Інструкція Актемра концентрат для розчину для інфузій 200 мг/10 мл флакон №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Актемра®

(Аctemra®)

 

Склад:

діюча речовина: tocilizumab;

1 мл концентрату містить 20 мг тоцилізумабу;

1 флакон містить 80 мг/4 мл або 200 мг/10 мл або 400 мг/20 мл тоцилізумабу;

допоміжні речовини: полісорбат 80; сахароза; натрію гідрофосфат, додекагідрат; натрію дигідрофосфат, дигідрат; вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: рідина від безбарвного до блідо-жовтого кольору, від прозорої до опалесціюючої.

 

Фармакотерапевтична група.

Імуносупресанти. Інгібітори інтерлейкіну. Код АТХ L04А C07.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Тоцилізумаб – рекомбінантне гуманізоване моноклональне антитіло до людського рецептора інтерлейкіну-6 (ІЛ-6) з підкласу імуноглобулінів IgG1, що одержують за допомогою ДНК-технології у клітинах яєчників китайського хом’ячка (СНО).

Тоцилізумаб селективно зв’язується та пригнічує як розчинні, так і мембранні рецептори   ІЛ-6 (sIL-6R і mIL-6R). Продемонстровано, що тоцилізумаб інгібує sIL-6R і mIL-6R-опосередковані сигнали. ІЛ-6 є багатофункціональним прозапальним цитокіном, що продукується різними типами клітин, включаючи Т- і В-клітини, моноцити та фібробласти. ІЛ-6 залучений у різні фізіологічні процеси, такі як стимуляція секреції Ig, активація Т-клітин, стимуляція продукування білків гострої фази в печінці та стимуляція гемопоезу. ІЛ-6 залучений у патогенез різних захворювань, у тому числі запальних захворювань, остеопорозу та новоутворень.

Клінічна ефективність.

Ревматоїдний артрит (РА)

Ефективність тоцилізумабу (як у монотерапії, так і в комбінації з метотрексатом (МТ) або захворювання-модифікуючими протизапальними препаратами (ЗМПП)) щодо зменшення ознак і симптомів ревматоїдного артриту вивчалася у 5 рандомізованих подвійних сліпих багатоцентрових клінічних дослідженнях.

Клінічна відповідь

В усіх дослідженнях клінічний ефект 20, 50, 70 за критеріями Американської Колегії Ревматологів (АКР) через 6 місяців відзначався статистично достовірно частіше при терапії тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг, ніж при терапії препаратами порівняння, незалежно від наявності ревматоїдного фактору, віку, статі, расової належності, кількості попередніх курсів лікування чи стадії захворювання. Відповідь на терапію розвивалася швидко (вже на другому тижні), посилювалася протягом усього курсу лікування і зберігалася більше 3 років у відкритих розширених дослідженнях, що продовжуються.

Значна клінічна відповідь

Через 2 роки терапії тоцилізумабом/метотрексатом у 14 % пацієнтів була досягнута значна клінічна відповідь (АКР70 зберігалася протягом 24 тижнів і більше).

Рентгенологічна оцінка

У пацієнтів з неналежною відповіддю на лікування метотрексатом проводилася рентгенологічна оцінка гальмування деструкції суглобів. У 85 % пацієнтів (n=348), які отримували терапію тоцилізумабом/метотрексатом протягом одного року, не зареєстровано прогресування деструкції суглобів (зміни загального індексу Sharp на рівні нуля чи менше) порівняно з 67 % пацієнтів, які отримували плацебо/метотрексат (n=290) (p≤0,001). Цей результат зберігався протягом 2 років терапії (83 %; n=353). У 93 % пацієнтів (n=271) не спостерігалося прогресування деструкції суглобів між 52-м та 104-м тижнями терапії.

Показники якості життя

Усі результати лікування, про які повідомлялося, свідчили про покращення у групі пацієнтів, які застосовували тоцилізумаб (Опитувальник оцінки стану здоров’я: Індекс інвалідизації – HAQ-DI), за шкалою функціональної оцінки терапії хронічних захворювань за показником втомлюваності – FACIT-F, а також за опитувальником SF-36. У пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, порівняно з пацієнтами, які отримували ЗМПП, спостерігалися клінічно достовірні покращення фізичної функції (за індексом HAQ-DI). Покращення фізичної функції підтримувалося терміном до 2 років. На 52-му тижні середні зміни у HAQ-DI становили -0,58 для групи тоцилізумабу 8 мг/кг + МТ порівняно з -0,39 – для групи плацебо + МТ. Середні зміни у HAQ-DI зберігалися на 104-му тижні у групі тоцилізумабу 8 мг/кг + МТ (- 0,61).

