Програф капсули 1 мг блістер №50

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. на молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв'язуванням з цитозольним білком (fkbp12), що відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. комплекс fkbp12-такролімус специфічно та конкурентно зв'язується з кальціневрін і пригнічує його, що призводить до кальційзалежних ингибированию т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такролімус являє собою високоактивний иммуносупрессивное речовина, гнітюче формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 і γ-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика. Абсорбція. Капсули такролімусу абсорбуються в шлунково-кишковому тракті.

З maх такролімусу досягає піку (Т maх) приблизно через 1-3 ч. У деяких пацієнтів препарат абсорбується протягом тривалого періоду, досягаючи відносно рівномірного профілю абсорбції.

Біодоступність такролімусу при прийомі всередину становить в середньому 20-25%.

Після перорального застосування (0,3 мг/кг / добу) препарату у пацієнтів з трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації досягалися протягом 3 днів.

У здорових добровольців показано, що препарати програф по 0,5 мг, програф по 1 мг і програф по 5 мг біоеквівалентні при застосуванні їх в еквівалентних дозах.

Швидкість і ступінь всмоктування такролімусу пов'язана з прийомом натщесерце. При одночасному застосуванні з їжею знижувалась швидкість та ступінь абсорбції такролімусу, що найбільш виражено після прийому їжі з високим вмістом жиру. Вплив їжі з високим вмістом вуглеводів менш виражено.

У пацієнтів з трансплантатом печінки в стабільному стані біодоступність ПРОГРАФу знижувалася при пероральному застосуванні препарату після вживання їжі з помірним вмістом жиру. Було відзначено також зменшення AUC (27%), С maх (50%) і підвищення Т maх (173%) в нерозведеній крові. У дослідженні пацієнтів з трансплантатом нирок в стабільному стані при пероральному застосуванні препарату програф відразу після стандартного легкого сніданку вплив на біодоступність менш виражено. Було відзначено зменшення AUC (2-12%), зниження C maх (15-38%) і збільшення t maх (38-80%) в нерозведеній крові.

Виділення жовчі не впливає на абсорбцію препарату програф.

Відзначається значна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату в нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану, в зв'язку з чим моніторинг мінімальних рівнів препарату в нерозведеній крові може допомогти в адекватній оцінці системного впливу препарату.

Розподіл. Характер розподілу такролімусу після в / в введення можна описати як двофазний. У системному кровотоці такролімус значною мірою зв'язується з еритроцитами. Співвідношення нерозведена кров / концентрація в плазмі крові становить 20: 1. У плазмі крові препарат значною мірою зв'язується з білками (98,8%), в основному із сироватковими альбуміном і α 1 кислим глікопротеїном.

Такролімус широко поширюється в організмі. Рівноважний об'єм розподілу (на основі концентрації в плазмі крові) - 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові - 47,6 л.

Такролімус - препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентрацією препарату в нерозведеній крові, - 2,25 л / год. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра - 4,1 і 6,7 л / год відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих з трансплантатом печінки.

Слід взяти до уваги такі фактори, що призводять до підвищеного кліренсу: низький рівень гематокриту і білка (призводять до підвищення рівня незв'язаної фракції такролімусу) або підвищення метаболізму внаслідок прийому кортикостероїдів.

Т ½ такролімусу тривалий і мінливий. У здорових добровольців середнє значення Т ½ з нерозведеної крові - 43 ч. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки Т ½ в середньому становить 11,7 і 12,4 год відповідно в порівнянні з 15,6 год у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки.

У пацієнтів з трансплантатом підвищення кліренсу препарату призводить до зменшення Т ½.

Метаболізм. Такролімус метаболізується в печінці цитохромом Р450 3А4. Значною мірою - в кишечнику.

Встановлено декілька метаболітів. При застосуванні in vitro виявлено, що тільки один метаболіт має важливу імуносупресивну активність. Інші мають слабку або нульовий активністю. У системному кровообігу виявляють тільки один метаболіт в низькій концентрації. Таким чином, метаболіти не впливають на фармакологічну активність такролімусу.

Елімінація. Після перорального введення такролімусу, міченого 14 С ізотопом, більшість радіоактивно міченого препарату виводилася з калом. Близько 2% - з сечею. Менше 1% незміненого такролімусу було відзначено в сечі та калі. Це вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основний шлях елімінації - жовч.

Концентрат для приготування розчину для в / в введення

Розподіл. Характер розподілу такролімусу після в / в введення можна описати як двофазний.

У системному кровотоці такролімус значною мірою зв'язується з еритроцитами. Співвідношення розподілу в нерозведеній крові / плазмових концентрацій становить приблизно 20: 1. У плазмі крові препарат значною мірою зв'язується з білками (98,8%), в основному із сироватковими альбуміном і α 1 кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об'єм розподілу на підставі плазмових концентрацій становить приблизно 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на підставі нерозведеної крові в середньому становить 47,6 л.

