Золта концентрат для раствора для инфузий 4 мг/5 мл флакон 5 мл №1

ИНСТРУКЦИЯ

для медицинского применения лекарственного средства

ЗОЛТА

ZOLTA

Состав:

действующее вещество: золедроновая кислота (zoledronic acid);

5 мл концентрата содержат 4 мг безводной золедроновой кислоты, что соответствует 4,26 мг золедроновой кислоты моногидрата;

другие составляющие: маннит (E 421), натрия цитрат (E 331), вода для инъекций.

Лекарственная форма.

Основные физико-химические свойства: бесцветный прозрачный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Золедроновая кислота относится к классу бисфосфонатов, специфическим образом действующих на костную ткань. Это ингибитор остеокластической костной резорбции.

Селективное действие бисфосфонатов на кости базируется на их высоком родстве с минерализованной костной тканью, однако молекулярный механизм, приводящий к ингибированию остеокластической активности, на сегодняшний день не выяснен. Исследования на животных показали, что золедроновая кислота ингибирует костную резорбцию без негативного влияния на формирование, минерализацию и механические свойства костей.

Помимо ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает прямое противоопухолевое действие, которое может способствовать повышению общей эффективности при лечении метастатического заболевания костей. В доклинических исследованиях были продемонстрированы следующие свойства:

in vivo – ингибиция остеокластической костной резорбции, действующая на структуру микрокристаллического матрикса кости, что уменьшает рост опухоли, антиангиогенное действие (действие на сосуды, что приводит к уменьшению кровоснабжения опухоли), противоболевое действие;

in vitro – ингибирование остеобластной пролиферации, прямое цитостатическое действие, проапоптостатическое действие на опухолевые клетки, синергический цитостатический эффект с другими противоопухолевыми препаратами, антиадгезивное и антиинвазивное действие.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике при метастазах в костях получены после однократной и повторных 5- и 15-минутных инфузий 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам. Фармакокинетические характеристики не зависят от дозы продукта.

После начала инфузии золедроновой кислоты плазменные концентрации препарата быстро увеличиваются, достигая пика в конце инфузии, далее происходит быстрое уменьшение концентрации до < 10% от пикового значения после 4 часов и до < 1% от пикового значения после 24 часов с последовательно пролонгированным периодом низких концентраций, что не превышают 0,1% от пика до введения второй инфузии на 28-й день.

Золедроновая кислота, введенная внутривенно, выводится почками в 3 этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодом полувыведения t½α = 0,24 часа и t½β = 1,87 часа, затем длительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t½γ = . Не отмечена кумуляция золедроновой кислоты в плазме при повторных введениях каждые 28 дней. Золедроновая кислота не поддается метаболизму и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов в моче выявляется 39±16% введенной дозы. Остальные препараты в основном связываются с костной тканью. Затем постепенно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системный кровоток и ее выведение почками. Общий клиренс в организме составляет 5,04 ± 2,5 л/ч и не зависит от дозы препарата, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Увеличение продолжительности инфузии от 5 до 15 мин приводит к уменьшению концентрации золедроновой кислоты на 30% в конце инфузии, но не влияет на кривую зависимости концентрации от времени в плазме крови (AUC).

Вариабельность фармакокинетических параметров золедроновой кислоты у разных пациентов была высокой, как и при применении других бисфосфонатов.

Данные по фармакокинетике золедроновой кислоты для пациентов с гиперкальциемией и печеночной недостаточностью отсутствуют. По данным, полученным в исследованиях in vitro, золедроновая кислота не ингибирует фермент Р450 человека и не подвергается биотрансформации. Согласно экспериментальным исследованиям, проведенным на животных, с калом выводится менее 3% введенной дозы, что позволяет предполагать, что состояние функции печени не влияет на фармакокинетику золедроновой кислоты.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелирует с клиренсом креатинина, почечный клиренс составляет 75 ± 33% клиренса креатинина, достигавшего в среднем 84 ± 29 мл/мин (диапазон 22 – 143 мл/мин) у 64 онкологических пациентов. Анализ показал, что у пациентов с клиренсом креатинина 20 мл/мин (ОПН) и 50 мл/мин (средняя почечная недостаточность) относительный клиренс золедроновой кислоты – 37% и 72% соответственно. Однако данные по фармакокинетике у больных с ОПН (клиренс креатинина < 30 мл/мин) ограничены.

