Ітрунгар капсули 100 мг блістер №4

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ІТРУНГАР

(ITRUNGAR)

 

 

Склад:

діюча речовина: ітраконазол;

1 капсула містить ітраконазолу 100 мг;

допоміжні речовини:

пелети містять: гідроксипропілметилцелюлоза, крохмаль кукурудзяний, сахароза;

оболонка капсули  містить:

корпус: хіноліновий жовтий (Е 104), титану діоксид (Е 171), метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 219), натрію лаурилсульфат, вода очищена, желатин;

ковпачок: FD&C зелений № 3, титану діоксид (Е 171), метилпарабен (Е 218), пропілпарабен (Е 219), натрію лаурилсульфат, вода очищена, желатин.

 

Лікарська форма.

Тверді желатинові капсули з корпусом жовтого та кришкою зеленого кольору або навпаки (розмір 0); вміст капсули – пелети від білого до сірого кольору.

 

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові препарати для системного застосування. Похідні триазолу.

Код АТХ J02А С02.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Похідне триазолу, синтетичний протигрибковий засіб, активний щодо широкого спектра збудників. Механізм дії зумовлений інгібуванням синтезу ергостеролу – важливого компонента клітинної мембрани грибів. До препарату чутливі: Trichophyton spp., Epidermophyton floccosum, Microsporum spp., Candida spp. (включаючи C. albicans, C. glabrata та C. krusei), Cryptococcus neoformans,  Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatidis та деякі інші мікроорганізми. Клінічний ефект препарату повною мірою проявляється через     2-4 тижні після закінчення терапії хворих на мікози шкіри та через 6-9 місяців після закінчення лікування пацієнтів з оніхомікозом (у міру зміни нігтів).

Фармакокінетика.

Всмоктування: максимальна біодоступність ітраконазолу відзначається при прийомі препарату одразу після їди. Після одноразового прийому препарату максимальна концентрація ітраконазолу в плазмі крові спостерігається через 2,5 години. При тривалому застосуванні стабільна концентрація ітраконазолу в плазмі крові досягається через 1-2 тижні і через 3-4 години після прийому останньої дози препарату становить: 0,4 мкг/мл – при прийомі 0,1 г препарату 1 раз на добу; 1,1 мкг/мл – при прийомі 0,2 г препарату 1 раз на добу, 2 мкг/мл при прийомі 0,2 г препарату 2 рази на добу.  

Розподіл: 99,8 % активної речовини зв’язується з білками плазми крові. Ітраконазол розподіляється в різних тканинах організму, при цьому концентрація в легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці, скелетних м’язах у 2-3 рази перевищує концентрацію ітраконазолу в плазмі крові. Концентрація ітраконазолу в тканинах, які вміщують кератин, особливо в шкірі, в 4 рази перевищує  концентрацію у плазмі крові. Терапевтична концентрація ітраконазолу в шкірі зберігається протягом 2-4 тижнів після закінчення             4-тижневого курсу лікування. Терапевтична концентрація ітраконазолу в кератині нігтів досягається через 1 тиждень після початку лікування і зберігається не менше 6 місяців після завершення 3-місячного курсу лікування. Ітраконазол проникає також у сальні та потові (меншою мірою) залози шкіри.

Метаболізм: ітраконазол метаболізується у печінці з утворенням великої кількості похідних, одне з яких – гідроксіітраконазол – має порівняну з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. 

Виведення: виведення ітраконазолу з плазми крові двофазне, з кінцевим періодом напіввиведення 1-1,5 доби. Приблизно 35 % прийнятої дози препарату виводиться з сечею  у вигляді метаболітів протягом 1 тижня, з яких у незмінному стані виводиться менше 0,03 %.  З калом у незмінному стані виводиться приблизно 3-18 % прийнятої дози препарату.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках: у пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю, а також у деяких пацієнтів з імуносупресією (наприклад, при СНІДі, нейтропенії, після трансплантації органів) біодоступність ітраконазолу може знижуватись.

 

Клінічні характеристики.

Показання. 

Мікози, спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками:

- вульвовагінальний кандидоз;

- дерматологічні/офтальмологічні грибкові захворювання: дерматомікоз, висівкоподібний лишай; грибковий кератит;

- оральний кандидоз;

- оніхомікози, спричинені дерматофітами, дріжджами;

- системні мікози: системний аспергільоз або кандидоз, криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт (імуноослабленим пацієнтам із криптококозом та всім пацієнтам з криптококозом центральної нервової системи препарат можна призначати лише у разі неефективності лікування іншими протигрибковими препаратами);

- гістоплазмоз, споротрихоз, паракокцидіоїдоз, бластомікоз та інші системні мікози, що зустрічаються вкрай рідко.