Такролімус - препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л / год. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра досягає 4,1 і 6,7 л / год відповідно. У дорослих з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих з трансплантатом печінки.

Т ½ такролімусу є тривалим. У здорових добровольців середнє значення Т ½ з нерозведеної крові становить приблизно 43 год. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки Т ½ в середньому становить 11,7 і 12,4 год відповідно в порівнянні з 15,6 год у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирок .

Метаболізм. При використанні in vitro-моделей виявлені 8 метаболітів, серед яких тільки один має істотну імуносупресивну активність.

Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохрому CYP 3A4.

Виведення. Після введення такролімусу, позначеного 14 С ізотопом, більшість радіоактивно міченого препарату виводилася з калом. Приблизно 2% - з сечею. Менше 1% незміненого такролімусу виявлено в сечі та калі, що вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

Показання

капсули

профілактика відторгнення при алотрансплантації нирки, печінки та серця; лікування відторгнення алотрансплантату, резистентного до лікування іншими імуносупресивними лікарськими засобами.

Концентрат для приготування розчину для в / в введення

Профілактика і лікування відторгнення алотрансплантату печінки, нирок і серця.

Лікування відторгнення алотрансплантату, резистентного до інших режимів імуносупресивної терапії.

Застосування

Капсули. терапія лікарським засобом програф вимагає ретельного контролю персоналу, що володіє відповідною кваліфікацією і має в своєму розпорядженні відповідним обладнанням. цей лікарський засіб можуть призначати та змінювати в курс імуносупресивної терапії тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.

Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна лікарської форми препарату з негайним або тривалим вивільненням такролімусу небезпечна. Це може привести до відторгнення трансплантата або збільшення кількості випадків побічних реакцій, в тому числі недостатньою або надмірною імуносупресії, в зв'язку з клінічно значущими відмінностями в системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; при цьому зміна лікарської форми або режиму застосування повинно відбуватися тільки під наглядом фахівця з трансплантації (див. Особливості застосування, Побічні ефекти). Після перекладу на будь-яку іншу альтернативну лікарську форму необхідно контролювати концентрацію такролімусу в крові та проводити корекцію дози для підтримання системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

Загальна інформація

Дозу препарату програф слід визначати в першу чергу на підставі клінічної оцінки ризику відторгнення і індивідуальної переносимості лікарського засобу з урахуванням даних моніторингу рівня такролімусу в крові (див. Рекомендації щодо визначення мінімальної концентрації в крові). При появі клінічних симптомів відторгнення слід розглянути питання про необхідність проведення корекції режиму імуносупресивної терапії.

Препарат програф можна застосовувати в / в і перорально, дозування можна починати з перорального прийому. Загалом можна починати з перорального прийому, якщо потрібно, вміст капсул слід розчинити у воді та вводити через назогастральний зонд.

У початковий післяопераційний період препарат програф звичайно треба застосовувати одночасно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Дозу препарату програф можна змінювати в залежності від обраної імуносупресивної терапії.

Спосіб застосування

Рекомендується розподілити добову пероральну дозу на 2 прийоми (вранці та ввечері). Капсули слід приймати відразу ж після вилучення їх з блістерної упаковки. Капсули ковтають, запиваючи рідиною (краще водою). Для досягнення максимальної абсорбції препарат необхідно приймати натщесерце або як мінімум за 1 год до або 2-3 години після прийому їжі.

Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії обмежена.

трансплантація печінки

Профілактика відторгнення трансплантата. Дорослі. Терапію ПРОГРАФом починають в дозі 0,1-0,2 мг/кг маси тіла 2 рази на добу (вранці та ввечері). Застосування препарату слід починати через 12 годин після завершення операції. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити в / в інфузійно протягом 24 год в дозі 0,01-0,05 мг/кг/добу.

Профілактика відторгнення трансплантата. Діти. Початкову дозу препарату для перорального прийому 0,3 мг/кг маси тіла на добу розподіляють на 2 прийоми (вранці та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити інфузійно протягом 24 год в дозі 0,05 мг/кг/добу.

Підтримуюча терапія. Дорослі та діти. Під час проведення підтримуючої терапії дозу ПРОГРАФу знижують. У деяких випадках скасовують препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши програф в якості монотерапії. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення. Дорослі та діти. Для лікування відторгнення застосовують більш високі дози ПРОГРАФу разом з додатковою ГКС терапією та короткими курсами введення моно або поліклональних антитіл. Якщо виявляють ознаки токсичності (див. Побічна дія), може виникнути необхідність у зниженні дози препарату програф. При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються ті самі початкові дози, що і при первинній імуносупресії. При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ см. Особливі популяції, Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус.

