Бондронат концентрат для розчину для інфузій 6 мг флакон 6 мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

БОНДРОНАТ®

(BONDRONAT®)

 

 

Склад:

діюча речовина: ibandronic acid;

1 флакон (6 мл) препарату містить 6 мг ібандронової кислоти (у формі натрію ібандронату моногідрату 6,750 мг);

допоміжні речовини:

натрію хлорид; кислота оцтова льодяна; натрію ацетат, тригідрат; вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма.

Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин без видимих домішок.

 

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Кислота ібандронова.

Код АТХ. М05В А06.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ібандронова кислота – бісфосфонат, який специфічно діє на кісткову тканину. Чинить селективну дію на кісткову тканину завдяки високій афінності до мінеральних компонентів кісткової тканини. Пригнічує активність остеокластів, хоча точний механізм до сих пір невідомий.

Іn vivo ібандронова кислота попереджає кісткову деструкцію, спричинену експериментально індукованою блокадою функції статевих залоз, ретиноїдами, пухлинами та екстрактами пухлин. Пригнічення ендогенної кісткової резорбції також було документовано у кінетичних дослідженнях 45Са – шляхом вивільнення радіоактивного тетрацикліну, що попередньо був введений у кісткову тканину.

Ібандронова кислота не впливає на мінералізацію кісток у разі призначення доз, які значно перевищують фармакологічно ефективні.

Резорбція кісткової тканини внаслідок злоякісного захворювання характеризується надмірною резорбцією кісткової тканини, яка не збалансована відповідним утворенням кісткової тканини. Ібандронова кислота селективно пригнічує активність остеокластів, знижуючи кісткову резорбцію і таким чином зменшуючи кісткові ускладнення злоякісного захворювання.

 

Фармакокінетика.

Після інфузії тривалістю 2 години у дозі 2, 4 і 6 мг фармакокінетичні параметри ібандронової кислоти є пропорційними до дози.

Розподіл.

Після первинної системної експозиції ібандронова кислота швидко зв’язується з кістковою тканиною або виділяється з сечею. У людини очевидний кінцевий об'єм розподілу становить щонайменше 90 л і приблизно 40-50% від кількості препарату, що циркулює у крові, проникає у кісткову тканину і накопичується в ній. З білками плазми зв’язується близько 87% при застосуванні в терапевтичних концентраціях, отже, через заміщення спостерігається низький потенціал взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Метаболізм.

Немає даних щодо метаболізму ібандронової кислоти у тварин і людини.

Виведення.

Діапазон очевидного періоду напіввиведення широкий і залежить від дози та чутливості методу аналізу. Очевидний термінальний період напіввиведення загалом коливається в межах 10-60 годин. Однак початкові рівні препарату в плазмі крові швидко знижуються і досягають 10% від пікового значення протягом 3 годин і 8 годин після внутрішньовенного введення або перорального застосування відповідно. При внутрішньовенному введенні ібандронової кислоти з інтервалом у 4 тижні протягом 48 тижнів у пацієнтів з метастатичними ураженнями кісток системної кумуляції не відзначалось.

Загальний кліренс ібандронової кислоти – низький і в середньому становить 84-160 мл/хв. Нирковий кліренс (приблизно 60 мл/хв у здорових жінок у період постменопаузи) становить 50-60% від загального і залежить від кліренсу креатиніну. Різниця між очевидним загальним і нирковим кліренсом відображає поглинання препарату кістковою тканиною.

Шляхи секреції вочевидь не включають відомі кислотну і основну системи транспортування, залучені у виділення інших діючих речовин. Крім того, ібандронова кислота не пригнічує основні печінкові ізоферменти P450 у людини і не індукує систему цитохрому P450 у щурів.

Фармакокінетика в особливих випадках.

Стать.

Біодоступність і показники фармакокінетики ібандронової кислоти не залежать від статі.

Раса.

