Доцетаксел Ебеве концентрат для розчину для інфузій 20 мг флакон 2 мл №1

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ»

(DOCETAXEL «EBEWE»)

 

Склад:

діюча речовина: docetaxel;

1 мл концентрату містить 10 мг доцетакселу;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, макрогол 300, полісорбат 80, етанол 96 %.

 

Лікарська форма.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або блідо-жовтого кольору розчин.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природнього походження. Таксани. Код ATХ L01C D02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Доцетаксел – антинеопластичний засіб, механізм дії якого полягає у стимулюванні збирання тубуліну в стабільні мікротрубочки і пригніченні їх розпаду, що призводить до суттєвого зниження концентрації вільного тубуліну. При зв’язуванні доцетакселу з мікротрубочками кількість протофіламентів не змінюється.

Встановлено, що доцетаксел in vitro руйнує мікротубулярну сітку в клітинах, яка необхідна для здійснення життєво важливих клітинних функцій на стадіях мітозу та інтерфази.  

Фармакодинамічна дія. Доцетаксел проявляє цитотоксичну дію in vitro по відношенню до різних клітинних ліній пухлин людини та мишей чи щурів та в клоногенних дослідженнях по відношенню до щойно видалених пухлин людини. Доцетаксел створює високі внутрішньоклітинні концентрації і зберігається в клітинах протягом тривалого часу. Kpiм того, доцетаксел є активним щодо деяких, хоча й не всіх, клітинних ліній, які продукують в надлишковій кількості
р-глікопротеїн, що кодується геном множинної резистентності. In vivo доцетаксел, незалежно від схеми застосування, проявляє широкий спектр протипухлинної активності по відношенню до поширених пухлин мишей та перевитих пухлин людини.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Фармакокінетику доцетакселу вивчали в ході досліджень фази І у хворих на рак після введення 20-115 мг/м2 препарату. Кінетичний профіль доцетакселу не залежить від дози і відповідає трьохкамерній фармакокінетичній моделі з періодом напіввиведення для α-, β- та γ- фаз на рівні 4 хвилин, 36 хвилин та 11,1 години відповідно. Остання фаза частково зумовлена  відносно повільним вивільненням доцетакселу з периферичної камери.

Розподіл. Після введення дози 100 мг/м2 шляхом інфузії тривалістю 1  година середній піковий рівень препарату у плазмі крові становить 3,7 мкг/мл з показником AUC 4,6 год∙мкг/мл. Середні значення загального кліренсу та рівноважного об’єм розподілу становлять 21 л/год/м2 та 113 л відповідно. Між індивідуальні відмінності загального кліренсу досягали приблизно 50 %. Доцетаксел зв’язується з білками плазми більш ніж на 95 %.

Виведення. У трьох пацієнтів, хворих на рак, проводили дослідження із застосуванням міченого 14С доцетакселу. Упродовж 7 днів доцетаксел виводився із сечею і калом після окиснювального метаболізму трет-бутилової ефірної групи з участю цитохрому Р450, екскреція з сечею і калом становила відповідно 6 % і 75 % від введеної радіоактивної дози. Приблизно 80 % радіоактивності, що виявлялась в калі, виводилась протягом перших 48 годин у вигляді одного основного неактивного метаболіту, трьох незначних неактивних метаболітів та незміненого препарату в дуже низькій кількості.

Особливі групи пацієнтів.

Вік та стать. Було проведено популяційний фармакокінетичний аналіз із застосуванням доцетакселу у 577 пацієнтів.

Фармакокінетичні параметри, що проходили оцінку, були дуже подібними до отриманих за результатами досліджень фази І. Фармакокінетика доцетакселу не змінювалась залежно від віку або статі пацієнта.

Печінкова недостатність. У невеликої кількості пацієнтів (n=23) з біохімічними показниками, що свідчили про невелике або помірне порушення функції печінки (активність АЛТ і АСТ в 1,5 раза і більше перевищувала верхню межу норми, а активність лужної фосфатази - в 2,5 раза і більше), загальний кліренс знизився в середньому на 27 %.

Затримка рідини в організмі. Кліренс доцетакселу не змінювався у пацієнтів зі слабкою або помірною затримкою рідини в організмі. Дані щодо хворих із тяжкою затримкою рідини відсутні.

Комбінована терапія.

Доксорубіцин. При комбінованому застосуванні доцетаксел не впливає на кліренс доксорубіцину та рівень доксорубіцинолу (метаболіт доксорубіцину) у плазмі крові. Не відзначено жодних змін фармакокінетики доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду при їх одночасному застосуванні.

