Інструкція Мадінет таблетки вкриті плівковою оболонкою блістер №21

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

МАДІНЕТ

  

Склад:

діючі речовини: етинілестрадіол, хлормадинону ацетат;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить етинілестрадіолу 0,03 мг і хлормадинону ацетату 2 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, мальтодекстрин, магнію стеарат, оболонкова суміш рожева Opadry 03B34109, що складається з:  гіпромелоза, макрогол 400, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору без дефектів покриття.

 

Фармакотерапевтична група.

Гормональні контрацептиви для системного застосування. Прогестагени та естрогени, фіксовані комбінації. Код АТX G03A А15.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мадінет – комбінований монофазний гестаген-естрогенний контрацептив для перорального застосування з відносно низьким вмістом естрогену (< 50 мкг). Естрогенним компонентом препарату є етинілестрадіол, гестагенним – хлормадинону ацетат.

Безперервне застосування препарату протягом 21 дня пригнічує секрецію фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) і лютеїнізуючого гормону (ЛГ) гіпофізом і, як наслідок, пригнічує овуляцію. Спостерігається проліферація ендометрія і його секреторна трансформація. Також змінюється консистенція цервікального слизу. Це ускладнює проходження сперматозоїдів через цервікальний канал і призводить до порушення їх рухливості.

Мінімальна доза хлормадинону ацетату, що забезпечує повне пригнічення овуляції, становить 1,7 мг. Доза, необхідна для трансформації ендометрія, становить 25 мг на цикл.

Хлормадинону ацетат є прогестогеном з антиандрогенними властивостями. Механізм його дії заснований на здатності заміщати андрогени на специфічних рецепторах і може мати сприятливий ефект (наприклад, контроль  ендогенного андрогену і зменшення вугрів або гірсутизму).

Фармакокінетика. Хлормадинону ацетат (ХМА)

ХМА швидко та майже повністю всмоктується після перорального прийому. Системна біодоступність ХМА висока, оскільки він не підлягає первинному метаболізму у печінці. Найвищі концентрації в плазмі досягаються протягом 1-2 годин після перорального прийому ХМА. Понад 95 % ХМА зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном. ХМА не зв’язується з глобуліном, що зв’язує статеві гормони або з глобуліном, який зв’язує кортизол. ХМА накопичується переважно в жировій тканині.

Час напіввиведення – 34 години (після застосування разової дози) та 36-39 годин (після прийому декількох доз). ХМА та його метаболіти виводяться з організму в основному з сечею та з фекаліями, приблизно в однакових кількостях.

ХМА, 3а- та 3р-гідрокси ХМА виявляють однакову антиандрогенну активність. Інші метаболіти препарату не мають фармакологічної активності.

Етинілестрадіол (ЕЕ)

ЕЕ швидко та майже повністю всмоктується після перорального прийому. Через пресистемне зв'язування та ефект первинного метаболізму в печінці абсолютна біодоступність становить лише близько 40%.

Близько 98 % ЕЕ зв'язується білками плазми крові, майже винятково з альбуміном.

ЕЕ зазнає біотрансформації системою цитохромів Р-450 шляхом гідроксилювання ароматичного кільця та підлягає пресистемному зв'язуванню як у слизовій тонкого кишечнику, так і у печінці. Виводиться із сечею та з фекаліями (2 : 3), час напіввиведення 12-14 годин. У сечі містяться, в основному, глюкуроніди, а в жовчі і плазмі – сульфати.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Пероральна контрацепція.

Лікування помірних звичайних вугрів у жінок, для яких показана гормональна контрацепція етинілестрадіолом та хлормадиноном ацетатом.

 

Протипоказання.

Комбіновані пероральні контрацептиви (КПК) не можна застосовувати при наявності захворювань, зазначених нижче. У разі виникнення одного з таких станів під час прийому КПК слід негайно припинити застосування препарату.

