Іксджева Деносумаб розчин для ін'єкцій 70 мг/мл флакон 1,7 мл №1

Інструкція про застосування

медичного імунобіологічного препарату

Iкcджeвa™/Xgeva™ Деносумаб

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА

міжнародна непатентована назва: denosumab;

основні властивості лікарської форми: Іксджева™ (деносумаб) являє собою препарат моноклональних антитіл людини (ізотип IgG2), продукованих на клітинній лінії ссавців (СНО) з використанням технології рекомбінантної ДНК. Препарат являє собою прозорий, безбарвний або світло-жовтого кольору розчин, що може містити залишкові кількості напівпрозорих або білих білковоподібних часток. Препарат Іксджева™ - це стерильний продукт, що не містить консервантів.

ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожний флакон (1,7 мл) містить: діюча речовина: деносумаб -120 мг (70 мг/мл);

допоміжні речовини: сорбіт (Е420), кислота оцтова льодяна*, натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

*— ацетатний буфер формується шляхом змішування кислоти оцтової та натрію гідроксиду.

ФОРМА ВИПУСКУ: розчин для ін'єкцій.

КОД за АТС: М05ВХ04. Деносумаб.

Лікарські засоби для лікування захворювання кісток. Інші лікарські засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток.

ІМУНОЛОГІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ОСОБЛИВОСТІ

Фармакодинаміка

Механізм дії

Деносумаб - це моноклональне антитіло людини (IgG2), яке націлене на ліганд RANK та зв'язується з високою спорідненістю та специфічністю з ним, не дозволяючи йому активувати його єдиний рецептор RANK, який знаходиться на поверхні остеокластів та їхніх попередників. Ліганд RANK існує у вигляді трансмембранного або розчинного білка. Ліганд RANK відіграє важливу роль у формуванні, функціонуванні та виживанні остеокластів - єдиного виду клітин, відповідальних за резорбцію кісткової тканини. Підвищена активність остеокластів, що стимулюється лігандом RANK, є ключовим чинником руйнування кісткової тканини при метастатичних пухлинах та множинній мієломі. Перешкоджання взаємодії ліганду RANK з рецептором RANK призводить до зменшення кількості остеокластів та порушення їх функції, що зменшує резорбцію та руйнування кісткової тканини в результаті метастатичного процесу.

Фармакодинаміка

У дослідженні 2 фази серед пацієнток з раком молочної залози та кістковими метастазами, які раніше не отримували внутрішньовенну терапію бісфосфонатами, підшкірні дози препарату Іксджева™ 120 мг кожні 4 тижні спричинили швидке зменшення рівня маркерів кісткової резорбції в сироватці (сечового N-тілопептиду - uNTX/креатиніну та С-тілопептиду - СТх) в середньому на 82% для uNTX/креатиніну впродовж 1 тижня. Зменшення концентрації маркерів кісткового ремоделювання (uNTX/креатинін) зберігалось на рівні 74-82% протягом 2-25 тижнів безперервного прийому (кожні 4 тижні) 120 мг Іксджева™. В дослідженні 3 фази серед пацієнтів із поширеними пухлинами середнє зменшення концентрації uNTx/креатиніну через З місяці після початку лікування становило приблизно 80% у порівнянні із початковим показником і спостерігалося у 2075 пацієнтів із онкологічними захворюваннями (рак молочної залози, простати, множинна мієлома та інші солідні пухлини) на пізніх стадіях, які приймали препарат Іксджева™.

Подібно цьому, пацієнти із поширеним онкологічним захворюванням та кістковими метастазами (включаючи пацієнтів із множинною мієломою з ураженням кісток), які проходили внутрішньовенну терапію бісфосфонтами, однак мали рівні uNTX/креатиніну > 50 нМ/мМ, отримували чисельні підшкірні дози препарату Іксджева™ кожні 4 тижні чи кожні 12 тижнів та продемонстрували зменшення рівня uNTX/креатиніну в середньому на 80% у порівнянні із початковим показником через 3 та через 6 місяців лікування. Загалом, 97% пацієнтів у групах лікування препаратом Іксджева™ мали принаймні одноразове зниження рівня uNTX/креатинін < 50 нМ/мМ до 25 тижня дослідження.

