Инструкция Зеффикс таблетки покрытые пленочной оболочкой 100 мг блистер №28

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЗЕФФИКС™

(ZEFFIXÔ)

Состав:

действующее вещество: ламивудин;

1 таблетка содержит 100 мг ламивудина;

другие составляющие: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмальгликолят (тип А), магния стеарат, оболочка YS-1R-17307-A (гипромелоза, титана диоксид Е 171, оксид железа желтый синтетический Е 172, оксид железо 002 80).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтовато-коричневого цвета, в форме капсулы, двояковыпуклые, с одной стороны таблетки гравировки «GX CG5».

Фармакотерапевтическая группа.

Антивирусные препараты для системного использования.

Код ATX J05A F05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ламивудин – антивирусный препарат с высокой активностью против вируса гепатита В. Активной формой ламивудина является трифосфат (ТФ) ламивудина, который действует как субстрат для вирусной полимеразы вируса гепатита В. Дальнейшее образование вирусной ДНК блокируется путем инкорпорации ТФ-ламивудина в ее цепочку. Нормальный метаболизм ДНК клетки ламивудина трифосфат не нарушает.

Фармакокинетика.

Абсорбция: ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его биодоступность при пероральном применении у взрослых составляет 80-85%. Максимум концентрации в сыворотке крови достигается через 1 час. При терапевтическом уровне доз, то есть 100 мг/сут, это составляет примерно 1,1-1,5 мкг/мл и минимальный уровень – 0,015-0,020 мкг/мл. Применение ламивудина во время еды замедляет время появления пика концентрации в сыворотке крови и его уровня (до 47%). Однако это не влияет на общий уровень абсорбированного ламивудина (рассчитанного на основании фармакокинетической кривой «концентрация-время»), поэтому Зеффикс можно принимать независимо от еды.

В терапевтических дозах фармакокинетическая кривая ламивудина носит линейный характер, препарат очень незначительно связывается с белками крови. Ограниченные данные свидетельствуют, что ламивудин проникает в центральную нервную систему и достигает цереброспинальной жидкости. Среднее соотношение уровней ламивудина в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови через 2-4 часа после перорального применения составляет примерно 0,12.

Метаболизм: вероятность метаболического взаимодействия ламивудина малой учитывая низкий уровень (5-10%) печеночного метаболизма и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Вывод: средний уровень системного клиренса ламивудина составляет в среднем 0,3 л/ч/кг. Период полувыведения – от 5 до 7 часов. Большая часть ламивудина выводится в неизменном состоянии с мочой путем гломерулярной фильтрации и активной секреции. Почечный клиренс составляет примерно 70% выведенного ламивудина.

Клинические свойства.

Показания.

Хронический вирусный гепатит у взрослых на фоне репликации вируса гепатита В (ВГВ).

Противопоказания.

Зеффикс противопоказан при повышенной чувствительности к ламивудину или другим компонентам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Исследования по взаимодействию проводили только у взрослых.

Вероятность метаболического взаимодействия с другими препаратами незначительна, поскольку ламивудин мало метаболизируется, незначительно связывается с белками плазмы крови и практически полностью выводится почками в неизмененном состоянии.

Зеффикс выводится главным образом путём активной почечной секреции. Следует учитывать возможность взаимодействия с препаратами, главным путем выведения которых является активная почечная секреция с помощью системы транспортировки органических катионов, например триметопримом. Другие препараты (ранитидин, циметидин) выводятся частично этим механизмом, поэтому во взаимодействие с Зеффиксом не вступают.

Препараты, выделяемые главным образом путем активной транспортировки органических анионов или путем гломерулярной фильтрации, имеют малую вероятность взаимодействия с ламивудином.

Одновременное применение триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг увеличивает концентрацию ламивудина в плазме крови примерно на 40%. Зеффикс не изменяет фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола. Однако при отсутствии признаков нарушения функций почек изменять дозу Зеффикса не требуется.

При одновременном применении Зеффикса и зидовудина фиксируется умеренное увеличение пиковых плазменных концентраций Сmax (28%) в зидовудин, однако площадь под кривой «концентрация-время» существенно не меняется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику Зеффикса.

