е 172)).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, содержащие 10 мг лерканидипина гидрохлорида, - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, круглые, двояковыпуклые, с насечкой с одной стороны;

таблетки, содержащие 20 мг лерканидипина гидрохлорида, - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с насечкой с одной стороны.

Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сосуды. Производные дигидропиридина. Код АТХ С08С А13.

Фармакодинамика.

Лерканидипин - это антагонист кальция дигидропиридиновой группы. Ингибирует трансмембранный поток кальция внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым релаксирующим влиянием на гладкие мышцы сосудов, за счет чего уменьшается общее сосудистое периферическое сопротивление. Несмотря на короткий период полувыведения из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие за счет высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности препарат не оказывает отрицательного инотропного действия. Острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией возникает редко благодаря постепенному развитию вазодилатации при приеме лерканидипина.

Как и для других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина в основном обусловлена его S-энантиомером.

Клиническая эффективность и безопасность применения лерканидипина в дозе 10-20 мг один раз в сутки были изучены в дважды слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (в котором 1200 пациентов получали лерканидипин, 603 пациента получали плацебо) и в активно контролируемых и в неконтролируемых длительных клинических исследованиях с общим количеством 3676 пациентов с гипертензией.

К большинству исследований были привлечены пациенты с эссенциальной гипертензией легкой или умеренной степени тяжести (включая пациентов пожилого возраста и больных сахарным диабетом), которые получали лерканидипин в качестве монотерапии или в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками или бета-блокаторами.

Дополнительно к клиническим исследованиям, проведенным для подтверждения терапевтических показаний, дальнейшее небольшое неконтролируемое, но рандомизированное исследование препарата с участием пациентов с тяжелой артериальной гипертензией (среднее ± стандартное отклонение уровня диастолического артериального давления 114,5 ± 3,7 мм рт.  ст.) продемонстрировало нормализацию артериального давления у 40 % из 25 пациентов, принимавших Занидип® в дозе 20 мг 1 раз в сутки, и у 56 % из 25 пациентов, принимавших Занидип® в дозе 10 мг 2 раза в сутки. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с изолированной систолической гипертензией Занидип® эффективно снижал систолическое артериальное давление со среднего начального значения 172,6 ± 5,6 мм рт.ст. до 140,2 ± 8,7 мм рт.ст.

Клинические исследования в детской популяции не проводились.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Занидип® полностью всасывается после перорального приема в дозе 10-20 мг, максимальные концентрации в плазме крови 3,30 нг/мл ± 2,09 с.в. и 7,66 нг/мл ± 5,90 с.в. соответственно регистрируются примерно через 1,5-3 часа.

Два энантиомера лерканидипина демонстрируют подобный профиль уровней в плазме крови: время достижения максимальной концентрации в плазме крови такое же, максимальная концентрация и показатель AUC в среднем в 1,2 раза выше для S-энантиомера, а период полувыведения двух энантиомеров, по сути, одинаковый. Взаимопревращение энантиомеров in vivo не отмечалось.

Вследствие высокого метаболизма при первичном прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, принятого пациентом перорально после еды, составляет примерно 10 %, хотя она уменьшалась до ⅓ этого значения, если препарат применяли здоровые добровольцы натощак. Если препарат принимать не позднее чем через 2 часа после употребления очень жирной пищи, его биодоступность увеличивается в 4 раза. Поэтому лерканидипин следует принимать до употребления пищи.

Распределение

Распределение из плазмы крови в ткани и органы является быстрым и обширным. Степень связывания лерканидипина с белками сыворотки превышает 98 %. Поскольку уровень белка в плазме крови уменьшен у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и печени, свободная фракция препарата может увеличиваться.

Биотрансформация

Занидип® экстенсивно метаболизируется изоферментом СУРЗА4, неизмененный препарат в моче или кале не обнаруживается. Он превращается преимущественно в неактивные метаболиты, примерно 50 % принятой дозы выводится с мочой.

Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени свидетельствуют, что лерканидипин несколько подавляет CYP3A4 и CYP2D6 при концентрациях, соответственно в 160 и 40 раз выше, чем его максимальная концентрация в плазме крови, которая достигается после приема дозы 20 мг. Кроме этого, исследования лекарственного взаимодействия у людей продемонстрировали, что лерканидипин в плазме крови не изменяет уровень мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP2D6. Таким образом, при применении лерканидипина в терапевтических дозах не ожидается биотрансформации препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 или CYP2D6.

