Інструкція Аторвастерол таблетки вкриті оболонкою 10 мг блістер №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

АТОРВАСТЕРОЛ

(ATORVASTEROL®)

Склад:

діюча речовина: atorvastatin;

1 таблетка, вкрита оболонкою, містить 10,36 або 20,72 або 41,44 мг аторвастатину кальція, що відповідає 10 або 20 або 40 мг аторвастатину відповідно;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, кальцію карбонат, повідон, натрію кроскармелоза, натрію лаурилсульфат, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат; гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макрогол 6000, тальк.

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Препарати, що знижують рівень холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТХ C10A A05.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Аторвастатин є селективним, конкурентним інгібітором ГМГ КоА-редуктази – фермента, що обмежує швидкість та відповідає за перетворення 3-гідрокси-3-метил-коензиму А у мевалонат (прекурсор стеролів, у тому числі холестерину). У печінці тригліцериди та холестерин є інкорпорованими у ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і потрапляють у кров для транспортування до периферичних тканин. ЛПНЩ формуються з ЛПДНЩ та катаболізуються, переважно, завдяки високій спорідненості з рецепторами ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує рівні холестерину та ліпопротеїну у крові шляхом інгібування ГМГ КоА-редуктази та синтезу холестерину у печінці. Аторвастатин також збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин печінки, що призводить до посилення захоплення та катаболізму ЛПНЩ.

Аторвастатин зменшує утворення ЛПНЩ та кількість фракцій ЛПНЩ. Аторвастатин призводить до вираженого та тривалого підвищення активності рецепторів ЛПНЩ, що поєднане з позитивними змінами якості циркулюючих фракцій ЛПНЩ. Аторвастатин значуще знижує холестерин ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, але у пацієнтів такої групи, як правило, неефективні інші засоби для зниження рівня ліпідів у крові.

У дослідженнях дозозалежності аторвастатин знижував рівень загального холестерину (на 30-46 %), холестерину ЛПНЩ (на 41-61 %), аполіпопротеїну В (на 34-50 %) та тригліцеридів (на 14-33 %), але спричиняв мінливе підвищення рівня холестерину ліпопротеїну високої щільності (ЛПВЩ) та аполіпопротеїну А1. Такі результати отримані у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейною гіперхолестеринемією та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів із неінсулінзалежним цукровим діабетом.

Підтверджено, що зниження рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та ліпопротеїну В знижує ризик розвитку інфаркту міокарда та кількість фатальних наслідків при такому стані. Нині проводяться дослідження впливу аторвастатину на перебіг захворювань та показник смертності.

У дослідженні MIRACL щодо профілактики ранніх рецидивів ішемічних станів проаналізовано застосування аторвастатину у дозі 80 мг 3 086 пацієнтами (аторвастатин n=1538;                 плацебо=1548) з гострими захворюваннями коронарних судин, включаючи стенокардію. Лікування починали через 24-96 годин після госпіталізації пацієнта. Ризик повторної госпіталізації з причини стенокардії з чіткими ознаками ішемічного захворювання серця був знижений на 26 % (p=0,018).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому і досягає максимальної концентрації (Сmax) у плазмі крові через 1-2 години. Обʼєм абсорбції збільшується пропорційно до дози аторвастатину. Біодоступність аторвастатину після прийому у вигляді таблеток, вкритих оболонкою, становить 95-99 % при порівнянні з біодоступністю аторвастатину у формі розчинів. Абсолютна біодоступність становить приблизно 12 %, а системна доступність активного інгібітора ГМГ КоА-редуктази становить приблизно 30 %. Низька системна доступність пояснюється пресистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або метаболізмом при першому проходженні через печінку.

Незважаючи на те, що частка і ступінь всмоктування препарату зменшуються при прийомі разом з їжею приблизно на 25 % і 9 % відповідно, оцінюючи за Сmax і AUC, зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежало від того, приймався аторвастатин разом з їжею чи ні. При прийомі аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі була нижчою (приблизно 30 % для Сmax і AUC), ніж при ранковому прийомі. Однак зменшення рівня Х-ЛНЩ не залежить від часу прийому препарату.