трансплантація нирки

Профілактика відторгнення трансплантата. Дорослі Пероральну терапію ПРОГРАФом починають в дозі 0,2-0,3 мг/кг маси тіла 2 рази на добу (вранці та ввечері). Застосування препарату слід починати протягом 24 год після завершення операції. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити в / в інфузійно протягом 24 год в дозі 0,05-0,1 мг/кг/добу.

Профілактика відторгнення трансплантата. Діти. Початкову дозу препарату для перорального прийому 0,3 мг/кг маси тіла на добу розподіляють на 2 прийоми (вранці та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити інфузійно протягом 24 год в дозі 0,075-0,1 мг/кг/добу.

Підтримуюча терапія. Дорослі та діти. Під час проведення підтримуючої терапії дозу ПРОГРАФу знижують. У деяких випадках скасовують препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши програф в якості монотерапії. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення. Дорослі та діти. Для лікування відторгнення застосовують більш високі дози ПРОГРАФу разом з додатковою ГКС терапією та короткими курсами введення моно або поліклональних антитіл. Якщо виявляють ознаки токсичності (див. Побічна дія), може виникнути необхідність у зниженні дози препарату програф. При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються ті самі початкові дози, що і при первинній імуносупресії. При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ см. Особливі популяції, Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус.

трансплантація серця

Профілактика відторгнення трансплантата. Дорослі. Препарат програф можна застосовувати одночасно з індукцією антитілами (з урахуванням відстроченого початку терапії ПРОГРАФом) або без призначення антитіл при клінічно стабільному стані хворих. Після індукції антитілами пероральну терапію ПРОГРАФом починають з дози 0,075 мг/кг/добу, розподіливши її на 2 прийоми (вранці та ввечері). Застосування препарату слід починати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводиться в / в інфузійно протягом 24 год в дозі 0,01-0,02 мг/кг/добу.

Існує альтернативний підхід, при якому пероральний прийом такролімусу починається протягом 12 год після трансплантації. Цей підхід призначений для пацієнтів без ознак порушень функції внутрішніх органів (нирок). В цьому випадку такролімус в початковій дозі 2-4 мг/добу комбінується з мікофенолату мофетилом і ГКС або сиролімус і ГКС.

Профілактика відторгнення трансплантата. Діти. Після трансплантації серця у дітей первинну імуносупресію ПРОГРАФом можна проводити як в поєднанні з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, програф вводять у вигляді в / в інфузії протягом 24 годин в дозі 0,03-0,05 мг/кг / добу до досягнення концентрації такролімусу в нерозведеній крові 15-25 нг / мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату в початковій дозі 0,3 мг/кг/добу, який призначають через 8-12 год після закінчення в / в інфузії.

Після індукції антитілами пероральну терапію ПРОГРАФом починають з дози 0,1-0,3 мг/кг/добу, розподіливши її на 2 прийоми (вранці та ввечері).

Підтримуюча терапія. Дорослі та діти. При підтримуючої терапії дозу ПРОГРАФу знижують. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення. Дорослі та діти. Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз ПРОГРАФу разом з додатковою ГКС терапією та короткими курсами введення моно або поліклональних антитіл. При переведенні дорослих пацієнтів на терапію ПРОГРАФом початкову дозу препарату 0,15 мг/кг / добу слід розподілити на 2 прийоми (вранці та ввечері). При переведенні дітей на терапію ПРОГРАФом початкову дозу препарату 0,2-0,3 мг/кг / добу слід розподілити також на 2 прийоми (вранці та ввечері).

Про переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на препарат програф см. Особливості застосування.

Лікування відторгнення - трансплантація інших органів

Рекомендовані дози при трансплантації легень, підшлункової залози та кишечника засновані на обмежених даних проспективних клінічних досліджень. Лікування пацієнтів з трансплантацією легких препаратом програф слід починати з дози 01-015 мг/кг/добу, пацієнтів з трансплантацією підшлункової залози починати з дози 0,2 мг/кг/добу і при трансплантації підшлункової залози лікування починають з дози 0 , 3 мг/кг/добу.

особливі популяції

Печінкова недостатність. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки для підтримки мінімального рівня такролімусу в крові в межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози такролімусу.

Ниркова недостатність. Оскільки функція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність в корекції дози відсутня. Однак у зв'язку з нефротоксичною потенціалом такролімусу рекомендується здійснювати ретельний моніторинг функції нирок (включаючи показники концентрації креатиніну в плазмі крові, розрахунок кліренсу креатиніну і моніторинг діурезу).

Пацієнти похилого віку. Інформації про те, що пацієнтам похилого віку необхідні особливі дози, відсутня.

Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус. Слід дотримуватися обережності при перекладі пацієнтів з базової терапії циклоспорином на лікарські засоби з базовою терапією такролімусом (див. Особливості застосування та Взаємодія). Терапію лікарським засобом програф починати після визначення концентрації циклоспорину в плазмі крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Конверсію слід відкласти за наявності підвищених рівнів циклоспорину в плазмі крові. На практиці терапія препаратом програф починається через 12-24 год після відміни циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий вплив на кліренс циклоспорину в плазмі крові.

Рекомендації по досягненню необхідного рівня концентрації препарату в нерозведеній крові. Вибір дози препарату повинен базуватися на результатах клінічної оцінки процесу відторгнення та перенесення препарату кожним пацієнтом індивідуально.

З метою оптимізації дози використовується визначення концентрації такролімусу в нерозведеній крові за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках (МІФА). Порівняння даних по концентрації такролімусу в крові, опублікованих в літературі, з індивідуальними клінічними показниками необхідно проводити з обережністю і на підставі знань та розуміння методу оцінки, який застосовувався. У сучасній медичній практиці для визначення концентрації такролімусу в нерозведеній крові використовують імунні методи.

У ранній період після операції слід контролювати мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові. При пероральному прийомі мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові слід контролювати кожні 12 год безпосередньо перед прийомом наступної дози. Частота моніторингу рівня препарату в крові повинна залежати від клінічних потреб. Оскільки програф є препаратом з низьким рівнем кліренсу, коригування режиму дозування може зайняти декілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату в крові стануть очевидними. Мінімальні рівні препарату в крові слід контролювати приблизно 2 рази на тиждень протягом раннього посттрансплантаційного періоду, і потім періодично під час підтримуючої терапії. Також необхідно контролювати мінімальні рівні такролімусу в крові після зміни дози препарату, імуносупресивної режиму або після сумісного застосування з препаратами, які можуть вплинути на концентрацію такролімусу в нерозведеній крові (див. Взаємодія з іншими лікарськими).

Результати клінічних досліджень дозволяють припустити, що можна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні рівні такролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг / мл. Інтерпретуючи дані по концентрації препарату в нерозведеній крові, важливо оцінювати клінічний стан пацієнта.

У клінічній практиці протягом раннього періоду після трансплантації мінімальні рівні препарату в нерозведеній крові зазвичай коливалися в межах 5-20 нг / мл після трансплантації печінки та 10-20 нг / мл після трансплантації нирки та серця. Надалі, при підтримуючої терапії після трансплантації печінки, нирок і серця концентрації препарату в крові варіюють від 5 до 15 нг / мл.

Концентрат для приготування розчину для в / в введення. Лікування препаратом програф вимагає ретельного моніторингу, який проводиться висококваліфікованим персоналом і за допомогою відповідного обладнання. Призначати даний лікарський засіб та вносити зміни в імуносупресивну терапію може тільки лікар, мають досвід в проведенні імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.

Препарат вводиться парентерально в тому випадку, якщо стан пацієнта не дозволяє приймати капсули. Як тільки клінічний стан хворого поліпшиться, його переводять на пероральний прийом препарату у вигляді програф капсул.

Тривалість в / в терапії не повинна перевищувати 7 днів.

Після переведення пацієнта з парентерального на пероральний прийом у вигляді капсул такролімусу слід мати на увазі, що на практиці відзначені помилки в застосуванні препаратів такролімусу. Випадковий, ненавмисний або неконтрольований переклад пацієнта з однієї пероральної лікарської форми такролімусу (стандартної або пролонгованої дії) на іншу небезпечно. Це може привести до відторгнення трансплантата або збільшення кількості випадків розвитку побічних ефектів, включаючи недостатню або надмірну імуносупресію в зв'язку з відповідними клінічними відмінностями системної експозиції до такролімусу. Пацієнту необхідно призначати такролімус у вигляді однієї лікарської форми з відповідним режимом щоденного дозування, зміна лікарської форми або режиму можливо тільки за умови ретельного огляду фахівцем-трансплантологом. Для подальшого переходу на будь-які інші альтернативні лікарські форми необхідно провести моніторинг дії препарату і корекцію дози для дотримання системної експозиції до такролімусу.

Загальна інформація. Рекомендовані дози на початковій стадії лікування представлені нижче в якості рекомендацій. Дозування лікарського препарату програф повинна базуватися головним чином на клінічній оцінці ризику відторгнення і індивідуальної переносимості препарату у кожного пацієнта, а також на даних моніторингу концентрації такролімусу в крові (див. Особливості застосування, рекомендації по досягненню необхідного рівня концентрації препарату в нерозведеній крові).

При появі клінічних показників відторгнення варто розглянути можливість корекції режиму імуносупресивної терапії.