Лабораторні показники

Статистично значуще покращення рівня гемоглобіну спостерігалося на 24-му тижні у період лікування тоцилізумабом порівняно з лікуванням ЗМПП (p< 0,0001). Середній показник рівня гемоглобіну підвищувався на 2-му тижні періоду лікування і залишався у межах норми до 24 тижня.

Тоцилізумаб порівняно з монотерапією адалімумабом.

У 24-тижневому подвійному сліпому дослідженні, в якому порівнювалися монотерапія тоцилізумабом і монотерапія адалімумабом, брали участь 326 пацієнтів з ревматоїдним артритом, у яких спостерігалася непереносимість метотрексату, або продовження терапії метотрексатом вважалося недоцільним (у тому числі пацієнти з неадекватною відповіддю на метотрексат). Пацієнти у групі лікування тоцилізумабом отримували тоцилізумаб у вигляді внутрішньовенної інфузії у дозі 8 мг/кг кожні 4 тижні плюс плацебо у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 2 тижні. Пацієнти у групі адалімумабу отримували адалімумаб у вигляді підшкірної ін’єкції у дозі 40 мг кожні 2 тижні плюс плацебо у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 4 тижні.

У групі лікування тоцилізумабом була досягнута значно вища ефективність щодо зменшення активності захворювання протягом 24-х тижнів (зміни DAS28 і 20, 50, 70 за критеріями АКР) порівняно з групою лікування адалімумабом.

Пацієнти з раннім РА, які раніше не отримували лікування метотрексатом

В дворічному дослідження за участю 1 162 пацієнтів з раннім РА від помірного до важкого ступеня (середня тривалість захворювання ≤ 6 місяців), які раніше не отримували лікування МТ, досліджувалась ефективність тоцилізумабу для внутрішньовенного введення в дозі 4 або 8 мг/кг кожні 4 тижні в комбінації з МТ або тоцилізумабу в якості монотерапії (8 мг/кг) і монотерапії МТ, щодо зменшення ознак, симптомів і швидкості прогресування ушкоджень суглобів протягом 104-х тижнів. Первинна кінцева точка (частка пацієнтів у яких була досягнута ремісія по DAS28 (DAS28 < 2,6 на 24-му тижні) була досягнута у суттєво більшої частини пацієнтів у групі тоцилізумабу 8 мг/кг + МТ (44,8%, p≤0,0001) і у групі монотерапії тоцилізумабом (38,7%, p≤0,0001) в порівнянні з групою монотерапії МТ (15%).  Група тоцилізумабу 8 мг/кг + МТ також продемонструвала статистично значимі результати щодо ключових вторинних кінцевих точок. Значно більша кількість відповідей на терапію була продемонстрована в групі монотерапії тоцилізумабом в дозі 8 мг/кг щодо всіх вторинних кінцевих точок, включаючи рентгенологічні кінцеві точки, в порівнянні з групою монотерапії МТ.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Ефективність тоцилізумабу в лікуванні активного системного ювенільного ідіопатичного артриту вивчали у 12-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні з паралельною групою.

Клінічний ефект 30 % за критеріями АКР для системного ювенільного ідіопатичного артриту на 12-му тижні та відсутність лихоманки (температура тіла не перевищувала ≥37,5 оС протягом попередніх 7 днів) відзначалися статистично достовірно частіше (р<0,0001) при терапії тоцилізумабом (у 85 % пацієнтів), ніж при терапії плацебо (у 24,3 % пацієнтів).

Клінічний ефект 30, 50, 70, 90 за критеріями АКР для системного ювенільного ідіопатичного артриту відзначався статистично достовірно частіше (р<0,0001) при терапії тоцилізумабом (у 90,7 %, 85,3 %, 70,7 %, 37,3 % пацієнтів відповідно), ніж при терапії плацебо (у 24,3 %,     10,8 %, 8,1 %, 5,4 % пацієнтів відповідно).

Системні прояви

Через 12 тижнів лікування у групі терапії тоцилізумабом лихоманка (температура тіла не перевищувала ≥37,5 оС протягом попередніх 14 днів) була відсутньою у 85 % пацієнтів порівняно з 21 % пацієнтів, які отримували плацебо.