При одновременном применении с альфа-интерфероном Зеффикс не вступает с ним в фармакокинетическое взаимодействие. Не наблюдалось клинически значимых побочных взаимодействий при одновременном применении Зеффикса с общеупотребительными иммуносупрессантами (например, циклоспорином А), хотя специальных исследований не проводилось.

Зеффикс может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном применении этих двух препаратов, поэтому Зеффикс не рекомендуется назначать в сочетании с залцитабином.

Зеффикс может ингибировать внутриклеточное фосфорилирование эмтрицитабина при одновременном применении этих двух препаратов. Поэтому Зеффикс не рекомендуется назначать в сочетании с эмтрицитабином.

Ламивудин in vitro ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, приводя к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае сочетанного клинического применения. Некоторые клинические сообщения также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому сочетанное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуют.

Особенности применения.

В начале и во время поддерживающего лечения Зеффиксом состояние пациентов должно регулярно контролировать врач с опытом лечения хронического гепатита В.

При прекращении лечения Зеффиксом или потери эффективности этого лечения у некоторых больных с хроническим гепатитом В возможны клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита. Обострение гепатита проявлялось в первую очередь повышением уровня АЛТ в сыворотке крови, а также повторным появлением вирусной ДНК. В большинстве случаев эти явления проходят без лечения. Летальные случаи наблюдаются редко; причинная связь с прекращением лечения ламивудином неизвестна.

После прекращения лечения Зеффиксом пациенты должны находиться под наблюдением врача не менее 4 месяцев для выявления признаков рецидива гепатита путем клинического обследования и оценки уровня функциональных печеночных тестов (АЛТ и билирубина) с последующим динамическим наблюдением согласно клиническому состоянию. Данных о повторном назначении Зеффикс больным, у которых развился рецидив гепатита В, недостаточно.

У пациентов с умеренной и тяжелой патологией почек концентрации ламивудина в плазме крови возрастают вследствие снижения почечного клиренса, поэтому для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу необходимо уменьшить (см. способ применения и дозы).

Пациенты, перенесшие трансплантацию, и больные с поздними стадиями заболевания печени более подвержены активной репликации вируса. Учитывая крайне низкую функцию печени у таких пациентов, реактивация гепатита после отмены ламивудина или потери эффективности лечения может привести к тяжелой или даже летальной декомпенсации. Для таких больных рекомендуется мониторинг показателей гепатита, функции печени и почек и противовирусной эффективности лечения. Если лечение по какой-либо причине было прекращено, рекомендуется наблюдать пациентов в течение как минимум 6 месяцев после отмены терапии. Больных с признаками печеночной недостаточности во время или после лечения следует обследовать чаще.

Данные о применении ламивудина пациентами, одновременно получающими иммуносупрессивную терапию, включая химиотерапию онкологических заболеваний, ограничены.

Установлено, что в результате длительной терапии появляются субпопуляции вируса гепатита В (разновидность YMDD) с пониженной чувствительностью к ламивудину. В некоторых случаях эта разновидность может вызвать рецидив гепатита.

При лечении пациентов с совместной инфекцией ВИЧ и ВГВ, получающих или получающих антиретровирусную терапию, в состав которой входит ламивудин, необходимо поддерживать дозу ламивудина, предназначенную для лечения ВИЧ-инфекции.

В настоящее время информации о влиянии ламивудина на трансплацентарную передачу ВГВ нет. Рекомендуется проводить стандартную процедуру иммунизации новорожденных против гепатита В.

Пациентам следует предупредить, что лечение ламивудином не уменьшает риск передачи вируса гепатита В другим людям, поэтому следует соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Лактоацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом.