 

Протипоказання.

Капсули Ітрунгар протипоказані пацієнтам із відомою гіперчутливістю до препарату або його компонентів.

Протипоказане одночасне застосування наступних лікарських засобів із капсулами Ітрунгар (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»):

- субстратів CYP3A4, які можуть подовжувати інтервал QT, таких як астемізол, бепридил, цизаприд, дофетилід, левацетилметадол (левометадил), мізоластин, пімозид, хінідин, сертиндол та терфенадин. Одночасне застосування може спричинити підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові, що може призвести до подовження інтервалу QT та зрідка до випадків тріпотіння-мерехтіння шлуночків:

- інгібіторів HMG-CoA редуктази, які метаболізуються CYP3A4, таких як аторвастатин, ловастатин та симвастатин;

- триазоламу та перорального мідазоламу;

- алкалоїдів ріжків, наприклад дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін та метилергометрин (метилергоновін);

- елетриптану;

- нізолдипіну.

Протипоказане застосування капсул Ітрунгар пацієнтам зі шлуночковою дисфункцією, такою як застійна серцева недостатність, або застійною серцевою недостатністю в анамнезі, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю (див. розділ «Особливості застосування»).

Не слід застосовувати капсули Ітрунгар у період вагітності, за винятком лікування станів, що загрожують життю матері (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

 1. Лікарські засоби, що впливають на абсорбцію ітраконазолу.

Лікарські засоби, які знижують кислотність шлунка, знижують абсорбцію ітраконазолу при застосуванні капсул Ітрунгар.

2. Лікарські засоби, що впливають на метаболізм ітраконазолу.

Ітраконазол метаболізується переважно через систему цитохрому CYP3A4. Дослідження взаємодії проводили з рифампіцином, рифабутином та фенітоїном, які є потенційними індукторами CYP3A4. Оскільки під час досліджень біодоступність ітраконазолу та гідроксіітраконазолу знижувалася настільки, що ефективність лікування могла значно зменшитися, одночасне застосування ітраконазолу з цими потужними індукторами ферменту не рекомендується. Дослідження взаємодії ітраконазолу з іншими індукторами ферментів, такими як карбамазепін, екстракт звіробою, фенобарбітал та ізоніазид, не проводили, але можуть очікуватись аналогічні взаємодії.

Потужні інгібітори ферменту СYРЗА4, такі як ритонавір, індинавір, кларитроміцин та еритроміцин, можуть збільшувати біодоступність ітраконазолу.

3. Вплив ітраконазолу на метаболізм інших лікарських засобів.

Ітраконазол може пригнічувати метаболізм лікарських засобів, що розщеплюються ферментами типу цитохрому СYРЗА4. Результатом цього може бути посилення або подовження їх дії, включаючи побічні реакції. При одночасному застосуванні слід звернутися за інформацією щодо медичного застосування відповідного лікарського засобу. Після припинення лікування рівні ітраконазолу в плазмі крові знижуються поступово, залежно від доз та тривалості лікування (див. розділ «Фармакокінетика»). Це слід брати до уваги при оцінці пригнічувального ефекту ітраконазолу на метаболізм препаратів, які застосовують одночасно.

Наступні лікарські засоби протипоказані до застосування під час лікування ітраконазолом:

- Астемізол, бепридил, цизаприд, дофетилід, левацетилметадол (левометадил), мізоластин, пімозид, хінідин, сертиндол, терфенадин, оскільки це може призвести до значного збільшення концентрації цих субстратів у плазмі, що може спричинити подовження інтервалу QT та рідкісних випадків тріпотіння-мерехтіння.

- Інгібітори HMG-CoA редуктази, що метаболізуються CYP3A4, такі як аторвастатин, ловастатин та симвастатин.

- Триазолам та мідазолам для перорального застосування.

- Алкалоїди ріжків, такі як дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін та метилергометрин (метилергоновін).

- Елетриптан.

- Низолдипін.

При одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів необхідно дотримуватись обережності, оскільки це може призвести до збільшення ризику застійної серцевої недостатності. Додатково до можливих фармакокінетичних взаємодій із залученням ферменту CYP3A4, блокатори кальцієвих каналів можуть спричиняти негативний інотропний ефект, який може посилювати подібний ефект ітраконазолу.