Середня скоригована інтенсивність болю за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ) через     12 тижнів лікування зменшилася на 41 бал у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, порівняно зі зменшенням даного показника на 1 бал у пацієнтів, які отримували плацебо (р<0,0001).

Зниження дози/відміна кортикостероїдів

Доза кортикостероїдів була знижена щонайменше на 20 % у 17 пацієнтів (24 %), які отримували тоцилізумаб, порівняно з 1 пацієнтом (3 %) групи плацебо, що не супроводжувалося подальшим підвищенням активності захворювання за критеріями АКР30 для системного ювенільного ідіопатичного артриту або виникненням системних симптомів протягом 12 тижнів (р=0,028). Зниження дози кортикостероїдів продовжувалося у                 44 пацієнтів, які закінчили приймати кортикостероїди перорально на 44-му тижні, при збереженні відповіді за критеріями АКР.

Показники якості життя

У пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, спостерігалося клінічно достовірне (р<0,0001) покращення фізичної функції (за індексом CHAQ-DI) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (77 % та 19 % відповідно).

Лабораторні показники

У 50 із 75 (67 %) пацієнтів у групі тоцилізумабу початкові рівні гемоглобіну були нижчими нижньої межі норми. Збільшення показника гемоглобіну до меж норми через 12 тижнів спостерігалося у 40 (80 %) пацієнтів, які отримували тоцилізумаб, порівняно з 2 із 29 (7 %) пацієнтів групи плацебо (р<0,0001).

Активний поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Ефективність тоцилізумабу вивчалася у дослідженні WA19977 (яке складалося з трьох частин), включаючи відкриту розширену фазу у дітей з активним поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом. Первинною кінцевою точкою була кількість пацієнтів з рецидивом за критеріями АКР30 через 40 тижнів відносно 16 тижня. У 48 % пацієнтів     (48,1 %, 39/81), які отримували плацебо, розвинувся рецидив, порівняно з 25,6 % (21/82) пацієнтів, які отримували тоцилізумаб. При цьому різниця була статистично значущою (р=0,0024).

Фармакокінетика.

Ревматоїдний артрит

Всмоктування

Фармакокінетичні параметри тоцилізумабу оцінювалися за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу даних 1793 хворих ревматоїдним артритом, які отримували інфузію тоцилізумабу (у дозі 4 мг/кг або 8 мг/кг) протягом 1 години кожні 4 тижні протягом 24 тижнів.  

Для тоцилізумабу у дозі 8 мг/кг кожні 4 тижні характерні наступні показники: розрахункова середня (± стандартне відхилення) AUC у рівноважному стані – 35000 ± 15500 год • мкг/мл, Cmin і Cmax – 9,74 ± 10,5 мкг/мл та 183 ± 85,6 мкг/мл відповідно. Коефіцієнти накопичення для AUC і Cmaх низькі: 1,22 та 1,06 відповідно. Коефіцієнт накопичення був вище для Cmin (2,35), що очікувалося через нелінійний кліренс при низьких концентраціях. Було досягнуто рівноважного стану після першого введення і через 8 та 20 тижнів для Cmax, AUC і Cmin відповідно.

AUC, Cmin і Cmax

тоцилізумабу зростали зі збільшенням маси тіла. При масі тіла ≥ 100 кг прогнозована середня (± стандартне відхилення) рівноважна AUC, Cmin і Cmax тоцилізумабу становили 55500 ± 14100 мкг•год/мл, 19,0 ± 12,0 мкг/мл і 269 ± 57 мкг/мл відповідно. Оскільки дані показники перевищують середні значення експозиції у популяції пацієнтів, не рекомендується збільшення дози препарату вище 800 мг на 1 інфузію (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Розподіл

У пацієнтів з ревматоїдним артритом центральний об’єм розподілу становить 3,5 л, периферичний – 2,9 л, а об’єм розподілу у рівноважному стані становить 6,4 л.

Виведення

Після внутрішньовенного введення тоцилізумаб виводиться із системного кровотоку у два етапи. Загальний кліренс тоцилізумабу залежить від концентрації та є сумою лінійного та нелінійного кліренсу. Лінійний кліренс становить 12,5 мл/год. Нелінійний кліренс, що залежить від концентрації, має найбільше значення при низьких концентраціях тоцилізумабу. При більш високих концентраціях тоцилізумабу переважає лінійний кліренс у зв’язку з насиченням шляху нелінійного кліренсу. Період напіввиведення (t1/2) залежить від концентрації. При рівноважному стані, який був досягнутий після застосування дози препарату 8 мг/кг кожні 4 тижні, ефективний період напіввиведення t1/2 знижувався паралельно до зниження концентрації в інтервалі доз з 14 до 8 днів.