Выявлено низкое сродство золедроновой кислоты с клеточными компонентами крови. Связывание с белками плазмы крови низкое (около 56%) и не зависит от концентрации золедроновой кислоты.

Дети

Ограниченные фармакокинетические данные относительно детей с тяжелой формой нарушения остеогенеза позволяют предположить, что фармакокинетика золедроновой кислоты у детей от 3 до 17 лет аналогична таковой у взрослых при применении в эквивалентных дозах (мг/кг). Возраст, масса тела, пол пациента и клиренс креатинина, как оказалось, не влияют на системную экспозицию золедроновой кислоты.

Клинические свойства.

Показания.

– Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств и лучевой терапии или гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью), у пациентов со злокачественными опухолями на поздних стадиях.

– Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу (золедроновой кислоте), другим бисфосфонатам или любым вспомогательным веществам, входящим в состав лекарственного средства.

Беременность или период кормления грудью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий.

Во время клинических исследований золедроновая кислота часто назначалась вместе с другими лекарственными средствами, в частности, противоопухолевыми препаратами, антибиотиками, аналгетиками. Каких-либо клинически значимых взаимодействий не отмечалось.

По данным, полученным в ходе исследований in vitro, золедроновая кислота существенно не связывается с белками плазмы крови и не ингибирует ферменты цитохрома Р450. Однако специальные клинические исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном введении бисфосфонатов и аминогликозидов, поскольку они могут оказывать аддитивное воздействие, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови может оставаться сниженным дольше, чем нужно.

Следует соблюдать осторожность при назначении золедроновой кислоты и других потенциально нефротоксических препаратов. Следует также иметь в виду возможность развития гипомагниемии в течение лечения.

У пациентов с множественной миеломой при в/в введении золедроновой кислоты в комбинации с талидомидом клинически значимых взаимодействий не отмечено.

Сообщалось об остеонекрозе челюсти у пациентов, получающих одновременное лечение золедроновой кислотой и антиангиогенными (уменьшающими кровоснабжение опухоли) лекарственными средствами.

Особенности применения.

Общие

Перед введением данного лекарственного средства следует убедиться в достаточной гидратации всех пациентов, включая пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек.

Следует избегать гипергидратации пациентам с риском развития сердечной недостаточности.

Стандартные метаболические показатели, связанные с гиперкальциемией, такие как уровни кальция, фосфатов и магния, следует тщательно проверить после начала терапии золедроновой кислотой. Если возникает гипокальциемия, гипофосфатемия или гипомагниемия, может потребоваться кратковременная корректирующая терапия.

Пациенты с нелеченой гиперкальциемией обычно имеют некоторые нарушения функции почек, поэтому требуется тщательный мониторинг показателей функции почек.

Пациенты, получающие терапию золедроновой кислотой, не должны одновременно принимать другие препараты, содержащие золедроновую кислоту или другие бисфосфонатосодержащие препараты.

Нарушение функции почек

При решении вопроса о применении данного лекарственного средства больным с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, на фоне нарушения функции почек следует оценить состояние больного и заключить, преобладает ли потенциальная польза от лечения над возможным риском.

При принятии решения о лечении пациентов с метастазами в кости с целью предотвращения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, следует учитывать, что эффект от применения препарата начинает проявляться через 2-3 месяца.

Были сообщения о почечных дисфункциях, связанных с применением золедроновой кислоты. Факторы, увеличивающие возможность нарушения функции почек, включают дегидратацию, ранее существующее нарушение функции почек, многократные циклы применения золедроновой кислоты или других бисфосфонатов, а также применение нефротоксических средств или проведение инфузии в более короткие сроки, чем было рекомендовано. Хотя при введении золедроновой кислоты в дозе 4 мг в течение менее 15 мин риск уменьшается, ухудшение функции почек остается возможным.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови наблюдается также у некоторых пациентов, постоянно принимающих препарат в рекомендованных дозах для предотвращения возникновения симптомов, связанных с заболеваниями позвоночника, хотя это происходит довольно редко.

