Інструкція Карбоплатин Тева концентрат для розчину для інфузій 10 мг/мл флакон 15 мл (150 мг) №1

діюча речовина: carboplatin;

1 мл концентрату містить карбоплатину 10 мг;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТХ L01X A02.

Фармакодинаміка

Карбоплатин – протипухлинний засіб, що являє собою неорганічну комплексну сполуку платини. Протипухлинна активність карбоплатину порівнянна з активністю цисплатину щодо широкого спектра пухлин незалежно від їхньої локалізації.

Механізм дії.

Механізм його протипухлинної дії пов’язаний з пригніченням синтезу нуклеїнових кислот, що призводить до загибелі клітини. Здатність препарату спричиняти регресію первинних пухлин та метастазів пов’язана також з його впливом на імунну систему організму.

Дослідження аналізів зв’язування ДНК продемонстрували якісну подібність механізмів дії карбоплатину і цисплатину. Карбоплатин, як і цисплатин, спричиняє зміни в суперспіральній конформації ДНК, які асоціюються з ефектом вкорочення ДНК. Також він спричиняє утворення міжниткових і внутрішньониткових зшивок у ДНК.

Фармакокінетика

Розподіл.

Концентрації карбоплатину та вільної платини у плазмі крові після внутрішньовенного введення зменшуються відповідно до двофазної кінетики. Початковий період напіввиведення вільної платини становить приблизно 1–2 години, а термінальний період напіввиведення становить 3–6 годин; загальна платина характеризується подібним початковим періодом напіввиведення, але термінальний період напіввиведення в неї риваліший (приблизно 24 години). При повторних введеннях дози протягом чотирьох днів поспіль накопичення платини у плазмі крові не спостерігається. Приблизно 87 % платини у плазмі крові зв’язується з білками протягом 24 годин після введення.

Виведення.

Карбоплатин виводиться із сечею з відновленням приблизно на 70 % введеної платини протягом 24 годин. Більша частина речовини виводиться в перші 6 годин. Загальний та нирковий кліренс вільної ультрафільтрабельної платини корелює зі швидкістю клубочкової фільтрації, але не з канальцевою.

Лінійність/нелінійність

Після введення карбоплатину існує лінійна залежність між концентрацією дози та плазми загальної та вільної ультрафільтрабельної платини. Площа під фармакокінетичною кривою «концентрація – час» для загальної платини також показує лінійну залежність від дози з кліренсом креатиніну ≥ 60 мл/хв.

Епітеліальний рак яєчників і дрібноклітинний рак легенів — у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими антинеопластичними засобами.

– Гіперчутливість до карбоплатину або до інших сполук платини.

– Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну мл/хв), крім випадків, коли, на думку лікаря і пацієнта, можливі переваги лікування переважають над ризиками.

– Тяжка мієлосупресія.

– Пухлини, що кровоточать.

– Нещодавня значна крововтрата.

– Одночасне застосування з вакциною проти жовтої лихоманки.

– Період вагітності або годування груддю.

– Порушення слуху.

– Дитячий вік.

Лікування карбоплатином слід проводити під наглядом лікаря-онколога, що має досвід роботи з хіміотерапевтичними активними речовинами, в умовах стаціонару у разі наявності засобів для адекватного моніторингу стану пацієнта. У разі виявлення порушення функції кісткового мозку і/або функцій нирок чи печінки застосування лікарського засобу слід припинити.

Під час маніпуляцій з препаратом слід дотримуватися правил роботи з цитостатиками.

При приготуванні та введенні розчину препарату, як і при роботі з іншими протипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності і користуватися рукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру або слизові оболонки слід негайно ретельно змити розчин зі шкіри водою з милом, а слизові – промити водою.

Приготування має проводитися у спеціальному відведеному для цієї цілі місці. Робочу поверхню слід накрити абсорбуючим папером з пластиковою основою для одноразового використання.

Вагітні працівники не повинні контактувати з цитотоксичними лікарськими засобами.

Утилізацію матеріалів (шприци, голки, рідкий вміст та інше), які використовували для приготування цитостатичного засобу, необхідно проводити з особливою ретельністю та з дотриманням заходів безпеки.

Залишки невикористаного засобу або відходи необхідно знищити відповідно до національних вимог щодо знищення токсичних відходів.

При прийомі пероральних антикоагуляційних засобів необхідно посилити моніторинг МНВ (Міжнародного нормалізованого відношення) через імовірність взаємодії пероральних антикоагулянтів і карбоплатину.