Капецитабін. У дослідженні фази І з оцінки впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу і навпаки не було виявлено жодного впливу капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу (Cmax та AUC) і жодного впливу доцетакселу на фармакокінетику відповідного метаболіту капецитабіну 5’-DFUR.

Цисплатин. Кліренс доцетакселу на тлі комбінованої терапії із застосуванням цисплатину був аналогічним кліренсу при монотерапії. У разі введення через короткий час після інфузії доцетакселу, цисплатин має такий самий фармакокінетичний профіль, як і при застосуванні його самостійно.

Цисплатин та 5-фторурацил. При застосуванні 12 пацієнтам із солідними пухлинами комбінації доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу не відзначено жодних змін фармакокінетики кожного лікарського засобу окремо.

Преднізон та преднізолон. Вплив преднізону на фармакокінетику доцетакселу, що вводився з проведенням стандартної премедикації дексаметазоном, вивчали у 42 пацієнтів.

Преднізон. Не відзначено жодного впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак молочної залози.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» у комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом призначають для ад’ювантної терапії пацієнтів з

·        операбельним раком молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів;

·        операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів.

Серед пацієнтів з операбельним раком молочної залози без ураження лімфатичних вузлів ад’ювантну терапію слід проводити тільки тим хворим, які можуть отримувати хіміотерапію відповідно до прийнятих міжнародних критеріїв для проведення первинної терапії ранніх стадій раку молочної залози.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» у комбінації з доксорубіцином призначати для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози, які раніше не отримували цитотоксичну терапію з приводу цього захворювання.

Монотерапію ДОЦЕТАКСЕЛОМ «ЕБЕВЕ» призначати для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози, у яких цитотоксична терапія виявилась неефективною. Попередня хіміотерапія повинна включати застосування антрацикліну або алкілуючого препарату.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» у комбінації з трастузумабом призначати для лікування пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, у яких спостерігається підвищена експресія HER2 пухлинними клітинами і які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» у комбінації з капецитабіном призначати для лікування хворих із місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози після неефективної цитотоксичної хіміотерапії. Попередня терапія повинна включати антрациклін.

Недрібноклітинний рак легень.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» призначати для лікування пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень після неефективної попередньої хіміотерапії.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ»  у комбінації з цисплатином показаний для лікування пацієнтів з неоперабельним місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу зазначеного захворювання.

Рак передміхурової залози.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» у комбінації з преднізоном або преднізолоном показаний для лікування пацієнтів з гормонорезистентним метастатичним раком передміхурової залози.

Аденокарцинома шлунка.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом призначати для лікування пацієнтів з метастатичною аденокарциномою шлунка, у тому числі аденокарциномою стравохідно-шлункового з’єднання, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастатичного захворювання.

Рак голови та шиї.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом показаний для індукційної терапії хворих на місцевопрогресуючу сквамозно-клітинну карциному голови та шиї.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин.

Початковий рівень нейтрофілів < 1500 клітин/мм3. Період вагітності або годування груддю.

Тяжкі порушення функції печінки (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Необхідно враховувати протипоказання до інших лікарських засобів, що застосовуються у комбінації з доцетакселом.

 

Особливі заходи безпеки.

ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» відноситься до антинеопластичних препаратів і, як і будь-який інший потенційно токсичний засіб, вимагає дотримання заходів безпеки при поводженні з ним та приготуванні розчинів із препаратом ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ». При роботі з препаратом рекомендоване використання захисних рукавичок.

Якщо концентрат ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» або його розчин для інфузій потрапив на шкіру, потрібно негайно та ретельно змити його водою з милом. Якщо концентрат ДОЦЕТАКСЕЛ «ЕБЕВЕ» або його розчин для інфузій потрапив на слизові оболонки, потрібно негайно та ретельно змити його водою.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У дослідженнях in vitro було виявлено, що метаболізм доцетакселу може змінюватися при одночасному застосуванні препаратів, які індукують цитохром Р450-3А, пригнічують його або метаболізуються під його дією (при цьому може відбуватися конкурентне інгібування ферменту), таких як циклоспорин, терфенадин, тролеандоміцин, кетоконазол та еритроміцин. Через можливість суттєвих медикаментозних взаємодій необхідно з обережністю призначати пацієнтам ці лікарські засоби у вигляді супутньої терапії.