Перед приемом каждой дозы пациента необходимо обследовать уровень креатинина в сыворотке крови. В начале лечения пациентам с костными метастазами и почечной недостаточностью легкой или средней степени рекомендуются более низкие дозы золедроновой кислоты. Пациентам, у которых наблюдается ухудшение функции почек во время лечения, прием препарата можно восстанавливать только тогда, когда уровень креатинина вернется к начальному значению в пределах 10% от начальной величины. Лечение золедроновой кислотой восстанавливают в той же дозе, что вводилась до прерывания лечения.

Из-за возможного влияния золедроновой кислоты на функцию почек в связи с отсутствием развернутых данных по клинической безопасности пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (креатинин в сыворотке крови ≥ 400 мкмоль/л, или ≥ 4,5 мг/дл, для пациентов с гиперкальциемией и креатинином в сыворотке крови ≥ 265 мкмоль/л, или ≥ 3 мг/дл, для пациентов с раком и метастазами в кости соответственно) в начале лечения и только ограниченными фармакокинетическими данными относительно пациентов с тяжелой почечной недостаточностью в начале лечения (клиренс креатинина < 30 мл /мин) применение золедроновой кислоты пациентами с тяжелой почечной недостаточностью не рекомендуется.

Пациенты, особенно пожилого возраста и проходившие терапию диуретиками, должны быть должным образом гидратированы перед приемом золедроновой кислоты.

Нарушение функции печени

Рекомендации для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют, поскольку доступны только ограниченные клинические данные.

Остеонекроз челюсти

Об остеонекрозе челюсти сообщалось преимущественно у пациентов с онкологическими заболеваниями, получающих лекарственные средства, ингибирующие резорбцию кости, включая золедроновую кислоту. Большое количество этих пациентов получали также химиотерапию и кортикостероиды. Большинство зафиксированных случаев было связано со стоматологическими процедурами, такими как удаление зуба. Многие пациенты имели признаки местной инфекции, включая остеомиелит.

Необходимо учитывать следующие факторы риска для оценки индивидуальных рисков развития остеонекроза челюсти:

- активность бисфосфонатов (больший риск для более активных составляющих), способ введения (больший риск парентерального введения) и кумулятивную дозу;

- рак, химиотерапия, радиотерапия, терапия кортикостероидами, курение;

- дентальные заболевания в анамнезе, недостаточная гигиена полости рта, периодонтические заболевания, инвазивные дентальные процедуры и неприменимый зубной протез.

До начала лечения бисфосфонатами следует проводить осмотр полости рта с соответствующей стоматологической профилактикой.

Во время терапии этим пациентам по возможности следует избегать инвазивных стоматологических процедур. Пациентам, у которых развивается остеонекроз челюсти в течение бисфосфонатной терапии, стоматологическая операция может ухудшить состояние. Отсутствуют данные относительно пациентов, нуждающихся в стоматологических процедурах, для определения, снижает ли риск развития остеонекроза челюсти при прекращении лечения бисфосфонатами. Врач, давая клиническую оценку, должен руководствоваться планом ведения каждого пациента, основанного на индивидуальной оценке пользы/риска.

Костно-мышечная боль

Во время постмаркетинговых исследований сообщалось о сильной, иногда инвалидизирующей боли в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, применяющих бисфосфонаты. Однако такие сообщения были единичными. Эта категория препаратов включает золедроновую кислоту. Время до начала появления симптомов варьировалось от одного дня до нескольких месяцев после начала лечения. У большинства пациентов после прекращения лечения снижалась выраженность симптомов. У данной категории пациентов отмечали рецидив симптомов, если лечение восстанавливали золедроновой кислотой или другим бисфосфонатом.

Атипичный перелом бедренной кости

Атипичные подвертышные и диафизарные переломы бедренной кости были зарегистрированы во время терапии бисфосфонатами, в первую очередь, у пациентов, получающих длительное лечение остеопороза. Эти поперечные или короткие косые переломы возможны в любом месте вдоль бедра от чуть ниже малого вертела до чуть выше сверхвыростков. Данные переломы возникают после минимальной травмы или без нее, и некоторые пациенты испытывают боль в бедре или паху, часто ассоциирующуюся с рентгенологическими признаками стресс-перелома, за несколько недель или месяцев до возникновения полного перелома бедра. Переломы часто двусторонние; поэтому пациентам, получающим бисфосфонатную терапию и перенесшим перелом бедренной кости, необходимо обследовать вторую бедренную кость. Также сообщалось о длительном заживлении таких переломов. На основании индивидуальной оценки риска и пользы следует решить вопрос о прекращении бисфосфонатной терапии пациентов с подозрением на атипичные переломы бедра.