Розподіл. Середній обʼєм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 літрів . Аторвастатин на ≥ 98 % звʼязується з білками плазми крові.

Метаболізм. Аторвастатин метаболізується за участю цитохрому P450 3A4 до орто- та парагідроксильованих похідних та різних продуктів бета-окиснення. Такі речовини далі метаболізуються шляхом глюкуронізації. In vitro інгібування ГМГ КоА-редуктази внаслідок дії орто- та парагідроксильованих метаболітів є еквівалентним до інгібування аторвастатином. Приблизно 70 % інгібуючого впливу на ГМГ КоА-редуктазу чинять активні метаболіти.

Виведення. Аторвастатин виводиться, головним чином, з жовчю після печінкового та/або екстрапечінкового метаболізму. Однак препарат не зазнає вираженої екстрапечінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину у плазмі крові у людей становить приблизно 14 годин. Завдяки активним метаболітам напівперіод інгібуючої активності щодо ГМГ КоА-редуктази становить приблизно 20-30 годин.

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі крові у здорових добровольців літнього віку вищі за показники у молодших пацієнтів, але вплив на рівні ліпідів у крові подібний в обох вікових групах.

Діти. Немає даних щодо фармакокінетики у дітей.

Стать. Концентрації аторвастатину та його активних метаболітів у жінок (Сmax у плазмі крові приблизно на 20 % вища, а значення AUC приблизно на 10 % нижче) відрізняються від показників у чоловіків. Такі відмінності не мають клінічного значення, а різниця впливу на рівень ліпідів у крові у чоловіків та жінок не значна.

Порушення функції нирок. При захворюваннях нирок не спостерігається впливу на концентрації аторвастатину та його метаболітів у плазмі крові, а також на ефективність їх впливу на рівні ліпідів у крові.

Порушення функції печінки. Концентрації аторвастатину та його метаболітів у плазмі крові значно підвищуються (Сmax – приблизно у 16 разів, AUC – в 11 разів) у пацієнтів з хронічним алкогольним захворюванням печінки (клас В за Чайлд-Пʼю).

Дані доклінічних досліджень.

Аторвастатин некарценогенний у тварин. Максимальні дози, що застосовувались, були у 63 рази вищими за максимальну дозу для людини (80 мг/добу) при перерахуванні на мг/кг маси тіла, та у 8-16 разів вищими за значеннями AUC(0-24), встановленими за загальною інгібуючою активністю. У 2-річному дослідженні на тваринах частота розвитку гепатоцелюлярної аденоми у самців та гепатоцелюлярної карциноми у самок була підвищеною при введенні тваринам максимальних доз, які перевищували у 250 разів максимальну дозу для людини, в перерахуванні на мг/кг маси тіла. У тварин вплив був у 6-11 разів вищим, що встановлено за показником  AUC(0-24). Аторвастатин не чинив мутагенної дії, не призводив до мальформацій репродуктивних органів у чотирьох дослідженнях in vitro та в одному тесті in vivo. У дослідженнях на тваринах аторвастатин не впливав на фертильність самців при введенні у дозах до 175 мг/кг на добу та самок при введенні у дозах до 225 мг/кг на добу, а також не призводив до мальформацій.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Запобігання серцево-судинним захворюванням

Для дорослих пацієнтів без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як вік, тютюнопаління, артеріальна гіпертензія, низький рівень ЛПВЩ або наявність ранньої ішемічної хвороби серця у сімейному анамнезі, Аторвастерол показаний для:

-зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-зменшення ризику виникнення інсульту;

-зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації та стенокардії.

Для пацієнтів з цукровим діабетом ІІ типу та без клінічно вираженої ішемічної хвороби серця, але з кількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця, такими як ретинопатія, альбумінурія, тютюнопаління або артеріальна гіпертензія, препарат Аторвастерол показаний для:

-зменшення ризику виникнення інфаркту міокарда;

-зменшення ризику виникнення інсульту.