При призначенні препарату в комбінації з інгібіторами CYP3A4 внаслідок зниженого метаболізму може зростати частота побічних реакцій, спричинених доцетакселом. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (кетоконазолу, ітраконазолу, кларитроміцину, індинавіру, нефазодону, нелфінавіру, ритонавіру, саквінавіру, телітроміцину та вориконазолу), має бути забезпечений пильний клінічний нагляд за станом пацієнтів та, можливо, доцільно провести корекцію дози доцетакселу під час терапії потужним інгібітором CYP3A4. Як показало фармакокінетичне дослідження з участю 7 пацієнтів, супутнє застосування доцетакселу з потужним інгібітором CYP3A4 кетоконазолом призводило до значного зниження кліренсу доцетакселу (на 49 %), рекомендується зважити доцільність зниження дози доцетакселу на 50 %, якщо пацієнти потребують одночасного застосування потужного інгібітора CYP3A4, наприклад азольних протигрибкових препаратів, ритонавіру та деяких макролідів (кларитроміцину, телітроміцину).

Фармакокінетику доцетакселу при одночасному призначенні з преднізоном вивчали у пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози. Доцетаксел метаболізується під дією CYP3A4, а преднізон, як відомо, індукує CYP3A4. Статистично значущого впливу преднізону на фармакокінетику доцетакселу не відзначено.

Доцетаксел значною мірою зв’язується з білками плазми крові (> 95 %). Хоча можливі in vivo взаємодії доцетакселу з супутніми препаратами формально не досліджували, при вивченні in vitro взаємодії з лікарськими засобами, що мають високий рівень зв’язування з білками плазми, такими як еритроміцин, дифенгідрамін, пропранолол, пропафенон, фенітоїн, саліцилати, сульфаметоксазол та натрію вальпроат, не погіршували зв’язування доцетакселу з білками плазми. Крім того, не погіршує зв’язування доцетакселу з білками плазми і дексаметазон. Доцетаксел не впливає на зв’язування з білками плазми дигітоксину.

Фармакокінетика доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду не змінювалася при одночасному призначенні цих препаратів. Обмежені дані, отримані в ході одного неконтрольованого дослідження, дозволяють припустити наявність взаємодії між доцетакселом та карбоплатином. При застосуванні в комбінації з доцетакселом кліренс карбоплатину майже на
50 % перевищував показники, відзначені раніше на тлі монотерапії карбоплатином.

 

Особливості застосування.

При лікуванні раку молочної залози та недрібноклітинного раку легень премедикація за допомогою перорального кортикостероїду, такого як дексаметазон 16 мг на добу (по 8 мг двічі на день) протягом 3 днів, починаючи за 1 добу до введення доцетакселу, може зменшити частоту розвитку та вираженість затримки рідини в організмі та реакцій гіперчутливості. При лікуванні раку передміхурової залози премедикація полягає у пероральному застосуванні дексаметазону у дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до початку інфузії доцетакселу.

Гематологічні зміни при застосуванні препарату. Найчастіша побічна реакція при лікуванні доцетакселом  ̶  нейтропенія. Найнижчі рівні нейтрофілів спостерігалися в середньому на 7-й день лікування, але час досягнення піку нейтропенії міг бути коротшим у пацієнтів, які раніше зазнавали неодноразових курсів протипухлинної терапії. У всіх хворих, які отримують доцетаксел, необхідно проводити ретельний моніторинг даних клінічного аналізу крові. Повторний курс лікування доцетакселом проводити тільки після того, як кількість нейтрофілів після завершення попереднього циклу відновиться до ≥1500 клітин/мм3.

При розвитку тяжкої нейтропенії (<500 клітин/мм3 протягом 7днів або довше) впродовж курсу терапії доцетакселом рекомендується зменшити дозу препарату в наступних курсах терапії або застосовувати відповідне симптоматичне лікування.

При лікуванні доцетакселом у комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом (TCF), у пацієнтів, які отримували профілактично Г-КСФ, відзначено нижчу частоту розвитку фебрильної нейтропенії та нейтропенічних інфекцій. Хворим, які лікуються TCF, слід застосовувати Г-КСФ з профілактичною метою для зниження ризику виникнення ускладненої нейтропенії (фебрильна нейтропенія, тривала нейтропенія або нейтропенічні інфекції). Необхідно забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами, які отримують Г-КСФ.

У пацієнтів, які отримували лікування доцетакселом у комбінації з доксорубіцином і циклофосфамідом (TAC), фебрильна нейтропенія та/або нейтропенічна інфекція виникали рідше, якщо хворі проходили первинну профілактику за допомогою Г-КСФ. У пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію TAC з приводу раку молочної залози, доцільно розглянути можливість первинної профілактики Г-КСФ для зниження ризику ускладненої нейтропенії (фебрильної нейтропенії, пролонгованої нейтропенії чи нейтропенічної інфекції). Пацієнти, які отримують лікування за схемою TAC, повинні перебувати під пильним наглядом

(див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»).