Лінійність

Фармакокінетичні параметри тоцилізумабу не змінюються протягом часу. Найбільше дозозалежне збільшення AUC і Cmin відзначається для доз 4 і 8 мг/кг кожні чотири тижні. Cmax збільшується прямо пропорційно до збільшення дози. У рівноважному стані розрахункові AUC і Cmin були у 2,7 і 6,5 раз вищі при дозі 8 мг/кг порівняно з дозою 4 мг/кг відповідно.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Фармакокінетика тоцилізумабу оцінювалася за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу бази даних 75 пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом, які отримували терапію тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг (пацієнти з масою тіла        ≥30 кг) чи у дозі 12 мг/кг (пацієнти з масою тіла <30 кг) кожні 2 тижні.

Розрахункові середні (± стандартне відхилення) AUC2 тижні, Cmax і Cmin тоцилізумабу становили 32200 ± 9960 мкг•год/мл, 245 ± 57,2 мкг/мл і 57,5 ± 23,3 мкг/мл відповідно. Коефіцієнт накопичення для Cmin (12 тиждень/тиждень 2) становив 3,2 ± 1,3. Cmin тоцилізумабу стабілізувалася після 12-го тижня. Середні розрахункові параметри експозиції тоцилізумабу були порівнюваними між двома групами пацієнтів з різною масою тіла.

У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом центральний об’єм розподілу становив 35 мл/кг, периферичний об’єм розподілу – 60 мл/кг, що призводило до об’єму розподілу у рівноважному стані – 95 мл/кг.

Лінійний кліренс оцінювався як параметр популяційного фармакокінетичного аналізу та становив 0,142 мл/год/кг. Період напіввиведення тоцилізумабу у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом через 12 тижнів становить близько 23 днів для обох вагових категорій пацієнтів (8 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≥ 30 кг та 12 мг/кг для пацієнтів з масою тіла < 30 кг).

Активний поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Фармакокінетика тоцилізумабу оцінювалася за допомогою популяційного фармакокінетичного аналізу бази даних 188 пацієнтів з активним поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом.

Для тоцилізумабу у дозі 8 мг/кг (пацієнти з масою тіла ≥30 кг) кожні 4 тижні характерні наступні показники: розрахункова середня (± стандартне відхилення) AUC4 тижні, Cmax і Cmin тоцилізумабу становили 29500 ± 8660 мкг•год/мл, 182 ± 37 мкг/мл та 7,49 ± 8,20 мкг/мл відповідно.

Для тоцилізумабу у дозі 10 мг/кг (пацієнти з масою тіла <30 кг) кожні 4 тижні характерні наступні показники: розрахункова середня (± стандартне відхилення) AUC4 тижні, Cmax і Cmin тоцилізумабу становили 23200 ± 6100 мкг•год/мл, 175 ± 32 мкг/мл та 2,35 ± 3,59 мкг/мл, відповідно.

Коефіцієнт накопичення для AUC4 тижні становив 1,05 і 1,16, а для Cmin становив 1,43 і 2,22 для дозування 10 мг/кг (пацієнти з масою тіла <30 кг) та 8 мг/кг (пацієнти з масою тіла       ≥30 кг) відповідно. Накопичення для Cmax не спостерігалося.

У пацієнтів з активним поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом центральний об’єм розподілу становив 50 мл/кг, периферичний об’єм розподілу – 53 мл/кг, що призводило до об’єму розподілу в рівноважному стані – 103 мл/кг.

Лінійний кліренс оцінювався як параметр популяційного фармакокінетичного аналізу та становив 0,146 мл/год/кг. Період напіввиведення тоцилізумабу у пацієнтів з активним поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом протягом інтервалу дозування у рівноважному стані становить близько 16 днів для обох вагових категорій пацієнтів (8 мг/кг для пацієнтів з масою тіла ≥30 кг та 10 мг/кг для пацієнтів з масою тіла <30 кг).

Фармакокінетика в особливих клінічних групах

Пацієнти з печінковою недостатністю: фармакокінетика тоцилізумабу у пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчалася.