При применении нуклеазидных аналогов есть сообщения о случаях лактоацидоза (при отсутствии гипоксемии), иногда с летальным исходом, обычно связаны с тяжелой гепатомегалией и стеатозом печени. Так как ламивудин является нуклеозидным аналогом, этот риск не может быть исключен. Лечение аналогами нуклеозидов следует прекратить, когда уровни аминотрансфераз быстро возрастают, возникают прогрессивная гепатомегалия или метаболический лактоацидоз неизвестной этиологии. Доброкачественные симптомы поражения пищеварения, такие как тошнота, рвота и боли в животе, могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза. Тяжелые случаи, иногда со смертельным исходом, были связаны с панкреатитом, печеночной недостаточностью/стеатозом печени, почечной недостаточностью и более высоким уровнем сывороточного лактата. Следует проявлять осторожность при назначении нуклеозидных аналогов любому пациенту с гепатомегалией (особенно женщинам с ожирением), гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дистрофии печени (в том числе некоторыми лекарственными средствами и алкоголем). Пациенты с коинфекцией гепатита С, применяющие альфа-интерферон и рибавирин, могут быть в группе особого риска. Этим пациентам следует уделять особое внимание.

Обострение гепатита.

Обострение при лечении.

Спонтанные обострения при хроническом гепатите достаточно распространенным явлением и характеризуются кратковременным повышением уровня АЛТ сыворотки. После начала противовирусной терапии, уровень AЛТ сыворотки может увеличиться у некоторых пациентов, тогда как уровни ДНК вируса гепатита В сыворотки снижаться. У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ сыворотки обычно не сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови билирубина или признаками печеночной недостаточности.

Субпопуляция ВГВ с пониженной чувствительностью к ламивудину (разновидность YMDD ВГВ) была определена в течение расширенной терапии. У некоторых пациентов развитие разновидности YMDD ВГВ может привести к обострению гепатита, что в первую очередь проявляется высокими уровнями АЛТ и повторного появления ДНК ВГB (см. способ применения и дозы). У пациентов, имеющих разновидность YMDD ВГВ, следует рассматривать добавление второго агента, не имеющего перекрестной резистентности к ламивудину.

Обострение после прекращения лечения.

Обострение гепатита наблюдается у пациентов, прекративших терапию гепатита и обычно проявляющихся повышением уровня АЛТ в сыворотке крови и повторного появления ДНК ВГВ. В контролируемой фазе III исследований с наблюдением за пациентами без лечения, частота случаев с повышенным уровнем АЛТ после лечения (более чем в 3 раза чем базовый) была выше у пациентов, применявших ламивудин (21%) по сравнению с получавшими плацебо (8 %). Тем не менее, доля больных, у которых после лечения были повышены уровни АЛТ, связанные с повышенными уровнями билирубина, была низкой и одинаковой в обеих группах лечения. Для пациентов, применявших ламивудин, большинство случаев повышения уровней АЛТ после лечения произошло между 8 и 12 неделями после лечения. В большинстве случаев показатели со временем вернулись в норму, однако некоторые закончились летально. Если лечение Зеффиксом прекращено, пациентов следует периодически обследовать клинически и определять уровни сывороточных функциональных тестов печени (уровней АЛТ и билирубина), не менее чем в течение четырех месяцев, а затем в соответствии с клинической картиной.

Обострение у пациентов с декомпенсированным циррозом.

Пациенты после трасплантации печени и пациенты с декомпенсированным циррозом имеют больший риск активной репликации вируса. Из-за нарушенной функции печени у этих пациентов, реактивация гепатита вследствие прекращения приема ламивудина или потери его эффективности во время лечения может вызвать серьезную и даже смертельную декомпенсацию. Этих пациентов следует контролировать по клиническим, вирусологическим и серологическим параметрам, связанным с гепатитом В, функцией печени и почек, и противовирусным ответом во время лечения (по крайней мере каждый месяц), и, если лечение прекращено по какой-либо причине, по меньшей мере 6 месяцев после лечения. Лабораторные показатели для мониторинга должны включать (как минимум) АЛТ сыворотки, билирубин, альбумин, азот мочевины крови, креатинин и вирусологический статус: антиген/антитело ВГВ и, по возможности, концентрации ДНК ВГВ в сыворотке. Пациенты, которые испытывают признаки нарушений функций печени во время или после лечения, следует контролировать соответствующим образом чаще.

Для пациентов, у которых после лечения гепатита развился рецидив болезни, нет достаточного количества данных о преимуществах повторного начала лечения ламивудином.

Митохондриальные дисфункции.