Програф слід застосовувати парентерально або перорально. Загалом дозування можна починати перорально, при необхідності - шляхом застосування вмісту капсули, розчиненого у воді, через назогастральную трубу.

Програф, як правило, застосовують в комплексі з іншими імуносупресивними препаратами на початковому постоперационном етапі. Дозування лікарського засобу програф може відрізнятися в залежності від обраного імуносупресивної режиму.

Програф концентрат для приготування розчину для в / в введення застосовують тільки в / в. Не вводити препарат нерозведеним. Перед застосуванням його необхідно розвести 5% розчином глюкози або 0,9% розчином натрію хлориду в скляних, поліетиленових або поліпропіленових судинах. Слід використовувати тільки прозорі та безбарвні розчини.

Не рекомендується струминне введення препарату!

Концентрація розчину для інфузій повинна варіювати в межах 0,004-0,1 мг/мл. Загальний обсяг інфузії за 24 год повинен коливатися в межах 20-500 мл.

Невикористаний концентрат для інфузій у відкритій ампулі або невикористаний відновлений розчин необхідно відразу ж викинути, щоб уникнути його забруднення (контамінації).

трансплантація печінки

Профілактика відторгнення трансплантата. Дорослі. Застосування препарату слід починати приблизно через 12 годин після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (програф капсули), проводять терапію, починаючи з дози 0,01-0,05 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді в / в інфузії протягом 24 год.

Профілактика відторгнення трансплантата. Діти. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (програф капсули), проводять терапію, починаючи з дози 0,05 мг/кг / добу у вигляді в / в інфузії протягом 24 год.

Підтримуюча терапія. Дорослі та діти. Під час підтримуючої терапії доза препарату програф, як правило, знижується. У деяких випадках можна скасувати препарати супутньої імуносупресивної терапії, застосовуючи програф в якості монотерапії. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення. Дорослі та діти. Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування препарату програф в більш високих дозах разом з додатковою ГКС терапією та короткими курсами введення моно / поліклональних антитіл. Якщо виникають ознаки токсичності, може бути зниження дози препарату програф.

При перекладі пацієнтів на терапію препаратом програф рекомендуються такі ж початкові дози, як і при профілактиці імуносупресії. При перекладі пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ см. Особливості застосування, корекція дози препарату в особливих групах пацієнтів, Перехід з терапії циклоспорином.

трансплантація нирки

Профілактика відторгнення трансплантата. Дорослі. Терапію слід починати протягом 24 год після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (програф капсули), в / в терапію необхідно починати з дози 0,05-0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді в / в інфузії протягом 24 год.

Профілактика відторгнення трансплантата. Діти. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (програф капсули), в / в терапію необхідно починати з дози 0,075-0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді в / в інфузії протягом 24 год.

Підтримуюча терапія. Дорослі та діти. Під час підтримуючої терапії дози препарату програф знижуються. У деяких випадках можна скасувати препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши програф як базовий компонент подвійної терапії. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування реакції відторгнення. Дорослі та діти. Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування препарату програф в більш високих дозах разом з додатковою ГКС терапією та короткими курсами введення моно / поліклональних антитіл. Якщо виникають ознаки токсичності, може бути зниження дози препарату програф.

При перекладі пацієнтів на терапію препаратом програф рекомендуються такі ж початкові дози, як і при профілактиці імуносупресії. При перекладі пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ см. Особливості застосування, корекція дози препарату в особливих групах пацієнтів, Перехід з терапії циклоспорином.

трансплантація серця

Профілактика відторгнення трансплантата. Дорослі. Програф слід застосовувати разом з індукцією антитілами (з урахуванням відкладеного початку терапії препаратом програф). Після індукції антитілами прийом препарату слід починати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (програф капсули), необхідно провести в / в терапію, починаючи з дози 0,01-0,02 мг/кг/добу, вводячи ліки у вигляді інфузії протягом 24 год.

Профілактика відторгнення трансплантата. Діти. Після трансплантації серця у дітей первинну імуносупресію препаратом програф можна проводити як разом з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, програф слід вводити в / в в початковій дозі 0,03-0,05 мг/кг/добу, вводячи лікарський засіб у вигляді інфузії протягом 24 год до досягнення концентрації такролімусу в нерозведеній крові 15- 25 нг / мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату (програф капсули) в початковій дозі 0,30 мг/кг/добу, яку призначають через 8-12 год після закінчення інфузії.

Підтримуюча терапія. Дорослі та діти. Під час підтримуючої терапії дози препарату програф знижуються. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба в корекції дози препарату.

Лікування відторгнення. Дорослі та діти. Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування препарату програф в більш високих дозах разом з додатковою ГКС терапією та короткими курсами введення моно / поліклональних антитіл.