Протипоказане одночасне застосування з вакциною проти жовтої лихоманки – ризик генералізованого вакцинального захворювання, що призводить до летальних наслідків.

Одночасне застосування не рекомендується

– З живими ослабленими вакцинами (крім вакцини проти жовтої лихоманки) – ризик системного захворювання, що може призвести до летальних наслідків. З інактивованою вакциною (поліомієліт).

– З фенітоїном, фосфенітоїном.

Фенітоїн, фосфенітоїн: ризик загострення судом в результаті зменшення фенітоїну при травному поглинанні цитотоксичної активної речовини або ризик токсичного підвищення або втрати ефективності цитотоксичної активної речовини через збільшення метаболізму фенітоїну в печінці.

При одночасному застосуванні з нижчезазначеними речовинами слід дотримуватися обережності.

При одночасному застосуванні з препаратами, що чинять мієлодепресивну, нефротоксичну, нейротоксичну або ототоксичну дію, можливе взаємне посилення токсичних ефектів. Цисплатин посилює нейро- та ототоксичність карбоплатину. Слід уникати одночасного призначення з аміноглікозидними антибіотиками.

– Циклоспорини (також такролімус та сиролімус) – одночасне застосування призводить до росту імуносупресії з ризиком лімфопроліферації.

– Нефротоксичні або ототоксичні речовини – одночасний прийом з аміноглікозидними антибіотиками або з петльовими діуретиками посилює нефротоксичність та/або ототоксичність.

– Хелатні сполуки – слід уникати одночасного прийому, оскільки це може призвести до зниження протипухлинного ефекту карбоплатину.

Експериментально встановлено, що карбоплатин діє синергічно з етопозидом і віндесином. Не допускати контакту розчинів карбоплатину з ін’єкційними голками та іншим обладнанням, що містить алюміній (при контакті карбоплатину з алюмінієм може випадати осад).

Застереження

При застосуванні карбоплатину слід дотримуватися інструкцій щодо застосування цитотоксичних препаратів.

У разі екстравазації інфузію треба негайно припинити і розпочати місцеве симптоматичне лікування.

Необхідно регулярно проводити аналіз крові, а також функціональні тести для визначення роботи нирок і печінки. У разі виявлення значного пригнічення функції спинного мозку або аномального функціювання нирок чи печінки, застосування лікарського засобу слід припинити.

Пацієнти, котрі вже пройшли серйозне попереднє лікування (особливо з застосуванням циспластину), пацієнти з поганим загальним станом здоров’я або віком понад 65 років, пацієнти, які отримують одночасно лікування нефротоксичними лікарськими засобами, можуть, як і пацієнти з тяжким порушенням функції нирок, страждати тяжкою або довготривалою мієлосупресією. Для цих груп пацієнтів початкове дозування повинно бути зменшене (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Тривалість інтервалів між курсами карбоплатину має бути не менше 4 тижнів.

Гематологічна токсичність

Гемолітична анемія з наявністю серологічних антитіл на препарат була зареєстрована у пацієнтів, які проходили лікування карбоплатином. Виникнення таких реакцій може призвести до летального наслідку.

Лейкопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія є дозозалежними та дозолімітувальним фактором при лікуванні.

Під час лікування карбоплатином та після його завершення необхідний частий контроль параметрів периферичної крові. У разі виявлення токсичної дії лікування карбоплатином слід припинити до моменту нормалізації показників. У пацієнтів, які отримують монотерапію карбоплатином, максимальне зниження показників у середньому відбувається на 21-ту добу, а у складі комбінованої терапії на 15-ту добу. Курс лікування карбоплатином не повинен повторюватися до нормалізації показників лейкоцитів та тромбоцитів (тобто рівнів 2000 лейкоцитів/мм³ та 100000 тромбоцитів/мм³). Введення карбоплатину спричиняє тромбоцитопенію, лейкопенію та анемію. Анемія, що виникає, є частою та кумулятивною, в деяких випадках може потребуватися переливання крові.

Тяжкість мієлосупресії зростає у пацієнтів, які вже проходили лікування, зокрема цисплатином, і/або мають порушення функції нирок. Початкові дози карбоплатину для цих груп пацієнтів повинні бути відповідним чином зменшені. Комбінована терапія ін’єкціями карбоплатину з іншими мієлосупресивними видами лікування має бути дуже ретельно спланована щодо доз і термінів, щоб звести до мінімуму небажані адитивні ефекти. Мієлосупресивні ефекти можуть мати кумулятивний характер при супутній хіміотерапії. Пацієнти з тяжкою та стійкою мієлосупресією перебувають у групі високого ризику виникнення інфекційних ускладнень, в тому числі з летальним наслідком. При виникненні таких наслідків слід негайно припинити терапію карбоплатином.