Лікарські засоби, при призначенні яких необхідний контроль за рівнем їх концентрації у плазмі крові, дією та побічними ефектами (при одночасному призначенні з ітраконазолом дозу зазначених препаратів у разі необхідності слід зменшувати):

•   пероральні антикоагулянти;

•   інгібітори ВІЛ-протеази, такі як ритонавір, індинавір, саквінавір;

•   деякі протипухлинні препарати, такі як алкалоїди барвінку рожевого (Vinca), бусулфан, доцетаксел та триметрексат;

•   блокатори кальцієвих каналів, що розщеплюються ферментом CYP3A4, такі як дигідропіридин та верапаміл;

•   деякі імуносупресивні засоби: циклоспорин, такролімус, рапаміцин (також відомий як сиролімус);

•   деякі препарати, що розщеплюються ферментом CYP3A4, інгібітори редуктази             HMG-CoА, такі як аторвастатин;

•   деякі глюкокортикоїди, такі як будесонід, дексаметазон, флутиказон, метилпреднізолон;

•   дигоксин (через інгібування Р-глікопротеїну);

•   інші препарати: карбамазепін, цилостазол, буспірон, дизопірамід, алфентаніл, алпразолам, бротизолам, мідазолам в/в, рифабутин, ебастин, фентаніл, галофантрин, репаглінід та ребоксетин. Важливість збільшення їх концентрацій та клінічна значущість цих змін при одночасному застосуванні з ітраконазолом з’ясовується.

Не спостерігалося взаємодії ітраконазолу із зидовудином та флувастатином.

Не спостерігалося впливу ітраконазолу на метаболізм етинілестрадіолу та норетистерону.

Вплив на зв'язування з білками.

Дослідження in vitro продемонстрували відсутність взаємодії при зв’язуванні з білками плазми між ітраконазолом і такими препаратами як іміпрамін, пропранолол, діазепам, циметидин, індометацин, толбутамід, сульфаметазин.

 

Особливості застосування.

Перехресна гіперчутливість

Немає даних щодо перехресної чутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими засобами. Слід бути обережними при призначенні капсул Ітрунгар пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолів.

Вплив на серце

У дослідженнях із застосуванням інтраконазолу для ін’єкцій з участю здорових добровольців спостерігалося транзиторне асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка; воно відновлювалося перед наступною інфузією. Клінічна значущість цих даних для пероральних форм не з’ясована.

Відомо, що ітраконазол проявляє негативний інотропний ефект, повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов’язаної із застосуванням ітраконазолу. З більшою частотою повідомлялося про випадки серцевої недостатності серед спонтанних повідомлень із загальною дозою 400 мг на добу, ніж серед повідомлень з меншою добовою дозою, з чого можна припустити, що ризик серцевої недостатності може збільшуватися  залежно від загальної добової дози ітраконазолу.

 Препарат не слід приймати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі, за винятком випадків, коли очікувана користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід зважати на такі фактори як важкість показання, режим дозування та тривалість лікування (загальна добова доза) та індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Ці фактори ризику включають наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; тяжкі захворювання легенів, такі як обструктивні ураження легенів; ниркова недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів слід проінформувати про ознаки та симптоми застійної серцевої недостатності, лікування слід проводити з обережністю, під час лікування необхідно контролювати симптоми застійної серцевої недостатності. При появі цих симптомів під час курсу лікування застосування препарату Ітрунгар необхідно припинити.

Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол  може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на печінку

При застосуванні ітраконазолу дуже рідко виникали випадки тяжкої гепатотоксичності, включаючи випадки гострої летальної печінкової недостатності. Здебільшого ці випадки спостерігались у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі, що лікувалися за системними показаннями, мали інші серйозні захворювання та/або приймали інші гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику захворювань печінки. Деякі з цих випадків спостерігалися протягом першого місяця лікування, у тому числі першого тижня. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймають Ітрунгар. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у випадку прояву ознак або симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, втомлюваності, болю у животі або потемніння сечі. У разі наявності цих симптомів необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження печінкової функції. Пацієнтам із підвищеним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності від інших препаратів лікування розпочинають тільки за умови, що очікуваний результат перевищує ризик пошкодження печінки. У таких випадках необхідний моніторинг печінкових ферментів.

Зниження кислотності шлунка   

При зниженій кислотності шлунка абсорбція ітраконазолу з капсул Ітрунгар погіршується. Пацієнти, які одночасно з Ітрунгаром застосовують препарати для зниження кислотності (такі як алюмінію гідроксид), мають дотримуватись щонайменше 2-годинної перерви між прийомами цих лікарських засобів. Пацієнтам з ахлоргідрією, наприклад хворим на СНІД чи тим, які приймають Н2-блокатори або інгібітори протонної помпи, рекомендується приймати капсули Ітрунгар з напоями типу кола.