·               Наявність або ризик виникнення венозної тромбоемболії (ВТЕ):

−               венозна тромбоемболія наявна або в анамнезі (наприклад тромбоз глибоких вен, емболія легеневої артерії);

−               відома спадкова або набута схильність до розвитку ВТЕ, зокрема резистентність до активованого протеїну С, включаючи лейденівську мутацію V фактора; дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S;

−               запланована операція з довготривалою іммобілізацією (див. розділ

«Особливості застосування»);

−              

високий ризик венозної тромбоемболії у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

·               Наявність або ризик виникнення артеріальної тромбоемболії (АТЕ):

−               артеріальна тромбоемболія наявна або в анамнезі (наприклад інфаркт міокарда) або продромальні стани (стенокардія);

−               цереброваскулярні захворювання: наявний або в анамнезі інсульт або продромальні стани (транзиторна ішемічна атака);

−               відома спадкова або набута схильність до розвитку АТЕ, зокрема гіпергомоцистеїнемія, антитіла до фосфоліпідів (антитіла до антикардіоліпіну, вовчаковий антикоагулянт);

−               мігрень в анамнезі з вогнищевою неврологічною симптоматикою;

−              

високий ризик  артеріальної тромбоемболії у зв’язку з наявністю множинних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або таких факторів ризику, як цукровий діабет, що супроводжується судинними ускладненнями; тяжка артеріальна гіпертензія, тяжка дисліпопротеїнемія.

·        Втрата контролю над цукровим діабетом.

·        Неконтрольована артеріальна гіпертензія або значне підвищення артеріального тиску (значення, що постійно перевищують 140/90 мм рт. ст.).

·        Гепатит, жовтяниця, порушення функції печінки (до нормалізації показників функції печінки).

·        Генералізований свербіж, холестаз, зокрема під час попередньої вагітності або терапії естрогенами.

·        Синдром Дубіна-Джонсона, синдром Ротора, порушення виділення жовчі.

·        Пухлини печінки в анамнезі або нині.

·       

Сильний біль в епігастрії, збільшення печінки або симптоми внутрішньочеревної кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»).

·        Порфірія, що виникла вперше або рецидивуюча (всі три форми, особливо набута порфірія).

·        Злоякісні гормонозалежні пухлини в анамнезі або нині, наприклад пухлини молочних залоз або матки.

·        Тяжкі порушення обміну ліпідів.

·        Панкреатит в анамнезі або нині, що супроводжується тяжкою гіпертригліцеридемією.

·        Симптоми мігрені, які виникли вперше, а також частіший і надзвичайно сильний головний біль.

·        Гострі сенсорні розлади,  наприклад порушення зору або слуху.

·        Рухові порушення (зокрема парези).

·        Посилення епілептичних нападів.

·        Важка депресія.

·        Отосклероз, що прогресував протягом попередніх вагітностей.

·        Аменорея нез’ясованої етіології.

·        Гіперплазія ендометрія.

·        Кровотечі з піхви нез’ясованої етіології.

·        Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого іншого компонента препарату.

Протипоказанням є наявність одного серйозного або декількох факторів ризику розвитку тромбозу вен або артерій (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Особливі заходи безпеки.

При призначенні препарату Мадінет

слід брати до уваги наявні фактори ризику у кожної жінки, особливо стосовно венозної тромбоемболії (ВТЕ), та ризики розвитку ВТЕ при застосуванні інших КПК (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Прийом препаратів, що містять естроген або естроген/прогестин, може негативно вплинути на деякі захворювання/стани. Ретельне медичне спостереження необхідне у таких випадках:

-           епілепсія;

-           розсіяний склероз;

-           тетанія;

-         

 мігрень (див. розділ «Особливості застосування»);

-           астма;

-           серцева або ниркова недостатність;

-           хорея;

-         

 цукровий діабет (див. розділ «Особливості застосування»);

-         

 захворювання печінки (див. розділ «Особливості застосування»);

-         

 дисліпопротеїнемія (див. розділ «Особливості застосування»);

-           аутоімунні захворювання, включаючи системний червоний вовчак;

-           ожиріння;