Выведение

Элиминация проходит в основном путем биотрансформации. Средний терминальный период полувыведения составляет 8-10 часов, а терапевтическое действие длится 24 часа вследствие высокой степени связывания лерканидипина с липидами клеточных мембран. При повторном применении кумуляция не наблюдалась.

Линейность/нелинейность

При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной принятой дозе (нелинейная кинетика). После приема 10 мг, 20 мг и 40 мг максимальные концентрации в плазме крови, которые наблюдались, имели соотношение 1:3:8, а площади под кривыми зависимости концентрации в плазме крови от времени имели соотношение 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Было показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов с дисфункцией почек или печени слабой или средней степени тяжести похожа на такую, что наблюдается в общей группе пациентов. У больных с тяжелой степенью дисфункции почек или у диализозависимых больных концентрации лекарственного средства были более высокими (примерно 70 %). У больных со средней или тяжелой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку он метаболизируется главным образом в печени.

Эссенциальная гипертензия легкой или умеренной степени тяжести.

Повышенная чувствительность к лерканидипину или к любому компоненту препарата.

Обструкция выводного отдела левого желудочка.

Нелеченная застойная сердечная недостаточность.

Нестабильная стенокардия или недавний (в течение 1 месяца) инфаркт миокарда.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе.

Одновременное применение с мощными ингибиторами CYРЗА4, циклоспорином, грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

Противопоказано одновременное применение

Ингибиторы CYP3A4

Лерканидипин метаболизируется под действием фермента CYP3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого фермента, которые принимают одновременно с лерканидипином, могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Исследования взаимодействия лерканидипина с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом продемонстрировали значительное повышение уровня лерканидипина в плазме крови (15-кратное повышение показателя AUC и 8-кратное повышение максимальной концентрации эутомера S-лерканидипина).

Следует избегать одновременного применения лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином, тролеандомицином, кларитромицином).

Циклоспорин

При одновременном применении лерканидипина и циклоспорина повышается уровень обоих веществ в плазме крови. Исследование с участием молодых здоровых добровольцев показало, что применение циклоспорина через 3 часа после приема лерканидипина не изменяло уровень лерканидипина в плазме крови, в то же время показатель AUC циклоспорина увеличивался на 27 %. Однако одновременное применение лерканидипина и циклоспорина приводит к 3-кратному увеличению уровня лерканидипина в плазме крови и увеличению показателя AUC циклоспорина на 21 %.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять вместе.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Как и для других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина замедляется под влиянием сока грейпфрута с последующим повышением системной доступности лерканидипина и усилением гипотензивного действия. Не следует принимать одновременно лерканидипин и грейпфрут или грейпфрутовый сок.

Не рекомендуется одновременное применение

Индукторы CYP3A4

Необходимо с осторожностью применять лерканидипин одновременно с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицином из-за возможного снижения антигипертензивного действия лерканидипина. В этих случаях рекомендуется более частый контроль уровня АД.

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя из-за возможного потенцирования вазодилатационного эффекта антигипертензивных лекарственных средств.

Взаимодействия, которые требуют коррекции дозы

Субстраты CYP3A4

Следует быть осторожным при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYРЗА4, такими как терфенадин, астемизол, с антиаритмическими средствами III класса, такими как амиодарон, квинидин, соталол.

Мидазолам

При одновременном применении 20 мг лерканидипина и мидазолама у добровольцев пожилого возраста абсорбция лерканидипина повышалась (примерно на 40 %), а скорость абсорбции снижалась (tmax удлинялась с 1,75 до 3 часов). Концентрация мидазолама не изменялась.

Метопролол

Одновременное применение лерканидипина с метопрололом - b-блокатором, который выводится преимущественно через печень, - не изменяет биодоступность метопролола, но приводит к уменьшению биодоступности лерканидипина на 50 %. Этот эффект возможен вследствие уменьшения печеночного кровотока, вызываемого b-блокаторами, поэтому может возникать в случае применения с другими препаратами этой группы. Следовательно, лерканидипин можно применять с b-адреноблокаторами, но при этом может потребоваться корректировка дозы.