Во время лечения бисфосфонатами пациентам необходимо сообщать врачу о любой боли в тазе, бедре или паху, а каждого пациента с такими симптомами следует обследовать наличие неполного перелома бедренной кости.

Гипокальциемия

Сообщалось о гипокальциемии у пациентов, применявших золедроновую кислоту. Поступала информация о сердечных аритмиях и неврологических реакциях (включая эпилептические приступы, оцепенения и тетанию), вторичные к тяжелой гипокальциемии. Сообщалось о случаях тяжелой гипокальциемии, требующей госпитализации. Иногда гипокальциемия может угрожать жизни.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Период беременности

Нет достаточных данных о применении золедроновой кислоты беременным женщинам. Исследования репродуктивной функции у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление грудью

Неизвестно, попадает ли золедроновая кислота в грудное молоко.

Воздействие на репродуктивную способность

Воздействие золедроновой кислоты оценивали у животных для потенциальных неблагоприятных эффектов на репродуктивную функцию и F1 генерацию. Это привело к увеличению рассмотренных фармакологических эффектов, связанных с торможением мобилизации кальция из костей, результатом чего были перинатальная смертность из-за гипокальциемии, специфического влияния бисфосфонатов, патологических родов и досрочного прекращения исследования. Таким образом, эти результаты исключают определение окончательного воздействия золедроновой кислоты на репродуктивную способность человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Побочные реакции, такие как головокружение и сонливость, могут влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, поэтому необходима осторожность при управлении автотранспортом или работе со сложными механизмами в период применения золедроновой кислоты.

Способ применения и дозы.

Препарат ЗОЛТА вводят только врачи, имеющие опыт внутривенного введения бисфосфонатов.

Перед введением 4 мг концентрата разводят в 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор для инфузий вводят в виде однократной инфузии в течение по меньшей мере 15 мин.

Концентрат данного лекарственного средства нельзя смешивать с растворами для инфузий, содержащими кальций или другие двухвалентные катионы, такими как лактатный раствор Рингера, и необходимо вводить в виде однократной внутривенной инфузии с использованием отдельной инфузионной системы.

Следует использовать только прозрачный бесцветный раствор, свободный от частиц. Любой неиспользованный препарат или его отходы должны быть утилизированы в соответствии с требованиями местного законодательства.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях.

Взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза ЗОЛТА для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями составляет 4 мг золедроновой кислоты каждые 3-4 недели. Пациентам необходимо ежедневное назначение препаратов кальция перорально в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина D в сутки.

Решение о лечении пациентов с метастатическим поражением костей для профилактики симптомов, связанных с поражением костной ткани, должно учитывать, что начало эффекта от лечения наступает через 2-3 месяца.

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью

Взрослые, в том числе пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза препарата при гиперкальциемии (альбумин корректирован относительно кальция в сыворотке крови ≥ 12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) составляет 4 мг в виде однократной инфузии. Перед введением и при введении препарата необходимо обеспечить достаточную гидратацию пациента.

Нарушение функции почек

Гиперкальциемия, обусловленная злокачественной опухолью

Лечение гиперкальциемии, обусловленной злокачественной опухолью, у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек возможно только после оценки рисков и преимуществ такого лечения. Клинические исследования для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл отсутствуют. Пациентам с гиперкальциемией, обусловленной злокачественной опухолью, с уровнем креатинина в сыворотке крови < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл, коррекция дозы не требуется.

Профилактика симптомов, связанных с поражением костной ткани, у пациентов со злокачественными новообразованиями на поздних стадиях

Начиная лечение препаратом пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей вследствие твердых опухолей, следует определить уровень креатинина в сыворотке крови и клиренс креатинина. Клиренс креатинина рассчитывается по степени креатинина в сыворотке крови по формуле Кокрофта-Голта. Препарат ЗОЛТА не рекомендуется принимать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Клинические исследования по применению золедроновой кислоты пациентам с уровнем креатинина в сыворотке крови > 265 мкмоль/л или > 3 мг/дл не проводились.

Рекомендуемые дозы препарата для пациентов с метастатическим поражением костей при нарушении функции почек легкой или умеренной степени тяжести (клиренс креатинина 30-60 мл/мин):