При перекладі дорослих пацієнтів на терапію препаратом програф капсули початкову дозу препарату 0,15 мг/кг/добу розділити на 2 прийоми (вранці та ввечері).

При перекладі дітей на терапію препаратом програф капсули початкову дозу препарату 0,2-0,3 мг/кг/добу розділити на 2 прийоми (вранці та ввечері).

Інформація про переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ викладена в розділі Особливості застосування, корекція дози препарату в особливих групах пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином.

Протипоказання

Гіперчутливість до такролімусу (або інших макролідів) та іншим неактивним інгредієнтів препарату.

Побічні ефекти

У зв'язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю препаратів, що застосовуються одночасно після трансплантації, профіль побічних ефектів імунодепресантів точно встановити складно.

Багато з побічних явищ, наведених нижче, оборотні та / або залежать від дози. У кожній групі небажані реакції наведені в порядку зниження тяжкості. При пероральному застосуванні препарату відзначається менша кількість випадків побічних реакцій у порівнянні з в / в застосуванням.

Побічні реакції класифіковані за органами та системами, наведені нижче в залежності від частоти виникнення: дуже часто (1/10); часто (1/100, але 1/10); нечасто (1/1000, але 1/100); рідко (1/10 000, але 1/1000); дуже рідко (1/10 000), невідомо (недостатньо даних для встановлення частоти).

З боку судин: дуже часто - АГ; часто - кровотеча, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, порушення периферичного кровообігу, артеріальна гіпотензія; нечасто - інфаркт, тромбоз глибоких вен кінцівок, шок.

З боку серця: часто - ішемічні коронарні порушення, тахікардія; нечасто - шлуночкова аритмія і зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатія, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярна аритмія, тахікардія, зміни ЕКГ, порушення ритму, ЧСС і пульсу, перикардит; рідко - перикардіальний випіт; дуже рідко - зміна показників ехокардіографії.

З боку травної системи: дуже часто - діарея, нудота; часто - запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, виникнення виразок і перфорації шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і утворення виразок слизової оболонки ротової порожнини, асцит, блювання, біль в животі, диспепсія, запор, метеоризм, відчуття здуття і розпирання в животі, діарея; нечасто - паралітична кишкова непрохідність (паралітичний ілеус), перитоніт, гострий і хронічний панкреатит, підвищення рівня амілази в плазмі крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка; рідко - часткова кишкова непрохідність (субілеус), панкреатична псевдокиста.

З боку печінки: іноді - підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, жовчнокам'яна хвороба і жовтяниця, ураження клітин печінки та гепатит, холангіт; рідко - тромбоз печінкової артерії, облітеруючий ендофлебіт печінкових вен; дуже рідко - печінкова недостатність, стеноз жовчних проток.

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто - лейкоцитоз; часто - анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, зміни еритроцитів; нечасто - коагулопатія, зміна показників коагулограми, панцитопенія, нейтропенія; рідко - тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія; невідомо - міастенічний криз, інтерстиціальна пневмонія.

З боку сечовидільної системи: дуже часто - порушення функції нирок, підвищення концентрації креатиніну, pN-мікроглобуліну, підвищення N-ацетил-бета-D-глюкозамінідази в сечі, протеїнурія; часто - ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, гострий некроз канальців, токсична нефропатія, сечовий синдром, порушення з боку сечового міхура і уретри; нечасто - анурія, гемолітичний уремічний синдром; дуже рідко - нефропатія, геморагічний цистит.

З боку метаболізму та травлення: дуже часто - гіперглікемія, цукровий діабет, підвищення рівня глікозильованого гемоглобіну, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіперкаліємія; часто - гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, глюкозурія, гіперволемія, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, електролітні порушення; нечасто - зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини: часто - артралгія, судоми м'язів, біль у кінцівках, біль у спині; нечасто - порушення з боку суглобів.

З боку нервової системи: дуже часто - тремор, головний біль; часто - порушення свідомості, парестезія і дизестезия, периферична нейропатія, запаморочення, дисграфія, порушення функції нервової системи; нечасто - кома, крововилив в головний мозок і порушення мозкового кровообігу, параліч і парез, енцефалопатія, порушення мови та артикуляції, амнезія; рідко - підвищення м'язового тонусу; дуже рідко - міастенія.

З боку дихальної системи та органів середостіння: дуже часто - назофарингіт; часто - задишка, легеневі порушення, плевральнийвипіт, фарингіт, кашель, закладеність носа, риніт; нечасто - дихальна недостатність, порушення з боку дихальних шляхів, астма; рідко - гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто - свербіж, висип, алопеція, акне, гіпергідроз; нечасто - дерматит, фотосенсибілізація; рідко - токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла); дуже рідко - синдром Стівенса - Джонсона.