Щоб мінімізувати адитивні ефекти, необхідно дуже ретельно планувати комбіновану терапію, яка включає карбоплатин та інші мієлосупресивні речовини, особливо дозування та графік терапії.

Пацієнти, у яких спостерігається тяжке пригнічення функції кісткового мозку, можуть потребувати підтримувальної трансфузійної терапії. Постійний контроль за можливими токсичними ефектами при лікуванні карбоплатином обов’язковий. Перед початком кожного циклу терапії карбоплатином слід проводити неврологічне обстеження з метою виявлення ознак нейротоксичності.

Повідомлялося про випадки виникнення гострої промієлоцитарної лейкемії та мієлодиспластичного синдрому (МДС)/гострого мієлоїдного лейкозу (ГМЛ) через кілька років після терапії карбоплатином та інших протипухлинних методів лікування.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС)

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечним для життя побічним ефектом. Введення карбоплатину слід припинити при перших ознаках мікроангіопатичної гемолітичної анемії, таких як швидке падіння рівня гемоглобіну з супутньою тромбоцитопенією, підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, сироваткового креатиніну, азоту сечовини або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може бути необоротною після припинення терапії та потребувати проведення діалізу.

Алергічні реакції

При прийомі карбоплатину інколи виникають алергічні реакції, наприклад еритема, лихоманка без видимої причини та свербіж. У деяких випадках виникала афілаксія, набряк Квінке та анафілактоїдні реакції, включаючи бронхоспазм, кропив’янку та набряк обличчя, дуже рідко лікування також закінчувалося летально. Необхідно негайно припинити лікування та розпочати відповідні лікувальні заходи. Реакції схожі з тими, що спостерігаються при застосуванні інших препаратів, що містять сполуки платини. Вони можуть виникнути через декілька хвилин після введення засобу. Частота алергічних реакцій може зростати у зв’язку з попередньою взаємодією засобів, що містять сполуки платини, навіть якщо ці реакції спостерігалися тільки після застосування карбоплатину.

Хворих з алергічними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі варто контролювати на наявність алергічних симптомів та проводити підтримуюче лікування, включаючи введення антигістамінних препаратів, адреналіну та/або глюкокортикоїдів. Подальше застосування карбоплатину у разі розвитку алергічних реакцій протипоказано. Були зареєстровані перехресні реакції з усіма сполуками платини, іноді з летальними наслідками.

Ниркова токсичність та вплив на функціювання печінки

Карбоплатин може призвести до порушення функції нирок та печінки. Дуже високі дози карбоплатину (перевищення рекомендованої дози у 5 разів у рамках монотерапії) призвели до тяжких аномалій функції печінки та нирок. До теперішнього часу не з’ясовано, чи можна за допомогою відповідної гідратації боротися з даним впливом на функцію нирок. У випадку порушення функції нирок або печінки середнього та тяжкого ступеня необхідне зниження дози або переривання лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів з обмеженою функцією нирок ще до початку лікування карбоплатином нефротоксичний ефект може виникати частіше та мати більш тяжку форму. Окрім того, виникнення порушення функції нирок є більш імовірним у пацієнтів, у яких під час застосування циспластину виникала нефротоксичність. Хоча на сьогодні немає клінічних даних, що свідчать про посилення нефротоксичного ефекту, карбоплатин не рекомендовано комбінувати з аміноглікозидами або іншими нефротоксичними речовинами.

У пацієнтів з обмеженою функцією нирок необхідно контролювати параметри функції нирок перед початком лікування та під час його проведення.

Мієлосупресивна дія карбоплатину значною мірою залежить від його ниркового кліренсу.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок дія карбоплатину на систему кровотворення є більш вираженою і довготривалою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, тому для цієї групи ризику терапію карбоплатином слід проводити з особливою обережністю.

Для цих груп пацієнтів початкове дозування потрібно зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Венооклюзивна хвороба печінки

Повідомлялося про випадки обструкції печінкових вен (синдром синусоїдальної обструкції печінки), деякі з летальним наслідком. Слід перевіряти пацієнтів на наявність ознак і симптомів порушення функції печінки або портальної гіпертензії, які імовірно не є результатом метастазів в печінці.