Для пацієнтів з клінічно вираженою ішемічною хворобою серця Аторвастерол показаний для:

-зменшення ризику виникнення нелетального інфаркту міокарда;

-зменшення ризику виникнення летального та нелетального інсульту;

-зменшення ризику проведення процедур реваскуляризації;

-зменшення ризику госпіталізації у звʼязку із застійною серцевою недостатністю;

-зменшення ризику виникнення стенокардії.

Гіперліпідемія

    -Як доповнення до дієти, щоб зменшити підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну В та тригліцеридів, а також для підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготною сімейною та несімейною) та змішаною дисліпідемією (типи IIa та IIb за класифікацією Фредріксона).

    -Як доповнення до дієти для лікування пацієнтів з підвищеними рівнями тригліцеридів у сироватці крові (тип IV за класифікацією Фредріксона).

    -Для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (тип III за класифікацією Фредріксона), у випадках, коли дотримання дієти є недостатньо ефективним.

    -Для зменшення загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією доповнення до інших гіполіпідемічних методів лікування (наприклад аферез ЛПНЩ), або якщо такі методи лікування недоступні.

    -Як доповнення до дієти для зменшення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну В у хлопчиків та дівчат після початку менструацій віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, якщо після відповідної дієтотерапії результати аналізів такі:

a) холестерин ЛПНЩ залишається ³ 190 мг/дл або

б) холестерин ЛПНЩ ³ 160 мг/дл та:

·                               у сімейному анамнезі наявні ранні серцево-судинні захворюваня або

·                               два або більше інших факторів ризику розвитку серцево-судинних захворювань

присутні у пацієнта дитячого віку.

 

Протипоказання.

- Активне захворювання печінки, яке може включати стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології.

- Гіперчутливість до будь-якого з компонентів цього лікарського засобу.

 

Особливості застосування.

Скелетні мʼязи

Надходили рідкісні повідомлення про випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії при застосуванні препарату Аторвастерол та інших лікарських препаратів цього класу. Наявність в анамнезі порушення функції нирок може бути фактором ризику для розвитку рабдоміолізу. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу для виявлення порушень з боку скелетних мʼязів.

Аторвастатин, як і інші препарати групи статинів, іноді спричиняє міопатію, що визначається як болі у мʼязах або слабкість мʼязів у поєднанні з підвищенням показників креатинфосфокінази (КФК) у понад 10 разів вище верхньої межі норми. Одночасне застосування вищих доз аторвастатину з певними лікарськими препаратами, такими як циклоспорин і потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад кларитроміцин, ітраконазол та інгібітори протеаз ВІЛ) підвищує ризик міопатії/рабдоміолізу.

Надходили рідкісні повідомлення про випадки імунологічно опосередкованої некротизуючої міопатії (ІОНМ) – аутоімунної міопатії, повʼязаної із застосуванням статинів. ІОНМ характеризується наступними ознаками: слабкість проксимальних мʼязів та підвищений рівень креатинкінази у сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; мʼязова біопсія виявляє некротизуючу міопатію без значного запалення; при застосуванні імуносупресивних засобів спостерігається позитивна динаміка.

Можливість розвитку міопатії слід розглядати у будь-якого пацієнта з дифузними міалгіями, болісністю або слабкістю мʼязів та/або значним підвищенням КФК. Пацієнтам слід порекомендувати негайно повідомляти про випадки болю у мʼязах, болісності або слабкості мʼязів невідомої етіології, особливо якщо це супроводжується відчуттям нездужання або підвищенням температури або якщо ознаки та симптоми захворювання мʼязів зберігаються після припинення прийому препарату Аторвастерол. Лікування препаратом слід припинити у випадку значного підвищення рівня КФК, діагностування або підозри на міопатію.