Дигоксин

При одновременном применении 20 мг лерканидипина пациентам, которые постоянно принимают b-метилдигоксин, не было выявлено доказательств фармакокинетического взаимодействия. Однако наблюдалось повышение Сmax дигоксина в среднем на 33 %, тогда как показатель AUC и почечный клиренс значительно не изменялись. Состояние пациентов, которым одновременно назначен дигоксин, следует тщательно контролировать относительно признаков интоксикации дигоксином.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Флуоксетин

Изучение взаимодействия при одновременном применении с флуоксетином (ингибитором СYP2D6 и СYP3A4) у добровольцев в возрасте 65 ± 7 лет (средний ± с.в.) не выявило клинически значимого изменения фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин

Одновременный прием циметидина в дозе 800 мг в сутки не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови, но следует быть осторожным при применении более высоких доз из-за возможности увеличения биодоступности и антигипертензивного эффекта лерканидипина.

Симвастатин

Когда лерканидипин в дозе 20 мг одновременно применяли с 40 мг симвастатина, показатель AUC лерканидипина существенно не изменялся, тогда как показатель AUC симвастатина увеличивался на 56 % и этот же показатель его активного метаболита b-гидроксикислоты - на 28 %. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Не ожидается взаимодействия между этими препаратами, если лерканидипин принимать утром, а симвастатин - вечером, как указано для этого препарата.

Диуретики и ингибиторы АПФ

Лерканидипин можно применять одновременно с диуретиками и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.

Другие лекарственные средства, которые влияют на артериальное давление

Как и для всех антигипертензивных препаратов, возможно усиление гипотензивного эффекта при одновременном применении лерканидипина с другими лекарственными средствами, которые влияют на артериальное давление, таких как α-блокаторы для симптоматического лечения заболеваний мочевого пузыря, трициклические антидепрессанты, нейролептики.

Наоборот, может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта при одновременном применении с кортикостероидами.

Синдром слабости синусового узла

Лерканидипин следует применять с осторожностью пациентам с синдромом слабости синусового узла (без имплантированного кардиостимулятора).

Дисфункция левого желудочка сердца

Хотя гемодинамически контролируемые исследования не выявили ухудшения желудочковой функции, с осторожностью назначать при дисфункции левого желудочка сердца.

Ишемическая болезнь сердца

Было высказано предположение, что некоторые дигидропиридины короткого действия могут быть связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ишемической болезнью сердца. Хотя Занидип® является препаратом длительного действия, однако таким больным препарат следует применять с осторожностью. Некоторые дигидропиридины редко могут приводить к прекордиальной боли или стенокардии. Очень редко у пациентов с ранее существующей стенокардией возможно увеличение частоты, продолжительности или тяжести этих приступов. Могут отмечаться единичные случаи инфаркта миокарда.

Перитонеальный диализ

Применение лерканидипина связывается с развитием помутнения перитонеального экссудата у пациентов на перитонеальном диализе. Помутнение обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов в экссудате брюшины. Хотя механизм неизвестен, этот эффект имеет тенденцию исчезать вскоре после отмены лерканидипина. Эту взаимосвязь следует принять во внимание во избежание случаев, когда помутнение перитонеального экссудата может быть ошибочно принято за инфекционный перитонит с последующей ненужной госпитализацией и эмпирическим введением антибиотиков.

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточности или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять это лекарственное средство.

Клинический опыт применения лерканидипина в период беременности отсутствует. Опыты на животных не выявили тератогенного эффекта, но он наблюдался при применении других дигидропиридиновых соединений. Не рекомендуется применять лерканидипин беременным и женщинам репродуктивного возраста, если они не применяют эффективную контрацепцию.

Точно неизвестно, проникает ли лерканидипин или его метаболиты в грудное молоко. Поэтому риск для ребенка не может быть исключен. Не следует применять лерканидипин во время кормления грудью.

Фертильность

Клинические данные о влиянии лерканидипина на фертильность отсутствуют. Имеются данные об обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов, которые могут повлиять на возможность оплодотворения, у пациентов, которые лечились блокаторами кальциевых каналов. В случае повторного неуспешного оплодотворения in vitro и при отсутствии других объяснений относительно этого следует рассмотреть применение блокаторов кальциевых каналов как возможную причину.

Влияние лерканидипина на способность управлять транспортным средством или другими механизмами незначительно. Однако необходимо принять во внимание возможность головокружения, слабости, повышенной утомляемости, редко - сонливости.

Рекомендуемая доза составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки не менее чем за 15 минут до приема пищи. В зависимости от индивидуальной реакции пациента на лечение дозу можно повысить до 20 мг.

Подбор дозы должен быть постепенным, поскольку максимальное антигипертензивное действие развивается в течение 2 недель лечения.