Неврологічна токсичність

Необхідно регулярно проводити неврологічні обстеження та перевірку слуху – перш за все у пацієнтів, котрі приймають велику дозу карбоплатину.

Хворих потрібно проінформувати про можливість стійких симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення курсу лікування. Локальні помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть спостерігатися до 3 років після закінчення лікування за схемою ад’ювантного застосування препарату.

Частота проявів периферичної неврологічної токсичності підвищується у пацієнтів віком від 65 років і у пацієнтів, які вже пройшли курс лікування препаратами, що містять сполуки платини, або які раніше отримували цисплатин чи інші медикаменти, що чинять негативний вплив на слух.

Порушення зору, в тому числі втрата зору, були зареєстровані після застосування ін’єкцій карбоплатину у вищих, ніж рекомендується, дозах у пацієнтів з нирковою недостатністю. Зір відновлюється повністю або значною мірою після припинення терапії. Моніторинг і неврологічне обстеження слід проводити регулярно.

Синдром оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ)

Випадки виникнення синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії (СОЗЛ) було зареєстровано у пацієнтів, які отримували карбоплатин в комбінованій хіміотерапії. СОЗЛ є рідкісним, оборотним після припинення лікування неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, і може включати в себе виникнення судом, гіпертонії, головного болю, сплутаності свідомості, сліпоту та інші зорові та неврологічні порушення. Діагноз СОЗЛ підтверджується результатами обстеження головного мозку, переважно з використанням МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Синдром лізису пухлин (СЛП)

У постмаркетинговий період застосування повідомлялося про випадки синдром лізису пухлини (СЛП) у пацієнтів, які проходили лікування карбоплатином або комбінацією карбоплатину з іншими хіміотерапевтичними засобами. Слід контролювати стан пацієнтів з високим ризиком розвитку СЛП, тобто тих, які мають пухлини, клітини яких характеризуються високою проліферативною здатністю, з високою поширеністю пухлини і пацієнтів з високою чутливістю до цитотоксичних засобів та проводити відповідні запобіжні заходи.

Застосування пацієнтам літнього віку

Під час застосування комбінованої терапії карбоплатином і циклофосфамідом пацієнти літнього віку були більш схильні до розвитку тяжкої тромбоцитопенії, ніж молодші пацієнти.

Оскільки у пацієнтів літнього віку функція нирок часто знижена, необхідно враховувати цей фактор при призначені дози лікарського засобу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дозування карбоплатину

Визначення швидкісті клубочкової фільтрації за методом Кокрофта–Голта, що має велике значення у лікуванні, у деяких підгрупах (наприклад, вік 40–59 років або індекс маси тіла (ІМТ) 20–25) слід проводити визначення за допомогою стандартних методів вимірювання, а саме: інулін, ⁵¹Cr–EDTA, ^99mTc–DTPA, ¹²⁵I–іоталамат або іогексол, коли це можливо.

Інше

Застосування живих або атенуйованих живих вакцин у пацієнтів з порушенням імунної системи під час проведення хіміотерапії, у тому числі з використанням карбоплатину, може призвести до розвитку тяжких інфекцій, інколи з летальними наслідками. З цієї причини слід уникати вакцинації пацієнтів із застосуванням живої вакцини під час проведення лікування карбоплатином. Неживі або інактивовані вакцини можна застосовувати, однак реакція на такі вакцини може бути зниженою (див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Дані про дослідження канцерогенного потенціалу карбоплатину відсутні. Однак є повідомлення про канцерогенні дії речовин зі схожим механізмом впливу та схожою мутагенністю.

Безпека та ефективність застосування карбоплатину у дітей та підлітків не встановлена.

Премедикація антиеметиками може допомогти зменшити частоту і тяжкість нудоти та блювання, спричинених карбоплатином.

При лікуванні дуже високими дозами карбоплатину відзначалися випадки гепатотоксичних уражень, асоційованих з нефротоксичними ураженнями.

При виготовленні та введенні карбоплатину не можна використовувати інструменти, що містять алюміній (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність

Карбоплатин не слід приймати вагітним жінкам. Якщо виникає необхідність застосування у період вагітності, пацієнтку необхідно поінформувати про ризик для плода. Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати контрацептивні засоби під час лікування препаратом.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає карбоплатин у грудне молоко, тому слід припинити грудне годування при лікуванні препаратом.

Вплив на фертильність

Карбоплатин є генотоксичним, тому пацієнтам репродуктивного віку (жінкам і чоловікам) та їхнім партнерам необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами в період лікування і щонайменше протягом 6 місяців після закінчення терапії. Чоловікам до початку лікуванням карбоплатином рекомендується кріоконсервація сперми через імовірність настання необоротного безпліддя.