Ризик міопатії під час лікування препаратами цього класу підвищується при одночасному застосуванні циклоспорину, похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, інгібітору протеази вірусу гепатиту С телапревіру, комбінацій інгібіторів протеази ВІЛ, у тому числі саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, типранавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір та фосампренавір + ритонавір, а також ніацину або антимікотиків групи азолів. Лікарі, які розглядають можливість комбінованої терапії препарату Аторвастерол та похідних фіброєвої кислоти, еритроміцину, кларитроміцину, комбінацій саквінавір + ритонавір, лопінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавіру, фосампренавір + ритонавір, антимікотиків групи азолів або ліпідомодифікуючих доз ніацину, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також ретельно моніторити стан пацієнтів щодо будь-яких ознак або симптомів болю, болісності або слабкості у мʼязах, особливо протягом початкових місяців терапії та протягом будь-якого з періодів титрування дози у напрямку збільшення будь-якого з препаратів. Слід розглянути можливість застосування низьких початкових та підтримуючих доз аторвастатину при одночасному прийомі з вищезгаданими лікарськими препаратами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У таких ситуаціях може розглядатися можливість періодичного визначення КФК, але немає гарантії, що такий моніторинг допоможе запобігти випадкам тяжкої міопатії.

Повідомлялося про випадки міопатії, у тому числі рабдоміолізу, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому аторвастатин з колхіцином слід призначати пацієнтам з обережністю (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Терапію препаратом Аторвастерол слід тимчасово або повністю припинити у будь-якого пацієнта з гострим, серйозним станом, що вказує на розвиток міопатії, або при наявності фактору ризику розвитку ниркової недостатності внаслідок рабдоміолізу (наприклад тяжка гостра інфекція, гіпотензія, хірургічна операція, травма, тяжкі метаболічні, ендокринні та електролітичні розлади, а також неконтрольовані судоми).

Порушення функції печінки

Було показано, що статини, як і деякі інші гіполіпідемічні терапевтичні засоби, повʼязані з відхиленням від норми біохімічних показників функції печінки. Спостерігалося стійке підвищення (більш ніж у 3 рази вище верхньої межі нормального діапазону, яке виникло 2 рази або більше) рівнів сироваткових трансаміназ у пацієнтів, які отримували Аторвастерол під час клінічних досліджень.

Було зареєстровано один випадок жовтяниці. Підвищенні показники функціональних проб печінки (ФПП) у інших пацієнтів не були повʼязані з жовтяницею або іншими клінічними ознаками та симптомами. Після зменшення дози, перерви у застосуванні препарату або припинення його застосування, рівні трансаміназ поверталися до рівнів перед лікуванням або приблизно цих рівнів без залишкових явищ. Більше половини пацієнтів зі стійким підвищенням показників функціональних проб печінки продовжували лікування препаратом Аторвастерол у менших дозах.

Перед тим як розпочинати терапію препаратом Аторвастерол, рекомендується отримати результати аналізів показників ферментів печінки та здавати аналізи повторно у разі клінічної потреби. Надходили рідкісні постреєстраційні повідомлення про випадки летальної та нелетальної печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали препарати групи статинів, у тому числі аторвастатин. У випадку серйозного ураження печінки з клінічними симптомами та/або гіпербілірубінемією або жовтяницею під час застосування препарату Аторвастерол слід негайно припинити лікування. Якщо не визначено альтернативної етіології, не слід повторно розпочинати лікування препаратом.

Аторвастерол слід з обережністю призначати пацієнтам, які вживають значні кількості алкоголю та/або мають в анамнезі захворювання печінки. Аторвастерол протипоказаний при активному захворюванні печінки або стійкому підвищенні рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділ «Протипоказання»).

Ендокринна функція

Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та концентрації глюкози у сироватці крові натще при застосуванні інгібіторів ГМГ‑КоА-редуктази, у тому числі й препарату Аторвастерол.