Пацієнти з нирковою недостатністю: фармакокінетика тоцилізумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалася. У більшості пацієнтів, які враховувалися при популяційному фармакокінетичному аналізі пацієнтів з ревматоїдним артритом, була нормальна функція нирок або порушення функції нирок легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну за формулою Кокрофта-Голта <80 мл/хв та ≥50 мл/хв), що не впливало на фармакокінетику тоцилізумабу. Пацієнтам з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості корекція дози препарату не потрібна.

Стать, раса, вік: популяційний фармакокінетичний аналіз пацієнтів з ревматоїдним артритом показав, що вік, стать і раса не впливають на фармакокінетику тоцилізумабу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Ревматоїдний артрит

Актемра® у комбінації з метотрексатом показана для:

-          лікування важкого, активного і прогресуючого ревматоїдного артриту у дорослих, які раніше не отримували лікування метотрексатом;

-          лікування ревматоїдного артриту із середнім чи високим ступенем активності у дорослих, у яких спостерігалася неналежна відповідь або непереносимість попередньої терапії одним або більше захворювання-модифікуючим протизапальним препаратом або антагоністом фактора некрозу пухлини.

У таких пацієнтів препарат Актемра® можна призначати у вигляді монотерапії у випадку непереносимості метотрексату або якщо продовження лікування метотрексатом є недоречним. При призначенні в комбінації з метотрексатом препарат Актемра® гальмує прогресування деструктивних змін у суглобах за рентгенологічними даними та покращує фізичну функцію.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Лікування активного системного ювенільного ідіопатичного артриту у хворих віком від           2 років і старших, у яких спостерігалася неналежна відповідь на попередню терапію нестероїдними протизапальними засобами і системними кортикостероїдами. Препарат Актемра® можна призначати як у вигляді монотерапії (у випадку непереносимості метотрексату або коли лікування метотрексатом є недоречним), так і в комбінації з метотрексатом.

Поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит

Лікування активного поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту у комбінації з метотрексатом (позитивний або негативний ревматоїдний фактор, або розширений олігоартрит) у пацієнтів віком від 2 років, у яких спостерігалась неналежна відповідь на попередню терапію метотрексатом. Препарат Актемра® можна призначати як у вигляді монотерапії (у випадку непереносимості метотрексату або у випадках, коли продовження терапії метотрексатом є недоречним), так і в комбінації з метотрексатом.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до тоцилізумабу або до будь-якого іншого компонента препарату. Активні, тяжкі інфекції (див. розділ «Oсобливості застосування»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих пацієнтів.

Популяційний фармакокінетичний аналіз клінічних досліджень не виявив впливу метотрексату, нестероїдних протизапальних препаратів чи кортикостероїдів на кліренс тоцилізумабу.

Одночасне одноразове введення тоцилізумабу у дозі 10 мг/кг і метотрексату у дозі 10-25 мг  1 раз на тиждень суттєво не впливало на експозицію метотрексату.

Оскільки утворення печінкових CYP450 ізоферментів пригнічується під впливом цитокінів (наприклад, ІЛ-6, який стимулює хронічне запалення), при проведенні терапії засобами, які інгібують дію цитокінів (наприклад, тоцилізумаб), експресія ізоферментів CYP450 може бути порушена.

У дослідженні in vitro, проведеному на культурі гепатоцитів людини, було показано, що     ІЛ-6 спричиняє зниження експресії ферментів CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 і CYP3A4. Застосування тоцилізумабу нормалізує експресію цих ізоферментів.

Концентрація симвастатину (субстрат CYP3A4) через 1 тиждень після одноразового введення тоцилізумабу у пацієнтів з РА знижувалася на 57 % до аналогічної або дещо підвищеної концентрації симвастатину у здорових добровольців.

На початку чи при завершенні курсу терапії препаратом Актемра® необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами, які отримують лікарські засоби в індивідуально підібраних дозах, і які метаболізуються за допомогою ізоферментів CYP450 3A4, 1A2 чи 2C9 (наприклад, аторвастатин, блокатори кальцієвих каналів, теофілін, варфарин, фенпрокоумон, фенітоїн, циклоспорин чи бензодіазепіни). Для забезпечення терапевтичної дії цих препаратів може виникнути потреба у підвищенні їх дози. Враховуючи тривалий t1/2 препарату Актемра®, її вплив на активність CYP450 ферментів може зберігатись протягом декількох тижнів після припинення терапії.