-         

 артеріальна гіпертензія (див. розділ «Особливості застосування»);

-           ендометріоз;

-           варикозне розширення вен;

-         

 тромбофлебіт (див. розділ «Особливості застосування»);

-         

 порушення згортання крові (див. розділ «Особливості застосування»);

-           мастопатія;

-           міома матки;

-           герпес вагітних;

-         

 депресія (див. розділ «Особливості застосування»);

-         

 хронічні запальні захворювання кишечнику (хвороба Крона, виразковий коліт, див. розділ «Побічні реакції»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодія естрогенного компонента – етинілестрадіолу – з іншими лікарськими засобами може призвести до підвищення чи зниження його концентрації у сироватці крові. Якщо є необхідність у тривалому лікуванні іншими лікарськими засобами, слід використовувати негормональні методи контрацепції. Зниження концентрації етинілестрадіолу у сироватці може призвести до збільшення частоти проривних кровотеч та порушень циклу, а також до зниження контрацептивної ефективності препарату; підвищення його концентрації у сироватці крові може призвести до збільшення частоти та важкості побічних ефектів.

Лікарські засоби/діючі речовини, які можуть знизити концентрацію етинілестрадіолу у сироватці:

•          всі лікарські засоби, які посилюють моторику шлунково-кишкового тракту (наприклад метоклопрамід) або порушують адсорбцію (наприклад активоване вугілля);

•          діючі речовини, що індукують мікросомальні ферменти печінки, такі як рифампіцин, рифабутин, барбітурати, протиепілептичні засоби (наприклад карбамазепін, фенітоїн і топірамат), гризеофульвін, барбексаклон, примідон, модафініл, деякі інгібітори протеаз (наприклад ритонавір) і лікарські засоби, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum);

•          деякі антибіотики (наприклад ампіцилін, тетрациклін) у деяких жінок, ймовірно через зниження ентерогепатичної циркуляції естрогенів.

При одночасному застосуванні вищезазначених лікарських засобів/діючих речовин з препаратом Mадінет необхідно використовувати додаткові бар’єрні методи контрацепції як під час лікування, так і протягом 7 днів після нього. При прийомі діючих речовин, що знижують концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові за рахунок індукції печінкових мікросомальних ферментів, додаткові бар'єрні методи (презерватив, сперміциди) слід застосовувати протягом 28 днів після закінчення лікування.

Якщо супутнє лікування охоплює період, довший, ніж період прийому таблеток КПК із блістера, прийом таблеток з наступної упаковки слід розпочати без звичної перерви у застосуванні препарату.

Лікарські засоби/діючі речовини, які можуть підвищувати концентрацію етинілестрадіолу в сироватці крові:

•          діючі речовини, що пригнічують сульфатування етинілестрадіолу в стінці кишечнику (наприклад аскорбінова кислота або парацетамол);

•          аторвастатин (збільшення площі під фармакокінетичною кривою на 20%);

•          діючі речовини, що пригнічують активність мікросомальних печінкових ферментів, такі як протигрибкові препарати, похідні імідазолу (наприклад, флуконазол), індинавір або тролеандоміцин.

Етинілестрадіол може впливати на метаболізм інших речовин:

•          пригнічувати активність печінкових ферментів і, відповідно, підвищувати концентрацію в сироватці крові таких активних речовин, як діазепам (та інші бензодіазепіни, метаболізм яких відбувається шляхом гідроксилювання), циклоспорин, теофілін і преднізолон;

•          індукувати глюкуронідацію в печінці і, відповідно, знижувати сироваткову концентрацію наприклад, клофібрату, парацетамолу, морфіну, ламотрижину і лоразепаму.

Потреба в інсуліні та пероральних цукрознижувальних засобах може змінитися через вплив препарату на толерантність до глюкози.

Це також може стосуватися препаратів, що приймалися нещодавно.

При призначенні інших препаратів слід перевірити дані щодо їх можливої взаємодії із Mадінетом.