Статини перешкоджають синтезу холестерину та теоретично можуть ослабляти секрецію наднирникових та/або гонадних стероїдів. Клінічні дослідження показали, що Аторвастерол не знижує базальну концентрацію кортизолу плазми та не пошкоджує резерв надниркових залоз. Вплив статинів на запліднюючу здатність сперми не досліджувався у достатньої кількості пацієнтів. Невідомо, яким чином препарат впливає, та й чи взагалі впливає на систему «статеві залози-гіпофіз-гіпоталамус» у жінок у передменопаузальний період. Слід бути обережним при одночасному застосуванні препарату групи статинів з лікарськими препаратами, які можуть знижувати рівні або активність ендогенних стероїдних гормонів, такими як кетоконазол, спіронолактон та циметидин.

Застосування пацієнтам з нещодавними випадками інсульту або транзиторної ішемічної атаки

При аналізі клінічного дослідження, під час якого Аторвастерол у дозі 80 мг на противагу з плацебо застосовували пацієнтам без ішемічної хвороби серця, які мали в анамнезі випадки інсульту або транзиторної ішемічної атаки протягом попередніх 6 місяців, спостерігалася більша частота випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували Аторвастерол у дозі 80 мг порівняно з групою плацебо. Частота випадків летального геморагічного інсульту була подібною в усіх групах лікування. Частота випадків нелетального геморагічного інсульту була значно вищою у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин порівняно з групою плацебо. Деякі початкові характеристики, у тому числі наявність випадків геморагічного та лакунарного інсульту під час включення до дослідження, були повʼязані з вищою частотою випадків геморагічного інсульту у групі пацієнтів, які отримували аторвастатин (див. розділ «Побічні реакції»).

Не спостерігалося жодної загальної відмінності у безпеці та ефективності препарату між пацієнтами віком від 65 років та пацієнтами віком від 75 років, так само як не було зареєстровано жодних відмінностей у відповіді на лікування між пацієнтами літнього віку та молодшими пацієнтами згідно з іншим клінічним досвідом, проте не можна виключати більшу чутливість деяких старших пацієнтів. Оскільки старший вік (понад 65 років) є фактором схильності до міопатії, слід з обережністю призначати Аторвастерол людям літнього віку.

Печінкова недостатність

Аторвастерол протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки, включаючи стійке підвищення рівнів печінкових трансаміназ невідомої етіології (див. розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості»).

До початку лікування

Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам зі схильністю до розвитку рабдоміолізу. До початку лікування статинами у пацієнтів, схильних до розвитку рабдоміолізу, слід визначати рівень КК при:

-порушенні функції нирок;

-гіпофункції щитовидної залози;

-спадкових розладах мʼязової системи у родинному або особистому анамнезі;

-перенесених у минулому випадках токсичного впливу статинів або фібратів на мʼязи;

-перенесених у минулому захворюваннях печінки та/або вживанні великих кількостей алкоголю.

Для пацієнтів літнього віку (понад 70 років) необхідність проведення означених заходів слід оцінювати з урахуванням наявності інших факторів схильності до розвитку рабдоміолізу.

Підвищення рівня препарату у плазмі крові, можливе, зокрема, у разі взаємодії та застосування особливим популяціям пацієнтів, у тому числі пацієнтам зі спадковими хворобами.

У таких випадках рекомендовано оцінювати співвідношення ризиків та можливої користі від лікування та проводити клінічний моніторинг стану пацієнтів. Якщо до початку лікування рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування розпочинати не слід.

Вимірювання рівня креатинкінази

Рівень креатинкінази не слід визначати після інтенсивних фізичних навантажень або за наявності будь-яких можливих альтернативних причин підвищення рівня КК, оскільки це може ускладнити розшифрування результатів. Якщо на початковому рівні спостерігається значне підвищення КК (перевищення ВМН більш ніж у 5 разів), то через 5-7 днів необхідно провести повторне визначення для підтвердження результату.

Під час лікування

Пацієнти повинні знати про необхідність негайно повідомляти про розвиток болю у мʼязах, судом чи слабкості, особливо коли вони супроводжуються нездужанням або гарячкою.