 

Особливості застосування.

Інфекції:

у пацієнтів, які отримують імуносупресивні засоби, у тому числі тоцилізумаб, спостерігалися випадки серйозних інфекцій (іноді з летальним наслідком) (див. розділ «Побічні реакції»). Н

е можна розпочинати лікування препаратом Актемра® пацієнтам з активними інфекційними захворюваннями. При розвитку серйозних інфекцій терапію препаратом Актемра® слід припинити до усунення інфекції. Слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату Актемра® у пацієнтів з рецидивуючими або хронічними інфекціями в анамнезі, а також при супутніх захворюваннях, що сприяють розвитку інфекцій (дивертикуліт, цукровий діабет та інтерстиціальне захворювання легень).

Слід бути особливо обережним з метою раннього виявлення серйозних інфекційних захворювань у пацієнтів з помірним або тяжким ревматоїдним артритом або пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом, або поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом, які отримують біологічні препарати, оскільки ознаки чи симптоми гострого запалення можуть бути стертими через пригнічення реакції гострої фази. Слід враховувати ефекти тоцилізумабу на С-реактивний білок, нейтрофіли, симптоми та ознаки інфекцій при оцінці можливості розвитку інфекції у пацієнта. Пацієнтів і батьків/опікунів дітей із системним ювенільним ідіопатичним артритом або поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом необхідно проінформувати про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні будь-яких симптомів, які свідчать про появу інфекції, з метою своєчасної діагностики та призначення необхідного лікування.

Туберкульоз: перед призначенням препарату Актемра®, як і при призначенні інших біологічних препаратів для лікування ревматоїдного артриту та системного ювенільного ідіопатичного артриту і поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту, необхідно провести попереднє обстеження пацієнтів на наявність латентного туберкульозу. При виявленні латентного туберкульозу необхідно провести стандартний курс антимікобактеріальної терапії перед початком лікування препаратом Актемра®. Лікарям слід пам’ятати про ризик хибнонегативних результатів туберкулінового шкірного тесту і результатів інтерферон гамма туберкулінового аналізу крові, особливо у тяжкохворих пацієнтів і пацієнтів з імунодефіцитом.

Пацієнтів слід проінструктувати, що у разі появи ознак/симптомів (зокрема персистуючого кашлю, виснаження/втрати маси тіла, субфебрильної температури тіла), які можуть свідчити про розвиток туберкульозної інфекції під час або після терапії препаратом Актемра®, слід звернутися до лікаря.

Реактивація вірусних інфекцій: при застосуванні біологічних препаратів спостерігалася реактивація вірусних інфекцій (наприклад, гепатиту В). Пацієнти, які мали позитивний результат при скринінговому обстеженні на гепатит, не включалися в клінічні дослідження препарату Актемра®.

Ускладнення дивертикуліту: у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували лікування препаратом Актемра®, були повідомлені випадки перфорації дивертикулу як ускладнення дивертикуліту. Тоцилізумаб слід застосовувати з обережністю пацієнтам з виразковим ураженням органів шлунково-кишкового тракту чи дивертикулітом в анамнезі. Пацієнти з ознаками, які потенційно вказують на ускладнений дивертикуліт (біль у животі, кровотеча та/або незрозумілі зміни ритму дефекації, що супроводжуються підвищенням температури), повинні бути негайно обстежені з метою раннього виявлення дивертикуліту, що може бути асоційований з перфорацією шлунково-кишкового тракту.

Реакції гіперчутливості: при інфузії препарату Актемра® спостерігалися серйозні реакції гіперчутливості (див. розділ «

Побічні реакції

»). Такі реакції можуть бути більш серйозними і потенційно летальними у пацієнтів, у яких вже відзначалися реакції гіперчутливості під час попередніх інфузій, навіть якщо вони отримували премедикацію стероїдами та антигістамінними засобами. Для негайного застосування має бути доступний увесь комплекс заходів, необхідних для лікування анафілактичної реакції у випадку її виникнення під час введення тоцилізумабу. При виникненні анафілактичної реакції або іншої серйозної реакції гіперчутливості/серйозної інфузійної реакції введення тоцилізумабу слід негайно припинити і відмінити лікування тоцилізумабом.