Загальні порушення і ускладнення: часто - астенія, лихоманка, набряки, біль і відчуття дискомфорту, підвищення рівня ЩФ в плазмі крові, збільшення маси тіла, порушення терморегуляції; нечасто - поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення теплової чутливості, відчуття стискання в грудній порожнині, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення рівня ЛДГ в плазмі крові, зменшення маси тіла; рідко - спрага, втрата рівноваги (падіння), утруднення рухів; дуже рідко - збільшення маси жирової тканини.

Доброякісні, злоякісні та неідентифіковані новоутворення: нечасто / часто - лімфома або інша злоякісна пухлина; у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, більш високий ризик утворення злоякісних пухлин; при застосуванні такролімусу відзначено виникнення як доброякісних, так і злоякісних новоутворень, в тому числі вірус Епштейна - Барр (EBV) -ассоціірованних лімфопроліферативних захворювань і раку шкіри.

З боку імунної системи (алергічні реакції): у пацієнтів, які приймали такролімус, відзначали алергічні та анафілактичні реакції (див. Особливості застосування).

З боку імунної системи (інфекції та інвазії): на тлі терапії такролімусом, як і іншими імунодепресантами, підвищується ризик розвитку локальних і генералізованих інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися протягом раніше діагностованих інфекційних захворювань.

Випадки нефропатії, асоційованої з ВК-вірусом, а також прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, асоційованої з JC-вірусом, відзначали на тлі імуносупресивної терапії, включаючи терапію ПРОГРАФом.

З боку ендокринної системи: рідко - гірсутизм.

З боку органу зору: часто - нечіткість зору, фотофобія, захворювання очей; нечасто - катаракта; рідко - сліпота.

З боку органів слуху та рівноваги: часто - шум у вухах; нечасто - зниження слуху; рідко - нейросенсорна туговухість; дуже рідко - порушення слуху.

Травми, отруєння, ускладнення процедур: часто - первинна дисфункція трансплантата.

З боку репродуктивної системи та молочної залози: нечасто - дисменорея і маткова кровотеча.

З боку психіки: дуже часто - безсоння; часто - тривожність, сплутаність свідомості та дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, емоційні порушення, кошмарні сновидіння, галюцинації; нечасто - психотичні порушення.

Особливі вказівки

Корекція дози препарату в особливих групах пацієнтів

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнтам з порушеннями функції печінки препарат слід призначати з особливою обережністю в зв'язку з потенційним зниженням метаболізму препарату і підвищенням концентрації такролімусу в плазмі крові.

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю може виникнути необхідність знизити дозу для того, щоб підтримати мінімальний рівень препарату в рамках рекомендованих градацій.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки фармакокінетика такролімусу не змінюється в залежності від функції нирок, корекція дози не потрібна. Однак у зв'язку з нефротоксичну дією такролімусу рекомендується ретельно контролювати функцію нирок (в тому числі концентрацію креатиніну в плазмі крові, кліренс креатиніну та рівень діурезу).

Застосування у осіб літнього віку. Через те, що у пацієнтів похилого віку знижена ниркова і печінкова функція, а також функція імунної та інших систем, призначати препарат цій категорії пацієнтів необхідно з особливою обережністю, регулярно проводячи моніторинг стану хворого. У пацієнтів похилого віку з ревматоїдним артритом лікування слід починати з низьких доз (1,5 мг 1 раз на добу).

Перехід з терапії циклоспорином. Супутнє застосування циклоспорину і ПРОГРАФу може подовжити Т ½ циклоспорину та посилити токсичні ефекти. Тому необхідно дотримуватися обережності при переведенні пацієнтів з циклоспорину на терапію ПРОГРАФом. Лікування ПРОГРАФом починають після оцінки концентрації циклоспорину в крові хворого і його клінічного стану. Прийом препарату припиняють при наявності підвищених рівнів циклоспорину в крові. На практиці лікування ПРОГРАФом починали через 12-24 год після припинення прийому циклоспорину. Після переведення пацієнта на терапію ПРОГРАФом необхідно продовжувати моніторинг рівня циклоспорину в його крові в зв'язку з можливістю порушення кліренсу циклоспорину.

Рекомендації щодо досягнення необхідного рівня концентрації препарату в нерозведеній крові. Вибір дози препарату повинен базуватися на результатах клінічної оцінки процесу відторгнення та перенесення препарату кожним пацієнтом індивідуально. Для оптимізації дозування препарату використовується визначення концентрації такролімусу в нерозведеній крові за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках (МІФА). Порівняння даних щодо концентрації такролімусу в крові, опублікованих в літературі, з індивідуальними клінічними показниками необхідно проводити на підставі застосовуваного методу оцінки.