Немає даних про клінічно значущу міжетнічну різницю між пацієнтами монголоїдної і євро-пеоїдної раси щодо розподілу ібандронової кислоти. Про пацієнтів негроїдної раси даних недостатньо.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Нирковий кліренс ібандронової кислоти у пацієнтів з різною стадією ниркової недостатності пов’язаний з кліренсом креатиніну. У осіб з тяжкою нирковою недостатністю (середній розрахований кліренс креатиніну = 21,2 мл/хв) середня площа під кривою0-24 «концентрація – час», скоригована за дозою, збільшується на 110% порівняно із здоровими добровольцями. В дослідженні клінічної фармакології WP18551 після внутрішньовенного введення однократної дози 6 мг (15-хвилинна інфузія) середня площа під кривою0-24 «концентрація-час» збільшується на 14% та 86% відповідно у осіб з незначною (середній кліренс креатиніну – 68,1 мл/хв) і помірною нирковою недостатністю (середній кліренс креатиніну – 41,2 мл/хв) порівняно зі здоровими добровольцями (середній кліренс креатиніну – 120 мл/хв). Середня Сmax

не зростала у пацієнтів з незначною нирковою недостатністю і зростала на 12% у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю. Для пацієнтів з незначною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥50 і <80 мл/хв) корекція дози не потрібна. Для пацієнтів з раком молочної залози і метастатичним ураженням кісткової тканини із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥30 і <50 мл/хв) чи тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв), які отримують лікування з метою профілактики скелетних пошкоджень, рекомендується корекція дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Немає даних щодо фармакокінетики ібандронової кислоти у пацієнтів з печінковою недостатністю. Печінка відіграє незначну роль у кліренсі ібандронової кислоти, яка не метаболізується, а виводиться нирками і шляхом поглинання кістковою тканиною. Таким чином, для хворих із печінковою недостатністю корекція дози препарату не потрібна. Оскільки зв’язування ібандронової кислоти у терапевтичних концентраціях з білками плазми крові незначне (приблизно 87%), малоймовірно, що гіпопротеїнемія при тяжких захворюваннях печінки призведе до клінічно значимого підвищення концентрації вільного препарату.

Літній вік (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Вивчені фармакокінетичні параметри не залежать від віку. Оскільки функція нирок зменшується з віком, це єдиний фактор, який слід взяти до уваги (див. розділ «Пацієнти з нирковою недостатністю»).

Діти (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Немає даних щодо застосування препарату Бондронат® у дітей віком до 18 років.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

–        Профілактика скелетних пошкоджень (патологічні переломи, ураження кісткової тканини, що потребують променевої терапії чи хірургічного лікування) у хворих на рак молочної залози і метастатичним ураженням кісткової тканини.

–        Лікування гіперкальціємії при злоякісних новоутвореннях з чи без метастазів.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ібандронової кислоти чи до будь-якого іншого компонента препарату (див. розділ «Склад»).

Гіпокальціємія.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболічні взаємодії не вважаються ймовірними, оскільки ібандронова кислота не пригнічує основні печінкові ізоферменти Р450 у людини і не індукує систему печінкового цитохрому Р450 (див. розділ «Фармакокінетика»). Виводиться ібандронова кислота шляхом ниркової екскреції і не підлягає процесам біотрансформації.

З обережністю застосовувати Бондронат® з аміноглікозидами, оскільки обидві субстанції можуть знижувати рівень кальцію в сироватці крові протягом тривалого часу. Також при одночасному застосуванні цих препаратів увагу слід звернути на гіпомагніємію.

 

Особливості застосування.

Пацієнти з порушенням кісткового і мінерального метаболізму

До початку лікування препаратом Бондронат® з приводу метастатичного ураження кісткової тканини потрібно відкоригувати гіпокальціємію та інші порушення метаболізму кісткової тканини та мінерального обміну речовин. Пацієнтам слід вживати достатню кількість кальцію та вітаміну D. Якщо пацієнт отримує з їжею недостатньо кальцію та/або вітаміну D, то слід додатково приймати їх у вигляді харчових добавок.

Анафілактична реакція/шок

Повідомлялося про випадки анафілактичної реакції/шоку, включаючи летальні випадки, у пацієнтів, які отримували лікування внутрішньовенною ібандроновою кислотою. Під час внутрішньовенного введення препарату мають бути швидкодоступними засоби відповідної медичної допомоги і моніторингу. При виникненні анафілактичної або іншої тяжкої реакції гіперчутливості/алергічної реакції слід негайно припинити ін’єкцію і розпочати відповідне лікування.