Реакції гіперчутливості. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнтів щодо можливих реакцій гіперчутливості, особливо під час першої та другої інфузій. Реакції гіперчутливості можуть розвиватися вже в перші хвилини після початку інфузії доцетакселу, тому слід мати в наявності необхідні засоби для лікування артеріальної гіпотензії та бронхоспазму. Реакції гіперчутливості з незначними симптомами, такими як почервоніння чи локалізовані шкірні реакції, не потребують переривання терапії. Однак тяжкі реакції, наприклад, виражена артеріальна гіпотензія, бронхоспазм чи генералізоване висипання/еритема, потребують негайного припинення введення доцетакселу та проведення відповідної терапії. Пацієнтам, які перенесли тяжку реакцію гіперчутливості, повторне застосування доцетакселу не показане.

Реакції з боку шкіри. Спостерігалися випадки розвитку локалізованої еритеми шкіри кінцівок (на долонях та підошвах), що супроводжувалася набряком і подальшим лущенням епітелію. Повідомлялося також про випадки виникнення тяжких симптомів, таких як шкірні висипання з наступним лущенням епітелію, які зумовлювали необхідність переривання лікування доцетакселом або повної відміни препарату.

Затримка рідини в організмі. Пацієнти з тяжкою затримкою рідини в організмі, зокрема з плевральним випотом, перикадріальним випотом та асцитом, повинні перебувати під пильним наглядом.

Респіраторні розлади. Повідомлялося про випадки розвитку гострого респіраторного дистрес-синдрому, інтерстиціальної пневмонії/пневмоніту, інтерстиціальної хвороби легень, легеневого фіброзу та дихальної недостатності, які можуть бути летальними. У пацієнтів, які отримували супутню променеву терапію, відзначалися випадки розвитку променевого пневмоніту.

При появі нових або посиленні вже існуючих легеневих симптомів необхідно забезпечити ретельний нагляд за станом пацієнтів, провести невідкладне обстеження та належне лікування. Рекомендується припинити терапію доцетакселом до постановки діагнозу. Раннє застосування засобів симптоматичної терапії може покращити стан пацієнта. Слід ретельно оцінити користь від відновлення терапії доцетакселом.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнти, у яких на тлі монотерапії доцетакселом у дозі 100 мг/м2 визначаються сироваткові рівні трансаміназ (АЛТ та/або АСТ), що в понад 1,5 рази перевищують верхню межу норми, та рівні лужної фосфатази, що в понад 2,5 рази перевищують верхню межу норми, мають вищий ризик розвитку тяжких побічних реакцій, таких як летальні наслідки внаслідок токсичної дії препарату, в тому числі сепсис та шлунково-кишкові кровотечі, що можуть бути летальними, фебрильна нейтропенія, інфекції, тромбоцитопенія, стоматит і астенія. У зв’язку з цим рекомендована доза доцетакселу для пацієнтів з підвищеними показниками функціональних проб печінки становить 75 мг/м2; печінкові проби необхідно проводити перед початком лікування та перед кожним новим циклом хіміотерапії.

Для пацієнтів, у яких спостерігається підвищення сироваткового рівня білірубіну понад верхню межу норми та/або показники АЛТ і АСТ перевищують в понад 3,5 рази верхню межу норми, що супроводжується підвищенням рівня лужної фосфатази більш ніж у 6 разів порівняно з вищою межею норми, жодне зменшення дози не рекомендується, не слід застосовувати, якщо немає крайньої необхідності.

Повідомлялося, що при застосуванні препарату в комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом для лікування пацієнтів з аденокарциномою шлунка, з базового клінічного дослідження були виключені пацієнти з показниками АЛТ та/або АСТ, що в 1,5 рази перевищували верхню межу норми у поєднанні зі збільшеними рівнями лужної фосфатази (перевищення верхньої межі норми в 2,5 рази) та білірубіну; відповідно, для таких пацієнтів зменшення дози доцетакселу не може бути рекомендоване, і препарат взагалі не слід застосовувати для цієї категорії хворих, якщо немає крайньої необхідності. Даних про застосування доцетакселу у комбінованій терапії при інших показаннях у хворих із порушенням функції печінки немає.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Дані про застосування доцетакселу пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю відсутні.

Нервова система. Розвиток серйозних периферичних нейротоксичних явищ вимагає зменшення дози

препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Кардіотоксична дія. У пацієнтів, які отримували доцетаксел у комбінації з трастузумабом, особливо якщо в попередньому курсі хіміотерапії застосовували антрацикліни (доксорубіцин чи епірубіцин), спостерігалися випадки розвитку серцевої недостатності. Така серцева недостатність могла бути помірною або тяжкою і асоціювалася з високим ризиком летального наслідку.