У випадку появи цих симптомів під час лікування аторвастатином необхідно визначити рівень КК у цього пацієнта. Якщо рівень КК значно підвищений (перевищує ВМН більш ніж у 5 разів), лікування слід припинити.

Доцільність припинення лікування слід також розглянути, якщо підвищення рівня КК не сягає пʼятикратного перевищення ВМН, але симптоми з боку мʼязів мають тяжкий характер та щоденно стають причиною неприємних відчуттів.

Після зникнення симптомів та нормалізації рівня КК можна розглянути можливість відновлення лікування аторвастатином або початку лікування альтернативним статином за умови застосування мінімальної можливої дози препарату та ретельного нагляду за станом пацієнта.

Лікування аторвастатином необхідно припинити, якщо спостерігається клінічно значуще підвищення рівня КК (перевищення ВМН більш ніж у 10 разів) або у випадку встановлення діагнозу рабдоміолізу (або підозри на розвиток рабдоміолізу).

Одночасне застосування з іншими лікарськими препаратами

Ризик розвитку рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з деякими лікарськими препаратами, що можуть збільшити концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Прикладами таких препаратів можуть виступати потужні інгібітори CYP3A4 або транспортних білків: циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, посаконазол та інгібітори протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом та іншими похідними фібрової кислоти, еритроміцином, ніацином та езетимібом також зростає ризик виникнення міопатій. Якщо можливо, слід застосовувати інші лікарські препарати (що не взаємодіють з аторвастатином) замість вищезгаданих.

Якщо необхідно проводити одночасне лікування аторвастатином та згаданими препаратами, слід ретельно зважити користь та ризики від одночасного лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські препарати, що підвищують концентрацію аторвастатину у плазмі крові, рекомендується знижувати дозу аторвастатину до мінімальної. Крім того, у випадку застосування потужних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість застосування меншої початкової дози аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Не рекомендується одночасно призначати аторвастатин та фузидову кислоту, тому варто розглянути можливість тимчасової відміни аторвастатину на період лікування фузидовою кислотою.

Інтерстиціальна хвороба легенів

Під час лікування деякими статинами (особливо під час тривалого лікування) були описані виняткові випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів. До проявів цієї хвороби можна віднести задишку, непродуктивний кашель та загальне погіршення самопочуття (стомлюваність, зниження маси тіла та гарячка). У разі виникнення підозри на інтерстиціальну хворобу легенів слід припинити лікування статинами.

Терапія ліпідомодифікаційними препаратами повинна бути одним зі складових компонентів комплексної терапії для пацієнтів зі значно підвищеним ризиком розвитку атеросклеротичних захворювань судин через гіперхолестеринемію. Медикаментозна терапія рекомендується як доповнення до дієти, коли результату від дотримання дієти, що обмежує споживання насичених жирів та холестерину, а також від застосування інших немедикаментозних заходів було недостатньо. Пацієнтам з ішемічною хворобою серця або декількома факторами ризику розвитку ішемічної хвороби серця прийом препарату Аторвастерол можна розпочати одночасно з дотриманням дієти.

Обмеження застосування

Аторвастерол не досліджували за умов, коли основним відхиленням від норми з боку ліпопротеїнів є підвищення рівня хіломікронів (типи I та V за класифікацією Фредріксона).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ризик розвитку міопатії під час лікування статинами підвищується у разі одночасного застосування похідних фіброєвої кислоти, ліпідомодифікаційних доз ніацину, циклоспорину або потужних інгібіторів CYP 3A4 (наприклад кларитроміцину, інгібіторів протеази ВІЛ та ітраконазолу) (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакологічні властивості»).