Остеонекроз щелепних кісток

При застосуванні бісфосфонатів зареєстровані випадки остеонекрозу щелепних кісток, що зазвичай відмічався під час видалення зуба та/або у зв'язку з місцевими інфекціями (у тому числі остеомієлітом) у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями, які отримували лікування, яке включало внутрішньовенне введення бісфосфонатів. Багато з цих пацієнтів також отримували хіміотерапію і кортикостероїди. Остеонекроз щелепних кісток відмічали також у пацієнтів з остеопорозом, які приймали бісфосфонати перорально.

За наявності супутніх факторів ризику (таких як злоякісні захворювання, хіміотерапія, променева терапія, застосування кортикостероїдів, неналежна гігієна ротової порожнини) до початку лікування бісфосфонатами слід розглянути питання про необхідність стоматологічного обстеження пацієнта з відповідним профілактичним втручанням.

У період лікування таким пацієнтам слід по можливості уникати інвазивних стоматологічних процедур. У пацієнтів, у яких на тлі застосування бісфосфонатів розвинувся остеонекроз щелепних кісток, стоматологічне хірургічне втручання може призвести до ускладнення його перебігу. Немає даних щодо того, чи припинення застосування бісфосфонатів у пацієнтів, які потребують стоматологічного втручання, знижує ризик розвитку остеонекрозу щелепних кісток. У кожному випадку, при прийнятті клінічного рішення, лікарю слід взяти до уваги план лікування з урахуванням індивідуальної оцінки співвідношення користі/ризику.

Атипові переломи стегна

Атиповий підвертельний та діафізарний переломи стегнової кістки відмічались при лікуванні бісфосфонатами, в першу чергу у пацієнтів, які отримували тривале лікування з приводу остеопорозу. Ці поперечні або скіснопоперечні переломи можуть бути в будь-якому місці вздовж стегна – від дещо нижче малого вертела стегнової кістки до дещо вище надвиростка. Ці переломи виникають після мінімальної травми або за відсутності травми, і деякі пацієнти відчувають біль у ділянці стегна або паховий біль, що часто асоціюється з характерними рисами стресового перелому, впродовж від кількох тижнів до кількох місяців, перш ніж перелом проявиться у вигляді повного перелому стегнової кістки. Переломи часто бувають двосторонніми, тому слід також оглянути інше стегно у пацієнтів, які отримують лікування бісфосфонатами і у яких виник діафізарний перелом стегнової кістки. Також повідомлялося про погане зрощення цих переломів. Питання про припинення застосування бісфосфонатів пацієнтам із підозрюваними атиповими переломами стегнової кістки необхідно розглянути до завершення оцінки стану пацієнта, враховуючи індивідуальну оцінку користі та ризику.

Під час лікування бісфосфонатами пацієнтам слід рекомендувати повідомляти про біль у ділянці стегна, кульшового суглоба або про паховий біль; всі пацієнти з такими симптомами повинні бути обстежені щодо неповного перелому стегнової кістки.

Ниркова недостатність

У клінічних дослідженнях не було виявлено ознак порушення функції нирок при довготривалій терапії препаратом Бондронат®

. Однак під час лікування препаратом Бондронат®, відповідно до клінічної оцінки кожного пацієнта, рекомендується контролювати функцію нирок, вміст кальцію, фосфору і магнію у сироватці крові (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність

У зв’язку з відсутністю клінічних даних, рекомендації щодо дозування не можуть бути надані для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Серцева недостатність

Пацієнтам з ризиком розвитку серцевої недостатності слід уникати надмірної гідратації.

Пацієнти з гіперчутливістю до інших бісфосфонатів

Слід виявляти обережність щодо пацієнтів з гіперчутливістю до інших бісфосфонатів.

Допоміжні речовини з відомим ефектом

Натрій не входить до складу препарату Бондронат®.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження лікарського засобу у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Лікарський засіб не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

 

 

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає належних даних щодо застосування ібандронової кислоти вагітним жінкам. У дослідженнях на щурах спостерігалася репродуктивна токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий. Препарат Бондронат® не слід застосовувати під час вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає ібандронова кислота у грудне молоко. Дослідження у лактуючих щурів продемонстрували наявність низьких рівнів ібандронової кислоти у молоці після внутрішньовенного введення. Препарат Бондронат® не слід застосовувати під час годування груддю.