Карбоплатин може спричинити нудоту, блювання, порушення зору та ототоксичність, тому у період лікування препаратом не рекомендується керувати транспортними засобами та механізмами. Залежно від індивідуальної чутливості, карбоплатин може порушувати здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Карбоплатин призначений тільки для внутрішньовенного застосування, після розведення.

Дорослим пацієнтам, які раніше не лікувалися, за умови нормальної функції нирок, ін’єкції карбоплатину вводити у дозі 400 мг/м² поверхні тіла шляхом коротких внутрішньовенних інфузій (тривалістю 15–60 хв).

Дози також можна розраховати за допомогою формули Кальверта, виходячи зі швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) хворого і бажаної площі під фармакокінетичною кривою «концентрація – час» (AUC). Необхідно звернути увагу на те, що дози за формулою Кальверта розраховуються у міліграмах, а не в мг/м².

Доза (мг) = бажана AUC (мг/мл × хв) × [ШКФ (мл/хв) + 25]

Бажана ППК	Хіміотерапія	Статус пацієнтів
5–7 мг/мл × хв	Монотерапія карбоплатином	Раніше не лікувалися
4–6 мг/мл × хв	Монотерапія карбоплатином	Раніше лікувалися
4–6 мг/мл × хв	Карбоплатин + циклофосфамід	Раніше не лікувалися

Не застосовувати формулу Кальверта для розрахунку доз для пацієнтів, які отримували тривалу попередню терапію такими засобами:

– мітоміцин C;

– нітросечовина;

– комбінована терапія з доксорубіцином/циклофосфамідом/цисплатином;

– комбінована терапія з 5 або більше агентами;

– променева терапія ≥ 4500 рад, зосереджена на ділянці розміром 20×20 см або більше ніж на одній ділянці.

Необхідно припинити терапію карбоплатином, якщо пухлина не реагує на лікування захворювання прогресує або з’явилися неприпустимі побічні реакції.

Курси терапії можна повторювати з інтервалами не менше 4 тижнів при показниках крові: нейтрофілів не менше 2000/мм³ і тромбоцитів не менше 100000/мм³.

Зменшення початкової дози на 20–25 % рекомендується для пацієнтів з такими факторами ризику як попереднє проведення мієлосупресивної терапії або низький функціональний статус (ECOG–Zubrod 2–4 або показник за Карновським нижче 80 %).

Усі наведені вище рекомендації щодо дозування стосуються початкового курсу лікування, наступні дози необхідно змінювати відповідно до результатів щотижневого аналізу крові.

Порушення функції нирок

Якщо у пацієнтів кліренс креатиніну

Оптимальне застосування ін’єкцій карбоплатину пацієнтам з порушенням функції нирок вимагає відповідного коригування доз та постійного спостереження за гематологічними показниками і функцією нирок. Якщо швидкість клубочкової фільтрації ≤ 20 мл/хв, застосування карбоплатину слід припинити взагалі.

Комбінована терапія

Застосування карбоплатину у комбінації з іншими протипухлинними засобами в кожному випадку потребує коригування і має бути ухваленим відповідно до режиму і графіка.

Педіатрична популяція

Досвіду застосування карбоплатину дітям недостатньо, тому не існує рекомендацій щодо дозування для цієї вікової категорії.

Пацієнти літнього віку

Дози карбоплатину протягом першого та наступних терапевтичних курсів необхідно коригувати залежно від загального стану здоров’я пацієнтів.

Розведення.

Перед введенням препарат розводити 5 % розчином глюкози чи 0,9 % розчином натрію хлориду до концентрації 0,5 мг/мл.

Розведений розчин стабільний протягом 24 годин при зберіганні в холодильнику (4 ^оС). З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід вводити негайно.

Карбоплатин не можна вводити через інфузійні системи з алюмінієвими частинами або через голки, що містять алюміній (може випадати осад).

Набирати розчин з флакона слід безпосередньо перед застосуванням.

Дозволяється одноразовий відбір лікарського засобу з флакона.

При маніпуляціях з препаратом слід дотримуватись правил роботи з цитостатиками.

Діти.

Недостатньо інформації про застосування лікарського засобу в педіатричній популяції, тому його не слід застосовувати дітям.

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла. Зберігати при температурі не вище 25 °C. Не заморожувати. Зберігати в недоступному для дітей місці.

За рецептом.