Потужні інгібітори CYP 3A4. Аторвастерол метаболізується цитохромом P450 3A4. Одночасне застосування препарату Аторвастерол з потужними інгібіторами CYP 3A4 може призвести до підвищення концентрацій аторвастатину у плазмі крові (детальну інформацію, наведену нижче). Ступінь взаємодії та підсилення дії залежать від мінливості впливу на CYP 3A4. Слід по можливості уникати одночасного застосування з потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад з циклоспорином, телітроміцином, кларитроміцином, делавірдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, ітраконазолом, посаконазолом та інгібіторами протеаз ВІЛ, у тому числі ритонавіром, лопінавіром, атазанавіром, індинавіром, дарунавіром). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування цих препаратів з аторвастатином, слід розглянути можливість застосування меншої початкової та максимальної доз аторвастатину. Також рекомендується проводити належний клінічний моніторинг стану пацієнта.

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флюконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові. Одночасне застосування еритроміцину та статинів супроводжується підвищенням ризику розвитку міопатії. Дослідження взаємодії лікарських препаратів для оцінки впливу аміодарону або верапамілу на аторвастатин не проводились. Відомо, що аміодарон та верапаміл пригнічують активність CYP3A4, а отже, одночасне призначення цих препаратів з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні аторвастатину та цих помірних інгібіторів CYP3A4 слід розглянути можливість призначення менших максимальних доз аторвастатину. Також рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта. Після початку лікування інгібітором або після корекції його дози рекомендовано проводити клінічний моніторинг стану пацієнта.

Грейпфрутовий сік. Містить один або більше компонентів, що інгібують CYP 3A4 та можуть підвищувати концентрації аторвастатину у плазмі крові, особливо при надмірному споживанні грейпфрутового соку (більше 1,2 літра на добу).

Кларитроміцин.

Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Аторвастерол у дозі 80 мг та кларитроміцину (500 мг двічі на добу) порівняно із застосуванням тільки препарату Аторвастерол  (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Отже, пацієнтам, які приймають кларитроміцин, слід з обережністю застосовувати Аторвастерол у дозі вище 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Комбінація інгібіторів протеаз.

Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Аторвастерол з декількома комбінаціями інгібіторів протеази ВІЛ, а також з інгібітором протеази вірусу гепатиту С телапревіром порівняно із застосуванням тільки препарату Аторвастерол (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Тому для пацієнтів, які приймають інгібітор протеази ВІЛ типранавір + ритонавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту C телапревір, слід уникати одночасного застосування із препаратом Аторвастерол. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ лопінавір + ритонавір, та застосовувати у найнижчій необхідній дозі. Для пацієнтів, які приймають інгібітори протеази ВІЛ саквінавір + ритонавір, дарунавір + ритонавір, фосампренавір або фосампренавір + ритонавір, доза препарату Аторвастерол не повинна перевищувати 20 мг та застосовувати їх з обережністю (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»). При застосуванні пацієнтам, які приймають інгібітор протеази ВІЛ нелфінавір або інгібітор протеази вірусу гепатиту С боцепревір, доза препарату Аторвастерол не повинна перевищувати 40 мг, а також рекомендується проведення ретельного клінічного моніторингу пацієнтів.

Ітраконазол.

Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Аторвастерол у дозі 40 мг та ітраконазолу у дозі 200 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Отже, у пацієнтів, які приймають ітраконазол, слід бути обережними, якщо доза препарату Аторвастерол перевищує 20 мг (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Циклоспорин.

Аторвастатин та його метаболіти є субстратами транспортера OATP1B1. Інгібітори OATP1B1 (наприклад циклоспорин) можуть підвищувати біодоступність аторвастатину. Значення AUC аторвастатину значно підвищувалось при одночасному застосуванні препарату Аторвастерол у дозі 10 мг та циклоспорину у дозі 5,2 мг/кг/добу порівняно із застосуванням тільки препарату Аторвастерол (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Слід уникати одночасного застосування препарату Аторвастерол та циклоспорину (див. розділ «Особливості застосування»).

Медичні рекомендації щодо застосування лікарських препаратів, що взаємодіють, підсумовано у таблиці 1 (див. також розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування», «Фармакологічні властивості»).

Таблиця 1.

Взаємодії лікарських засобів, повʼязані з підвищеним ризиком міопатії/рабдоміолізу