Фертильність

Немає даних щодо впливу ібандронової кислоти у людини. У репродуктивних дослідженнях у щурів при пероральному прийомі та при внутрішньовенному введенні у високих добових дозах ібандронова кислота знижувала фертильність.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

З огляду на особливості профілю фармакодинаміки та фармакокінетики, а також, повідомлених побічних реакцій, очікується, що препарат Бондронат® не матиме або матиме незначний вплив на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Бондронат® має призначати лише лікар, який має досвід лікування злоякісних новоутворень.

Дозування

Профілактика скелетних пошкоджень у пацієнтів з раком молочної залози і метастатичним ураженням кісток

Рекомендована доза становить 6 мг внутрішньовенної ін’єкції після попереднього розведення в 100 мл 0,9 % ізотонічного розчину натрію хлориду чи 100 мл 5 % розчину глюкози. Препарат вводиться внутрішньовенно краплинно протягом щонайменше 15 хв один раз на 3-4 тижні.

Коротшу (тобто 15 хв) тривалість інфузії слід застосовувати лише для пацієнтів з нормальною функцією нирок або з легкою нирковою недостатністю. Немає даних щодо застосування коротшої тривалості інфузії пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв. Лікарям необхідно дивитись розділ «Особливі групи пацієнтів. Пацієнти з нирковою недостатністю», щодо рекомендацій по дозуванню та введенню для таких груп пацієнтів.

Лікування гіперкальціємії при злоякісних новоутвореннях

Терапію препаратом Бондронат® слід розпочинати тільки після проведення адекватної гідратації 0,9% розчином натрію хлориду (9 мг/мл). Доза препарату залежить від ступеня тяжкості гіперкальціємії і типу пухлини. Загалом пацієнтам з остеолітичними кістковими метастазами потрібні менші дози, ніж пацієнтам з гуморальним типом гіперкальціємії. Для більшості пацієнтів з тяжкою гіперкальціємією (альбумін-коригований кальцій* сироватки крові ≥ 3 ммоль/л або ≥ 12 мг/дл) 4 мг є достатньою одноразовою дозою. Пацієнтам із помірною гіперкальціємією (альбумін-коригований кальцій сироватки крові < 3 ммоль/л або < 12 мг/дл) 2 мг є ефективною дозою. Найвищою дозою, яка застосовувалася в клінічних дослідженнях, була 6 мг, однак ця доза не призводить до посилення ефекту.

 

*Концентрація альбумін-коригованого кальцію в сироватці крові розраховується за формулою:

альбумін-коригований кальцій          =          кальцій сироватки крові (ммоль/л) –

в сироватці крові (ммоль/л)                           – [0,02 × альбумін (г/л)] + 0,8

або

альбумін-коригований кальцій          =          кальцій сироватки крові (мг/дл) +

в сироватці крові (мг/дл)                               + 0,8 × [4 – альбумін (г/дл)].

 

Для переведення значення альбумін-коригованого кальцію в сироватці крові, вираженого в ммоль/л, в мг/дл необхідно помножити на 4.

 

У більшості випадків підвищений рівень кальцію в сироватці крові знижується до нормального рівня кальцію протягом 7 днів. Середній час до рецидиву (повторне збільшення концентрації альбумін-коригованого кальцію сироватки крові до рівня більше 3 ммоль/л) становило 18-19 днів при дозах 2 і 4 мг. Середній час до рецидиву при введенні 6 мг препарату становив 26 днів.

Обмежене число пацієнтів (50 пацієнтів) отримали другу інфузію внаслідок гіперкальціємії. При рецидиві гіперкальціємії або недостатній ефективності можливе повторне введення препарату.

Препарат Бондронат® розводять у 500 мл 0,9% ізотонічного розчину натрію хлориду чи     500 мл 5% розчину глюкози та вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 2 годин.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Для пацієнтів з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥50 і <80 мл/хв) корекція дози не потрібна.

З метою профілактики скелетних пошкоджень у пацієнтів з раком молочної залози та метастатичними ураженнями кісток і помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну ≥30 і <50 мл/хв) чи тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) необхідно дотримуватися наступних рекомендацій (див. розділ «Фармакокінетика»):