Якщо планується застосування доцетакселу в комбінації з трастузумабом, слід до початку терапії оцінити стан серцево-судинної системи пацієнта. Під час лікування необхідно регулярно контролювати функцію серця (наприклад, кожні три місяці), що допоможе виявити пацієнтів, у яких може розвитися кардіальна дисфункція. Більш детальна інформація міститься в інструкції для медичного застосування трастузумабу.

Розлади з боку очей.

У пацієнтів, які отримували доцетаксел, спостерігалися випадки кистоподібного набряку макули (КНМ). Пацієнтам з порушеннями зору необхідно зробити невідкладне та повне офтальмологічне обстеження. У випадку діагностування КНМ необхідно відмінити доцетаксел і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Інші застереження. Протягом усього періоду лікування (як для чоловіків, так і для жінок) та упродовж принаймні 6 місяців після його припинення (лише для чоловіків) потрібно застосовувати методи контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Слід уникати одночасного застосування доцетакселу з потужними інгібіторами СYP3A4 (кетоконазол, ітраконазол, кларитроміцин, індинавір, нефазодон, нелфінавір, ритонавір, саквінавір, телітроміцин та вориконазол).

Додаткові застереження щодо застосування препарату для ад’ювантної терапії раку молочної залози.

Ускладнена нейтропенія. Для пацієнтів, які мають ускладнену нейтропенію (тривалу нейтропенію, фебрильну нейтропенію або інфекції), слід розглянути можливість застосування Г-КСФ та зниження дози доцетакселу.

Реакції з боку шлунково-кишкового тракту. Такі ранні симптоми як біль у животі та чутливість або болісність живота при пальпації, гарячка, діарея, (на тлі нейтропенії чи без неї), можуть бути першими проявами серйозної гастроінтестинальної токсичності і вимагають негайного обстеження та лікування.

Застійна серцева недостатність.

Слід спостерігати за станом пацієнтів для виявлення можливих симптомів  застійної серцевої недостатності під час лікування і в ході подальшого спостереження. Було показано, що у пацієнтів, які отримують терапію за схемою TAC з приводу раку молочної залози з метастазами у лімфатичні вузли, протягом першого року після лікування підвищується ризик розвитку ЗСН (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»).

Лейкемія. Ризик відстроченої появи мієлодисплазії або мієлолейкозу у пацієнтів, які лікувалися комбінацією доцетакселу, доксорубіцину та циклофосфаміду (TAC), зумовлює необхідність проведення контролю гематологічних показників у ході подальшого спостереження.

Пацієнти з метастазами ≥ 4 лімфатичних вузлів. Оскільки переваги, які спостерігалися у пацієнтів з метастазами у 4 і більше лімфовузлів, не були статистично значущими для безрецидивної виживаності (БРВ) та загальної виживаності (ЗВ), у остаточному аналізі не було у повній мірі продемонстровано позитивне співвідношення «користь/ризик» схеми терапії TAC у таких пацієнтів (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Пацієнти літнього віку. Дані про застосування доцетакселу в комбінації з доксорубіцином та циклофосфамідом  особам віком від 70 років відсутні.

Із 333 пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні у дослідженні з вивчення раку передміхурової залози, 209 пацієнтів були віком від 65 років, а 68 пацієнтів були віком понад
75 років. Серед пацієнтів, які отримували доцетаксел кожні три тижні, пов’язані з лікуванням зміни у нігтях у пацієнтів віком від 65 років реєстрували на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів. Зумовлені лікуванням випадки підвищення температури тіла, діареї, відсутності апетиту та периферичних набряків виникали у пацієнтів віком від 75 років на ≥ 10 % частіше, ніж у пацієнтів віком до 65 років.

Серед 300 пацієнтів (221 пацієнт у частині дослідження в рамках ІІІ фази і 79 пацієнтів у частині дослідження в рамках ІІ фази клінічного вивчення препарату), які отримували доцетаксел у комбінації з цисплатином і 5-фторурацилом у дослідженні з вивчення раку шлунка, 74 пацієнти були віком від 65 років, а 4 пацієнти – віком від 75 років. Частота виникнення серйозних побічних ефектів у пацієнтів старшого віку була вищою, ніж у молодших. У пацієнтів віком від 65 років на ≥ 10 % частіше, ніж у молодших пацієнтів, виникали такі побічні ефекти (усіх ступенів прояву): в’ялість, стоматит, нейтропенічна інфекція.

При застосуванні комбінації TCF слід забезпечити ретельний нагляд за пацієнтами літнього віку.

Допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить 27 % (масова частка) етанолу (спирт), тобто в 160 мг (середня доза) міститься 4100 мг спирту, що відповідає менше 100 мл пива.

Шкідливий для осіб, які страждають на алкоголізм.

Цей факт необхідно враховувати вагітним жінкам або жінкам, які годують груддю, дітям та особам, які належать до груп підвищеного ризику, як пацієнти із захворюваннями печінки або хворі на епілепсію.

Спирт, що міститься в цьому лікарському засобі, може змінювати ефект інших лікарських засобів.

Спирт, що міститься в цьому лікарському засобі, може негативно впливати на здатність пацієнтів керувати автотранспортними засобами або управляти механізмами.

Термін придатності після відкриття флакона.

28 днів за температури 2-8 °С та при кімнатній температурі із забезпечення захисту від світла  та без такого забезпечення.

Термін придатності після розведення.

Розчин для інфузій доцетакселу є перенасиченим і тому з часом може кристалізуватись/утворювати осад. Перед застосуванням слід провести ретельний візуальний огляд інфузійного розчину на наявність осаду. У разі помутніння розчину для інфузії або при появі осаду такий розчин необхідно утилізувати.

Хімічна та фізична стабільність препарату під час використання була продемонстрована протягом 4 годин при зберіганні за температури 2-8 °C із захистом від світла або за температури нижче
25 °C у незахищеному від впливу світла місці при розведенні в 5 % розчині глюкози або 0,9 % розчині натрію хлориду (0,3 мг/мл та 0,74 мг/мл).

З мікробіологічної точки зору препарат має бути використаний негайно. Якщо розчин не було використано одразу, користувач несе відповідальність за тривалість та умови зберігання препарату до його застосування.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Дані про застосування доцетакселу у період вагітності відсутні. В експериментах на тваринах доцетаксел проявляв ембріотоксичну та фетотоксичну дію; крім цього, у щурів застосування препарату спричиняло зниження фертильності. Як і інші цитотоксичні лікарські засоби, доцетаксел при застосуванні вагітним жінкам може завдавати шкідливого впливу на плід. У зв’язку з цим доцетаксел не слід призначати у період вагітності, крім випадків наявності суворих показань.

Жінкам репродуктивного віку, які приймають доцетаксел, слід рекомендувати уникати вагітності та негайно інформувати особистого лікаря у разі настання вагітності. Протягом усього періоду лікування слід користуватися ефективними методами контрацепції.

Годування груддю. Доцетаксел є ліпофільною речовиною, проте невідомо, чи проникає він у грудне молоко.

Отже, з огляду на можливість розвитку побічних ефектів у немовлят, які перебувають на грудному годуванні, протягом курсу лікування доцетакселом необхідно припинити годування груддю.

Фертильність. Упродовж усього періоду лікування слід користуватися ефективними засобами контрацепції.

У доклінічних дослідженнях доцетаксел проявляв генотоксичну дію і міг впливати на фертильність суб’єктів чоловічої статі. Тому чоловікам, які отримують доцетаксел, рекомендується застосовувати належні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після його припинення та звернутися за консультацією з приводу консервування сперми перед лікуванням.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень з вивчення впливу препарату на здатність керувати автотранспортними засобами та управляти механізмами не проводили. Спирт, що міститься в цьому лікарському засобі, може погіршувати здатність пацієнтів керувати автотранспортом або працювати з механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Доцетаксел можна застосовувати тільки у відділеннях, що спеціалізуються на цитотоксичній хіміотерапії. Застосування доцетакселу проводять винятково під наглядом лікаря, компетентного у проведенні протипухлинної хіміотерапії.

Рекомендовані дози. При лікуванні раку молочної залози, недрібноклітинного раку легень, раку шлунка та раку голови і шиї у разі відсутності протипоказань можливе проведення премедикації, яка складається з перорального прийому кортикостероїду, такого як дексаметазон 16 мг на добу (по 8 мг 2 рази на добу) протягом 3 днів, починаючи за 1 день до введення доцетакселу. Для зменшення ризику гематологічної токсичності можна профілактично застосовувати Г-КСФ (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор).

При лікуванні раку передміхурової залози, з огляду на супутнє застосування преднізону або преднізолону, рекомендована схема премедикації полягає у пероральному прийомі дексаметазону в дозі 8 мг за 12 годин, 3 години та 1 годину до інфузії доцетакселу.

Доцетаксел вводити шляхом одногодинної інфузії кожні 3 тижні.