Імуногенність

В клінічних дослідженнях нейтралізуючі антитіла для препарату Іксджева™ не виявлялися. Чутливий імунологічний аналіз продемонстрував позитивні результати на наявність нейтралізуючих антитіл без ознак зміни фармакокінетичних властивостей, фармакодинамічної реакції чи токсичності серед < 1% пацієнтів, які отримували лікування деносумабом. Фармакокінетика

Після підшкірного введення біологічна доступність деносумабу становила 62%. Деносумаб демонстрував нелінійні фармакокінетичні властивості при дозах вище широкого діапазону дозових рівнів, проте приблизно дозопропорційні збільшення при дозах 60 мг (або 1 мг/кг) та вищих. При багаторазовому введенні в дозі 120 мг кожні 4 тижні спостерігалося збільшення концентрації деносумабу в сироватці приблизно в 2 рази, а врівноважена концентрація була досягнута впродовж 6 місяців, що відповідало фармакокінетичним властивостям, незалежним від часу. При врівноваженій концентрації середня мінімальна концентрація в сироватці складала 20,6 мкг/мл (діапазон: від 0,456 до 56,9 мкг/мл). У пацієнтів, які припинили прийом препарату в дозі 120 мг кожні 4 тижні, середній період напіврозпаду становив 28 діб (діапазон: від 14 до 55 діб).

Аналіз популяційної фармакокінетики був проведений для оцінки впливу демографічних характеристик. Цей аналіз не продемонстрував очевидних розбіжностей у фармакокінетиці за віком (від 18 до 87 років), расою, вагою тіла (від 36 до 174 кг ) або серед пацієнтів із солідними пухлинами. Фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості деносумабу були подібними для чоловіків та жінок та серед пацієнтів, які перейшли з внутрішньовенної терапії бісфосфонатами.

Особливі групи пацієнтів

Особи похилого віку (65 років або старше)

В фармакокінетичному аналізі популяції пацієнтів віком від 18 до 87 років не було виявлено впливу віку на фармакокінетику деносумабу.

Діти та підлітки (молодші 18 років)

Дані фармакокінетики серед дітей відсутні (див. розділ «Дані доклінічних досліджень безпеки»). Раса

Раса пацієнтів, які отримували лікування деносумабом, не впливає на фармакокінетичні властивості деносумабу.

Ниркова недостатність

У дослідженні за участі 55 пацієнтів без поширеного онкологічного процесу, проте із різними стадіями ниркової недостатності, включаючи пацієнтів, які потребували діалізу, ступінь ниркової недостатності не впливав на фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості деносумабу; таким чином, коригування дози при нирковій недостатності не потрібно.

Печінкова недостатність

Клінічні дослідження для оцінки впливу печінкової недостатності на фармакокінетичні властивості деносумабу не проводилися.

Клінічні дослідження

Профілактика кісткових подій у дорослих пацієнтів із розповсюдженими злоякісними пухлинами з ураженням кісток

Ефективність та безпека препарату Іксджева™ для профілактики кісткових подій (КП) була оцінена у пацієнтів із розповсюдженими злоякісними пухлинами та руйнуванням кісткових тканин в трьох рандомізованих, подвійних сліпих, активно контрольованих дослідженнях. В кожному дослідженні пацієнтам вводили деносумаб (120 мг підшкірно) та золедронову кислоту (4 мг внутрішньовенно, із коригуванням дози при порушенні функції нирок) один раз кожні 4 тижні. В первинній та вторинній кінцевих точках оцінювалася поява однієї або більше КП, визначених як будь-яке із нижчезазначених: патологічний перелом, променева терапія кісток, хірургічне втручання на кістках або спінальна компресія.

Препарат Іксджева™ зменшував або попереджав ризик розвитку КП чи розвитку множинних КП (перших або подальших) у пацієнтів із поширеними злоякісними пухлинами з ураженням кісток. Результати щодо ефективності представлені в Таблиці 1.

Таблиця 1

Результати щодо ефективності препарату Іксджева™ у порівнянні із

золедроновою кислотою у пацієнтів із розповсюдженими злоякісними

пухлинами з метастазами в кістках