Пациентам, давление которых адекватно не контролируется при монотерапии антигипертензивными препаратами, может быть предложено добавить Занидип® в схемы лечения с b-адреноблокаторами (атенолол), диуретиками (гидрохлортиазид) или ингибиторами АПФ (каптоприл или эналаприл).

Поскольку кривая «доза-эффект» имеет плато в промежутке доз 20-30 мг, маловероятно, что эффективность препарата увеличится при применении более высокой дозы, тогда как риск возникновения побочных эффектов может увеличиться.

Пациенты пожилого возраста.

Согласно данным фармакокинетических и клинических исследований Занидип® можно применять больным пожилого возраста без специальной корректировки дозы, но начинать лечение пациентам пожилого возраста необходимо под наблюдением.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью.

Больным с почечной или печеночной недостаточностью легкой и средней степени лечение препаратом Занидип® следует начинать под наблюдением. Обычная рекомендуемая доза 10 мг переносится пациентами этих подгрупп, как правило, хорошо, повышение дозы до 20 мг требует осторожности.

У пациентов с печеночной недостаточностью возможно повышение антигипертензивного эффекта препарата, что требует коррекции дозы.

Противопоказано применение лерканидипина пациентам с тяжелой дисфункцией печени или тяжелой дисфункцией почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе.

Способ применения.

Перед применением препарата необходимо принять во внимание, что:

применять препарат желательно утром, не менее чем за 15 минут до завтрака;

это лекарственное средство нельзя принимать с грейпфрутовым соком.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте до 18 лет не исследовались, данные по применению детям отсутствуют.

В течение периода послерегистрационного применения сообщалось о некоторых случаях передозировки (от 30-40 мг до 800 мг, в том числе попытка суицида).

Симптомы. По аналогии с другими дигидропиридинами, при передозировке лерканидипином следует ожидать возникновения чрезмерной периферической вазодилатации и явной артериальной гипотензии и рефлекторной тахикардии. Однако при очень высоких дозах периферическая селективность может быть утрачена, что может вызвать брадикардию и отрицательный инотропный эффект. Наиболее распространенные побочные реакции, связанные с передозировкой, - это гипотензия, головокружение, головная боль и усиленное сердцебиение.

Лечение. При тяжелой артериальной гипотензии необходимо принять меры активной кардиоваскулярной поддержки, включая частый мониторинг сердечной и дыхательной функций, предоставление пациенту горизонтального положения с приподнятыми нижними конечностями, контроль циркулирующей жидкости и мочеиспускания. Учитывая удлиненное фармакологическое действие лерканидипина в случае передозировки необходимо наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой системы таких пациентов по меньшей мере в течение 24 часов. Учитывая высокое связывание лерканидипина с белками, диализ может быть неэффективным. Пациенты с ожидаемой умеренной или тяжелой интоксикацией должны быть под наблюдением в условиях интенсивной терапии.

Согласно данным клинических исследований и послерегистрационного применения побочные реакции, которые встречались чаще всего, - это периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и усиленное сердцебиение.

В нижеследующей таблице указаны побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и послерегистрационного применения препарата в странах мира и для которых была обоснована причинно-следственная связь с применением препарата. Побочные реакции приведены согласно классификации MedDRA и частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (не может быть определено из имеющейся информации). В каждой группе в соответствии с частотой возникновения реакции указаны в порядке уменьшения их серьезности.

1Побічні реакции из спонтанных сообщений во время послерегистрационного применения в странах мира.

Лерканидипин не влияет негативно на уровень сахара в крови и уровень липидов в сыворотке крови.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях периферические отеки составляли 0,9 % на фоне приема лерканидипина в дозе 10-20 мг и 0,83 % при приеме плацебо. Эта частота достигала 2 % в общей популяции исследования, включая долговременные клинические испытания.

Применение некоторых дигидропиридинов может иногда приводить к прекордиальной боли или стенокардии, в исключительных случаях у пациентов со стенокардией может увеличиться частота, продолжительность или тяжесть приступов, могут отмечаться изолированные случаи инфаркта миокарда.

3 года.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки, содержащие 10 мг лерканидипина гидрохлорида.

14 или 28, или 56, или 98 таблеток в блистерах в картонной коробке.

Таблетки, содержащие 20 мг лерканидипина гидрохлорида.

14 или 28, или 56, или 98 таблеток в блистерах в картонной коробке.

По рецепту.

Рекордати Индастриа Химика е Фармасевтика С.п.А.

Адрес

Рехинз Ист, Рингескидди, Ко. Корк, Ирландия.

Заявитель

Рекордати Аиленд Лтд.