Рак молочної залози. При проведенні ад’ювантної терапії операбельного раку молочної залози з ураженням лімфатичних вузлів та без ураження лімфатичних вузлів рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, яку слід вводити через 1 годину після доксорубіцину в дозі 50 мг/м2 та циклофосфаміду в дозі 500 мг/м2 кожні 3 тижні протягом 6 циклів (режим ТАС) (див. також п. «Коригування доз під час лікування»).

При лікуванні пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним раком молочної залози рекомендована доза доцетакселу становить 100 мг/м2, що застосовується як монотерапія. При проведенні терапії першої лінії доцетаксел 75 мг/м2 призначати у комбінації з доксорубіцином (50 мг/м2).

Рекомендована доза доцетакселу в комбінації з трастузумабом становить 100 мг/м2 кожні 3 тижні, при цьому трастузумаб слід призначати щотижня. У базовому дослідженні початкову інфузію доцетакселу здійснювали наступної доби після отримання пацієнтом першої дози трастузумабу. Подальші дози доцетакселу вводили одразу після завершення інфузії трастузумабу за умови доброї переносимості пацієнтом попередньої дози трастузумабу. Особливості дозування та способу призначення трастузумабу викладені у «Загальній характеристиці лікарського засобу» трастузумабу.

При застосуванні препарату в комбінації з капецитабіном рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2 кожні 3 тижні, а капецитабіну – 1250 мг/м2 2 рази на добу (впродовж 30 хвилин після їди) протягом 2 тижнів з наступним однотижневим інтервалом. Особливість розрахунку дози капецитабіну відповідно до площі поверхні тіла викладені у Загальній  характеристиці лікарського засобу капецитабін.

Недрібноклітинний рак легень. У пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію і які проходять лікування з приводу недрібноклітинного раку легень, рекомендований такий режим дозування: доцетаксел у дозі 75 мг/м2, після чого одразу слід вводити цисплатин у дозі 75 мг/м2 протягом
30-60 хвилин. При проведенні лікування після неефективної попередньої хіміотерапії препаратами платини рекомендована доза становить 75 мг/м2, що застосовується як монотерапія.

Рак передміхурової залози. Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2. При цьому безперервним курсом призначається також преднізон або преднізолон 5 мг двічі на день перорально (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Аденокарцинома шлунка. Рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, що вводиться шляхом інфузії тривалістю 1 годину з наступним застосуванням цисплатину в дозі 75 мг/м2 у вигляді інфузії тривалістю 1-3 години (обидва препарати призначати  тільки протягом першого дня циклу), негайно після закінчення введення цисплатину застосовувати 5-фторурацил у дозі
750 мг/м2 на добу шляхом безперервної 24-годинної інфузії протягом 5 днів. Цей цикл лікування повторювати кожні 3 тижні. Прицьому пацієнти повинні отримати премедикацію антиеметичними засобами та належну гідратацію перед введенням цисплатину. Для зменшення ризику гематологічної токсичності слід профілактично застосовувати Г-КСФ (див. також п. «Коригування доз під час лікування»).

Рак голови та шиї. Пацієнти повинні отримати премедикацію антиеметичними засобами та належну гідратацію (перед і після введення цисплатину). Для зменшення ризику гематологічної токсичності можна профілактично застосовувати Г-КСФ. У дослідженнях ТАХ 323 і ТАХ 324 всі пацієнти з групи, де застосовували доцетаксел, з метою профілактики отримували антибіотики.

·        Індукційна хіміотерапія з наступною променевою терапією (ТАХ 323).

При проведенні індукційної хіміотерапії неоперабельної місцевопрогресуючої сквамозно-клітинної  карциноми голови та шиї (CККГШ) рекомендується застосовувати доцетаксел у дозі
75 мг/м2 у вигляді інфузії тривалістю 1 годину з наступним введенням цисплатину в дозі 75 мг/м2 інфузійно 1-3 годин; негайно, після закінчення введення цисплатину 5-фторурацилу в дозі
750 мг/м2 на добу протягом 5 діб. Цей режим застосовувати кожні 3 тижні, загалом проводити                      4 цикли.

Після хіміотерапії пацієнти повинні отримувати променеву терапію.

·        Індукційна хіміотерапія з наступною хіміорадіотерапією (ТАХ 324).

Для проведення індукційної терапії у пацієнтів з місцевопрогресуючої CККГШ (технічно нерезектабельною, з низькою імовірністю проведення хірургічного лікування або необхідністю застосування органозберігаючого підходу) рекомендована доза доцетакселу становить 75 мг/м2, що вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю 1 годину, одразу після чого в 1-й день циклу слід призначати цисплатин у дозі 100 мг/м2 у вигляді інфузії тривалістю від 30 хвилин до 3 годин, негайно після закінчення введення циспластину вводити 5-фторурацил у дозі 1000 мг/м2/добу за допомогою безперервної інфузії впродовж першого – четвертого днів.