Активні захворювання печінки та печінкова недостатність: терапія препаратом Актемра®, особливо одночасно з метотрексатом, може бути асоційована з підвищенням активності печінкових трансаміназ, тому с

лід бути обережним у пацієнтів з активними захворюваннями печінки або з печінковою недостатністю (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «

Побічні реакції

»).

Підвищення активності печінкових трансаміназ: у клінічних дослідженнях застосування тоцилізумабу часто спостерігалося транзиторне або періодичне, легке чи помірне підвищення активності печінкових трансаміназ без ознак печінкової недостатності.

Додавання потенційно гепатотоксичних препаратів (метотрексату) до тоцилізумабу призводило до збільшення частоти подібного підвищення ферментів. При наявності клінічних показань необхідно розглянути питання щодо проведення інших досліджень функцій печінки, включаючи визначення рівня білірубіну.

Слід дотримуватися обережності при вирішенні питання про початок лікування препаратом Актемра® у пацієнтів з показником АЛТ/АСТ, який перевищує верхню межу норми (ВМН) більше ніж у 1,5 рази. Терапія не рекомендується при показнику АЛТ/АСТ, який перевищує ВМН більш ніж у 5 разів.

У хворих на ревматоїдний артрит необхідно моніторувати рівні АЛТ і АСТ кожні 4-8 тижні протягом перших 6 місяців лікування, з наступним проведенням контролю кожні 12 тижнів. Рекомендації щодо дозування препарату залежно від активності печінкових трансаміназ представлені у розділі «Спосіб застосування та дози». При підвищенні рівнів АЛТ або АСТ у 3-5 разів вище ВМН, підтвердженому повторними тестами, лікування препаратом слід перервати.

У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом рівні АЛТ і АСТ слід моніторувати під час другої інфузії, а в подальшому відповідно до клінічної практики (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Відхилення з боку крові: після лікування тоцилізумабом у дозі 8 мг/кг в комбінації з метотрексатом відзначалося зменшення кількості нейтрофілів та тромбоцитів. У пацієнтів, які раніше отримували лікування антагоністами фактору некрозу пухлини, може бути підвищений ризик розвитку нейтропенії.

У пацієнтів з абсолютним числом нейтрофілів (АЧН) нижче 2 x 109/л, які раніше не отримували лікування препаратом Актемра®, розпочинати лікування препаратом не рекомендується. Слід проявляти обережність при розгляді питання щодо початку лікування препаратом Актемра® у пацієнтів з низьким рівнем тромбоцитів (тобто при кількості тромбоцитів нижче 100 x 103/мкл). Не рекомендується продовжувати лікування пацієнтів з АЧН <0,5 x 109/л або кількістю тромбоцитів <50 x 103/мкл.

Тяжка нейтропенія може бути пов’язана зі збільшенням ризику виникнення серйозних інфекційних захворювань, хоча за даними клінічних досліджень, в яких вивчався препарат Актемра®, на даний час не було встановлено чіткого зв’язку між зменшенням кількості нейтрофілів та випадками розвитку серйозних інфекційних захворювань.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом кількість нейтрофілів та тромбоцитів слід перевіряти кожні 4-8 тижнів з моменту початку лікування препаратом Актемра® і надалі – відповідно до стандартної клінічної практики. Рекомендації щодо корекції дози, виходячи з рівня АЧН та кількості тромбоцитів, наведені в розділі «Спосіб застосування та дози».

У пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом кількість нейтрофілів та тромбоцитів слід перевіряти під час другої інфузії і надалі – відповідно до належної клінічної практики.

Зміна показників ліпідного обміну: спостерігалося підвищення показників ліпідного обміну (загального холестерину, ЛПНЩ, ЛПВЩ, тригліцеридів) (див. розділ «Побічна дія») у пацієнтів, які отримували тоцилізумаб. У більшості пацієнтів не відзначалося підвищення індексу атерогенності, а підвищені рівні загального холестерину відповідали на застосування гіполіпідемічних препаратів.

У хворих на ревматоїдний артрит і хворих на системний ювенільний ідіопатичний артрит або поліартикулярний ювенільний ідіопатичний артрит необхідно оцінювати показники ліпідного обміну через 4-8 тижнів після початку терапії препаратом Актемра®. При веденні пацієнтів необхідно керуватися національними рекомендаціями щодо лікування гіперліпідемії.

Неврологічні розлади: слід проявляти особливу обережність з метою раннього виявлення симптомів, які, можливо, вказують на розвиток демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи. На даний час здатність тоцилізумабу спричиняти демієлінізуючі захворювання центральної нервової системи невідома.