 

Лабораторні дослідження

Показники деяких лабораторних досліджень можуть змінитися на тлі прийому КПК, наприклад показники функції печінки, щитовидної залози, надниркових залоз, рівні білків-переносників у плазмі (наприклад глобуліну, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ); ліпопротеїнів), а також параметри вуглеводного обміну, коагуляції і фібринолізу. Характер і ступінь зміни лабораторних показників залежать від того, які гормони використовують і в яких дозах.

 

Особливості застосування.

Куріння підвищує ризик виникнення тяжких побічних реакцій з боку серцево-судинної системи при застосуванні КПК. Цей ризик підвищується зі збільшенням віку та кількості викурених цигарок та є особливо вираженим у жінок віком понад 35 років. Жінки віком понад 35 років, що курять, повинні використовувати інші методи контрацепції.

Застосування КПК пов’язане із підвищеним ризиком розвитку серйозних захворювань, таких як інфаркт міокарда, тромбоемболічні явища, інсульти та новоутворення печінки. Інші фактори ризику, такі як гіпертензія, гіперліпідемія, ожиріння та цукровий діабет, значно підвищують ризик захворюваності та смертності.

За наявності одного із зазначених захворювань/станів переваги застосування Mадінету потрібно порівняти з ризиками, що слід обговорити із жінкою перед початком застосування препарату. Якщо ці захворювання чи фактори ризику виникають чи погіршуються під час застосування препарату, пацієнт повинен проконсультуватися з лікарем. Лікар повинен вирішити, чи варто припиняти прийом КПК.

Застосування більше 1 лікарського засобу, який може підвищувати ризик розвитку тромбозу, не рекомендовано.

Тромбоемболія та інші судинні захворювання

Результати епідеміологічних досліджень показують, що є взаємозв’язок між прийомом пероральних контрацептивів і збільшенням ризику венозних та артеріальних тромбоемболічних захворювань, наприклад інфаркту міокарда, крововиливу в мозок, тромбозу глибоких вен та емболії легеневої артерії, але ці захворювання розвиваються рідко.

Вкрай рідко надходили повідомлення про тромбози інших кровоносних судин, наприклад, печінкових, мезентеріальних,  ниркових вен, вен сітківки та артерій у жінок, які застосовували КПК.

Ризик появи венозної тромбоемболії (ВТЕ).

Застосування комбінованих пероральних контрацептивів (КПК) збільшує ризик венозної тромбоемболії (ВТЕ).

Препарати, які містять левоноргестрел, норгестимат або норетистерон, мають низький ризик розвитку ВТЕ. Невідомо, як прийом препарату Mадінет впливає на ризик ВТЕ порівняно з препаратами з низьким ризиком ВТЕ.

Рішення про застосування будь-якого препарату, крім тих, які мають низький ризик ВТЕ, слід приймати тільки після обговорення з жінкою. Пацієнтка повинна розуміти, що існує ризик виникнення ВТЕ при застосуванні КПК, а також знати, які фактори впливають на цей ризик. Ризик розвитку ВТЕ найбільш високий протягом першого року застосування комбінованих пероральних контрацептивів. Існують також докази, що ризик виникнення ВТЕ збільшується при застосуванні КПК повторно, якщо перерва у іх використанні становить 4 тижні і більше.

Невідомо, як співвідносяться ризики появи тромбоемболічних захворювань при застосуванні КПК, що містять левоноргестрел, порівняно з КПК, які містять  хлормадинон.

Кількість випадків ВТЕ на рік при застосуванні низькодозових КПК є меншою, ніж їх кількість у жінок у період вагітності або в післяпологовий період.

ВТЕ може привести до летального наслідку у 1-2 % випадків.

Фактори ризику розвитку ВТЕ.

Ризик венозних тромбоемболічних ускладнень у жінок, які застосовують КПК, може  збільшитися при наявності додаткових факторів ризику, особливо декількох (див. таблицю 1).

Препарат протипоказаний, якщо у жінки є декілька факторів ризику, які відносять  її до високого ризику розвитку венозного тромбозу (див. розділ «Протипоказання

»).

Таблиця 1