У такому режимі ці препарати слід призначати кожні 3 тижні протягом 5 циклів. Після хіміотерапії пацієнти повинні отримати хіміорадіотерапію.

Особливості корекції доз цисплатину та 5-фторурацилу викладені у відповідних Загальних характеристиках відповідного лікарського засобу.

Коригування доз під час лікування.

Загальні принципи. Доцетаксел призначати, якщо кількість нейтрофілів ≥ 1500 клітин/мм3.

Якщо на тлі терапії доцетакселом або розвивається фебрильна нейтропенія, або кількість нейтрофілів становить < 500 клітин/мм3 протягом більше одного тижня, або виникають гострі тяжкі чи поступово наростають кумулятивні реакції з боку шкіри  чи тяжка периферична нейропатія під час терапії доцетакселом, дозу доцетакселу слід зменшити з 100 мг/м2 до 75 мг/м2 та/або з 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Якщо у пацієнта спостерігаються подібні реакції на тлі прийому дози 60 мг/м2, лікування слід  відмінити.

Ад’ювантна терапія раку молочної залози. У пацієнтів, які отримують ад’ювантну терапію доцетакселом, доксорубіцином та циклофосфамідом (ТАС) з приводу раку молочної залози, слід розглянути можливість проведення первинної профілактики із застосуванням Г-КСФ. Дозу доцетакселу необхідно зменшити до 60 мг/м2 в усіх наступних циклах у пацієнтів, які мають фебрильну нейтропенію та/або нейтропенічну інфекцію. Пацієнтам, у яких розвинувся стоматит ІІІ або ІV ступеня, дозу препарату необхідно  зменшити до 60 мг/м2.

У комбінації з цисплатином. Для пацієнтів, у яких під час попереднього курсу на тлі прийому доцетакселу в дозі 75 мг/м2 у комбінації з цисплатином і у яких найнижчий показник кількості тромбоцитів протягом попереднього курсу терапії становив < 25000 клітин/мм3, для пацієнтів, у яких на тлі прийому доцетакселу розвинулася фебрильна нейтропенія або серйозні негематологічні прояви токсичності препарату, дозу доцетакселу під час наступних курсів слід зменшити до 65 мг/м2. Особливості коригування доз цисплатину викладені у відповідній інструкції для медичного застосування.

У комбінації з капецитабіном.

·        Особливості корекції дози капецитабіну викладені у відповідній інструкції для медичного застосування капецитабін.

·        Пацієнтам, у яких вперше виникли прояви токсичності ІІ ступеня, що зберігаються на момент наступного лікування доцетакселом/капецитабіном, необхідно відкласти лікування до зменшення симптомів токсичності до ступеня 0-І, після чого відновити призначення у дозі, що становить 100 % початкової дози препаратів.

·        Пацієнтам, у яких у будь-який час у ході циклу лікування вдруге виникли прояви токсичності ІІ ступеня або вперше виявили прояви токсичності ІІІ ступеня у будь-який момент лікування, терапію слід переривати до зниження симптомів токсичності до
0-І ступеня, після чого поновити лікування доцетакселом в дозі 55 мг/м2.

·        При будь-яких подальших проявах токсичності або появі токсичності ІV ступеня терапію доцетакселом слід  відмінити.

Особливості корекції доз трастузумабу викладені у відповідній інструкції для медичного застосування трастузумаб.

У комбінації з цисплатином та 5-фторурацилом. У випадку, якщо у пацієнта розвивається епізод фебрильної нейтропенії, тривалої нейтропенії або інфекції на тлі нейтропенії, незважаючи на прийом Г-КСФ, застосовну дозу доцетакселу слід зменшити з 75 мг/м2 до 60 мг/м2. При появі наступних епізодів ускладненої нейтропенії необхідно зменшити дозу доцетакселу з 60 мг/м2 до
45 мг/м2. У разі тромбоцитопенії ІV ступеня тяжкості доза у доцетакселу слід зменшити з 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Пацієнти можуть отримувати наступні курси лікування доцетакселом тільки після відновлення показників нейтрофілів до рівня > 1500 клітин/мм3 і тромбоцитів до рівня
> 100000 клітин/мм3. Якщо згадані симптоми токсичності не зникають, лікування доцетакселом слід відмінити

(див. розділ «Особливості застосування»).

Рекомендовані заходи щодо корекції дози хіміопрепаратів у пацієнтів, які приймають комбінацію доцетакселу, цисплатину та 5-фторурацилу (5-ФУ):