Было продемонстрировано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения разной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у младенцев, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальном периоде. Среди побочных реакций главным образом сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Часто сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). Неврологические нарушения могут являться транзиторными или постоянными. Любой ребенок, подвергшийся нуклеозидным или нуклеотидным аналогам внутриутробно, должен находиться под клиническим и лабораторным наблюдением и быть полностью обследован на возможность возникновения митохондриальных дисфункций в случае появления соответствующих признаков и симптомов.

Дети.

Ламивудин применяли детям (старше 2 лет) и подросткам с компенсированным хроническим гепатитом В. Однако, в связи с ограниченностью данных, применение ламивудина пациентам этой возрастной группы сейчас не рекомендуется.

Пациенты ко-инфицированы ВИЧ.

Для лечения пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ и сейчас получающих или планирующих получать лечение ламивудином или комбинированную дозу ламивудин-зидовудин, доза ламивудина, предназначенная для лечения ВИЧ-инфекции (как правило, 150 мг/два раза в день в комбинации с другими антиретровирусными препаратами ) должна быть сохранена. Для пациентов с коинфекцией ВИЧ, не требующих антиретровирусной терапии, существует риск мутации ВИЧ при использовании только ламивудина для лечения хронического гепатита В.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Большое количество данных относительно беременных (более 1000 случаев экспозиции) указывает на отсутствие токсичности, что приводит к порокам развития. Зеффикс можно применять в период беременности по клиническим показаниям.

Если беременность наступила во время лечения Зеффиксом, следует иметь в виду, что после отмены препарата может развиться обострение гепатита В.

Лактация. На основании данных по лечению ВИЧ в более чем 200 пар мать/ребенок концентрации ламивудина в сыворотке у младенцев, которые выращивались грудным молоком, были очень низкими (менее 4% концентрации в сыворотке матерей) и прогрессирующим уменьшением до неопределенных количеств, когда дети, которых кормят грудью, достигают 24-недельного возраста. Общее количество ламивудина, которое попадает в организм младенца на грудном кормлении, очень низкое и поэтому может приводить к экспозициям субоптимального противовирусного эффекта. Гепатит В у матери не является противопоказанием к кормлению грудью, если младенцу будет адекватно проведена профилактика гепатита В при рождении. Нет свидетельств, что низкие концентрации ламивудина в молоке матерей приводят к побочным реакциям у младенцев при кормлении грудью. Поэтому, для женщин, применяющих ламивудин против ВГВ, допускается грудное вскармливание, учитывая преимущество кормления грудью для ребенка и преимущество лечения для женщины. Там, где есть передача ВГВ от матери к ребенку, несмотря на адекватную профилактику, следует принять во внимание, что лучше прекратить кормление грудью для снижения риска появления ламивудин-резистентных штаммов ВГВ у младенцев.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует проинформировать, что недомогание и повышенная утомляемость были зарегистрированы во время лечения ламивудином. Клиническое состояние пациента и побочные реакции ламивудина следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Рекомендуемая доза Зеффикса 100 мг 1 раз в сутки.

Пациентам, которые не могут употреблять таблетки, рекомендуется применять Зеффикс в форме орального раствора.

Препарат принимать независимо от еды. Таблетку проглатывать целиком, запивая водой.

При лечении следует обязательно контролировать соблюдение пациентами режима терапии.

Прекращение лечения Зеффиксом возможно для пациентов с нормальными показателями иммунитета после достижения сероконверсии HbeAg и HbsAg. Вопрос об отмене лечения следует рассмотреть также в случае неэффективности лечения, проявляющегося рецидивом гепатита.

После прекращения терапии Зеффиксом рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с целью своевременного выявления возможного рецидива заболевания.

Пациентам с декомпенсированной стадией заболевания печени прекращать лечение не рекомендуется. В настоящее время существуют ограниченные данные о поддержании сероконверсии в течение длительного времени после прекращения терапии Зеффиксом.

Нарушение функций почек.

У пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функций почек уровень ламивудина в сыворотке крови возрастает из-за снижения почечного клиренса. В связи с этим больным с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин дозу следует снизить.

При необходимости применения дозы менее 100 мг следует применять Зеффикс в виде орального раствора (ламивудин 5 мг/мл).

Дозировка для взрослых