Діти

Див. розділ «Діти».

Пацієнти літнього віку

Клінічні дані щодо застосування капсул Ітрунгар пацієнтам літнього віку обмежені. Капсули Ітрунгар не слід застосовувати пацієнтам літнього віку, якщо тільки користь від застосування переважає потенційний ризик.

Порушення функції печінки

Доступні обмежені дані щодо застосування перорально ітраконазолу пацієнтам з порушенням функції печінки. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів. 

Порушення функції нирок

Доступні обмежені дані щодо застосування перорально ітраконазолу пацієнтам з порушенням функції нирок. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів. Біодоступність ітраконазолу при пероральному застосуванні у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. У цьому випадку може розглядатися питання щодо коригування дози.

Втрата слуху

Були повідомлення про тимчасову чи стійку втрату слуху у пацієнтів, які приймають ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, який протипоказаний (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії препаратом

Ітрунгар, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є незворотною.

Пацієнти з імунною недостатністю

У деяких пацієнтів з імунною недостатністю (наприклад пацієнти з нейтропенією, СНІДом чи трансплантованими органами) пероральна біодоступність капсул Ітрунгар може бути знижена.

Пацієнти із системними грибковими інфекціями, що безпосередньо загрожують життю

Через фармакокінетичні властивості (див. розділ «Фармакокінетика») капсули Ітрунгар не рекомендується застосовувати для первинної терапії невідкладних станів, спричинених  системними грибковими інфекціями.

Пацієнти, хворі на СНІД

У пацієнтів, хворих на СНІД, які лікували системну грибкову інфекцію, таку як споротрихоз, бластомікоз, гістоплазмоз чи криптококоз (менінгеальний чи неменінгеальний), та у яких існує загроза рецидиву, лікар повинен оцінити необхідність підтримуючого лікування.

Нейропатія

При виникненні нейропатії, пов’язаної із застосуванням капсул Ітрунгар, слід припинити лікування.

Розлади вуглеводного обміну

Пацієнтам з рідкісними спадковими хворобами непереносимості фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактози чи сахаразо-ізомальтазною недостатністю не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Перехресна резистентність

Якщо  при захворюванні на системний кандидоз є підозра на те, що види грибів Candida, які спричиняють захворювання, резистентні до флуконазолу, не можна стверджувати, що вони будуть чутливими до ітраконазолу. Тому необхідно виконати тест на чутливість перед початком лікування капсулами Ітрунгар.

Потенціал взаємодії

Ітрунгар може клінічно значуще взаємодіяти з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Ітраконазол слід застосовувати не раніше, ніж через два тижні після завершення лікування індукторами

CYP3A4 (рифампіцином, рифабутином, фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном, екстрактом звіробою (Hipericum perforatum)). Застосування ітраконазолу одночасно з цими ліками може призвести до недостатньої терапевтичної концентрації ітраконазолу у плазмі крові, і, відповідно, до неефективності лікування.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Ітрунгар не слід призначати вагітним, окрім випадків системних мікозів, які загрожують життю, коли потенційна користь для матері перевищує ризик негативного впливу на плід (див. розділ «Протипоказання»).

У дослідженнях на тваринах ітраконазол виявив репродуктивну токсичність.

Існуючі дані щодо застосування ітраконазолу у період вагітності обмежені. Повідомлялося про випадки аномалій розвитку. Ці випадки включали вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв’язок з ітраконазолом не був встановлений.

Епідеміологічні дані з впливу ітраконазолу у I триместрі вагітності (переважно у пацієнток, які застосовували його для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу) не виявили збільшеного ризику вад ризику порівняно з жінками, які не застосовували препарати з тератогенним ефектом.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку, які приймають капсули Ітрунгар, слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування до настання першої менструації після його завершення.

Період годування груддю

Дуже незначні кількості ітраконазолу проникають у грудне молоко. Тому у період годування груддю необхідно зіставити можливий ризик для дитини з очікуваною користю від лікування препаратом Ітрунгар для матері. У сумнівних випадках жінці слід припинити годування груддю.

 

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Слід пам’ятати про можливість виникнення таких побічних реакцій як запаморочення, розлади зору та втрата слуху (див. розділ «Побічні реакції»), що може призвести до негативних наслідків під час керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Застосовувати внутрішньо. Для оптимальної абсорбції препарату необхідно застосовувати капсули Ітрунгар одразу після прийому висококалорійної їжі.

Капсули слід ковтати цілими.