Злоякісні новоутворення: у пацієнтів з ревматоїдним артритом ризик виникнення злоякісних новоутворень підвищується. Застосування імуномодулюючих лікарських засобів може підвищити ризик злоякісних новоутворень.

Вакцинація: не слід проводити імунізацію живими та живими ослабленими вакцинами одночасно з лікуванням препаратом Актемра®, оскільки безпека подібного поєднання не встановлена. Рекомендується до початку лікування препаратом Актемра® усім пацієнтам, особливо пацієнтам із системним ювенільним ідіопатичним артритом та поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом у разі можливості була проведена вакцинація згідно з діючим національним календарем щеплень. Слід дотримуватися інтервалу (згідно з діючими рекомендаціями щодо імунізації пацієнтів, які отримують лікування імуносупресивними засобами) між імунізацією живими вакцинами і початком терапії препаратом Актемра®.

Ризик виникнення розладів з боку серцево-судинної системи: пацієнти з ревматоїдним артритом при наявності факторів ризику (наприклад, артеріальної гіпертензії, гіперліпідемії), мають підвищений ризик виникнення розладів з боку серцево-судинної системи, що піддаються лікуванню у рамках звичайного стандартного лікування.

Комбіноване застосування з антагоністами фактору некрозу пухлини: досвід одночасного застосування препарату Актемра® та антагоністів фактору некрозу пухлини або будь-яких інших біологічних препаратів для лікування пацієнтів з ревматоїдним артритом або системним ювенільним ідіопатичним артритом або поліартикулярним ювенільним ідіопатичним артритом відсутній. Не рекомендується одночасно застосовувати препарат Актемра® з іншими біологічними препаратами.

Натрій: Актемра® містить 1,17 ммоль (або 26,55 мг) натрію у перерахуванні на максимальну дозу 1200 мг, тому пацієнти, які знаходяться на дієті, що контролює надходження натрію в організм, повинні прийняти це до уваги. Дози нижче 1025 мг препарату Актемра® містять менше ніж 1 ммоль натрію (23 мг), тобто вважаються вільними від натрію.

Системний ювенільний ідіопатичний артрит

Синдром активації макрофагів: синдром активації макрофагів є серйозним станом, що загрожує життю, який може розвиватися у пацієнтів із системним ювенільним ідіопатичним артритом. У клінічних дослідженнях тоцилізумаб не вивчали у пацієнтів у період виникнення синдрому активації макрофагів.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Відсутні відповідні дані щодо застосування препарату Актемра® у період вагітності. Дослідження у тварин  виявили підвищений ризик спонтанних викиднів/загибелі ембріона/плода при введенні препарату у високих дозах. Потенційний ризик для людей невідомий. Жінкам репродуктивного віку необхідно дотримуватись ефективних методів контрацепції під час лікування та протягом 3 місяців після завершення прийому препарату.

Не слід застосовувати препарат Актемра® у період вагітності; препарат слід призначати лише у разі крайньої необхідності.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає препарат Актемра® у грудне молоко людини. Проникнення тоцилізумабу у грудне молоко тварин не досліджувалося. Рішення щодо продовження/припинення годування груддю або продовження/припинення лікування препаратом Актемра® слід приймати, виходячи з оцінки користі грудного годування для дитини та користі проведення лікування препаратом Актемра® для жінки.

Фертильність

Наявні доклінічні дані свідчать про відсутність впливу на фертильність під час лікування тоцилізумабом.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Актемра® має незначний вплив на здатність керування автомобілем та роботу з механізмами (див. розділ «Побічні реакції», запаморочення).

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування має призначати спеціаліст, який має досвід діагностики та лікування ревматоїдного артриту, системного ювенільного ідіопатичного артиту або поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту.

Ревматоїдний артрит

Рекомендована доза становить 8 мг/кг, 1 раз на 4 тижні внутрішньовенно крапельно протягом щонайменше 1 години. Препарат Актемра® слід розводити до 100 мл стерильним 0,9 % розчином натрію хлориду в асептичних умовах.

Не рекомендується збільшення дози вище 800 мг на одну інфузію пацієнтам з масою тіла більше 100 кг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Доза вище 1,2 г не вивчалася у клінічних дослідженнях.

Рекомендації щодо корекції дози при зміні лабораторних показників (див. розділ           «Особливості застосування»)

Підвищення активності печінкових ферментів