У ранній період після операції контролюють мінімальний рівень такролімусу в нерозведеній крові. При пероральному застосуванні для визначення мінімального рівня препарату в крові необхідно отримувати зразки крові через 12 годин після його прийому, безпосередньо до застосування наступної дози. Частота моніторингу рівня препарату в крові залежить від клінічної необхідності. Оскільки програф є препаратом з низьким рівнем кліренсу, корекція дозування може зайняти декілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату в крові стануть очевидними. Мінімальний рівень препарату в крові контролюють 2 рази в тиждень протягом раннього посттрансплантаційного періоду і періодично під час підтримуючої терапії. Також необхідно контролювати мінімальний рівень такролімусу в крові після зміни дози препарату, імуносупресивної режиму або після сумісного застосування з препаратами, які можуть вплинути на концентрацію такролімусу в нерозведеній крові.

Результати клінічних досліджень дозволяють припустити, що можна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальний рівень такролімусу в крові не перевищує 20 нг / мл. Інтерпретуючи дані щодо концентрації препарату в нерозведеній крові, важливо оцінювати клінічний стан пацієнта.

У клінічній практиці в ранній період після трансплантації мінімальний рівень препарату в нерозведеній крові зазвичай коливався в межах 5-20 нг / мл після трансплантації печінки та 10-20 нг / мл - після трансплантації нирки та серця. Надалі, під час підтримуючої терапії після трансплантації печінки, нирок і серця концентрація препарату в крові варіює від 5 до 15 нг / мл.

Під час початкового періоду після проведення трансплантації необхідно проводити регулярний моніторинг таких параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний і офтальмологічний статус, рівень глюкози в крові натще, електролітів (особливо калію), функцію печінки та нирок, параметри клінічного аналізу крові, показники коагуляції та визначення білкових фракцій в плазмі крові. При виявленні клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії.

При застосуванні ПРОГРАФу слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), а також інших рослинних засобів, які можуть викликати зниження (зміна) концентрації такролімусу в крові та вплинути на клінічний ефект ПРОГРАФу.

При діареї рівень такролімусу в плазмі крові може значно змінюватися, тому необхідний ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в плазмі крові.

Випадки гіпертрофії шлуночків або перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатії, відбувалися рідко, але відзначалися у пацієнтів, що приймали програф, і тому можливі при лікуванні цим препаратом. У більшості випадків гіпертрофія міокарда була оборотною і відзначалася при концентраціях такролімусу в крові, що перевищують рекомендовані. До інших чинників, що підвищують ризик цього побічного явища, відносять наявність захворювання серця, застосування кортикостероїдів, АГ, ниркову і печінкову дисфункцію, інфекції, гиперволемию, набряки. Пацієнтам, які належать до груп ризику, а також отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (через 3 і 9-12 міс) необхідно проводити ЕхоКГ і ЕКГ-контроль. При виявленні змін необхідно розглянути питання про зниження дози ПРОГРАФу або його заміні на інший імунодепресанти.

Такролімус може викликати подовження інтервалу Q-T, при цьому порушень ритму серця типу пірует (двунаправленная веретеноподібна шлуночкова тахікардія) не спостерігалося. При лікуванні пацієнтів з діагностованим вродженим синдромом подовженого інтервалу Q-T або підозрою на подібний стан слід бути особливо обережними.

У хворих, які приймали такролімус, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна - Барр (EBV). При одночасному застосуванні препарату з антилімфоцитарними антитілами ризик розвитку ПТЛЗ підвищується. Також є дані про підвищення ризику ПТЛЗ у пацієнтів з виявленими капсидний антигеном вірусу Епштейна - Барр (EBV-VCA). Тому перед призначенням ПРОГРАФу цій групі пацієнтів слід провести серологічне дослідження на EBV-VCA. В процесі лікування рекомендують проводити ретельний моніторинг EBV за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна EBV-ПЛР може зберігатися протягом місяців. Сама по собі вона не є підтвердженням наявності ПТЛЗ або лімфоми.

Є повідомлення про виникнення синдрому оборотної задньої енцефалопатії на тлі терапії такролімусом. При виникненні у пацієнта, який приймає такролімус, симптомів, характерних для синдрому оборотної задньої енцефалопатії - головний біль, психічні порушення, судоми та порушення з боку зору - необхідно провести магнітно-резонансну томографію. При підтвердженні діагнозу слід проводити адекватний контроль артеріального тиску і терапію судом, а також терміново припинити системне введення такролімусу. При застосуванні зазначених заходів згадане стан повністюоборотно у більшості пацієнтів.

У хворих, яким проводять імуносупресивну терапію, включаючи програф, підвищений ризик до опортуністичних інфекцій (викликаним бактеріями, грибами, вірусами, найпростішими). Серед цих інфекцій відзначають нефропатию, асоційовану з ВК-вірусом, а також асоційовану з JC-вірусом прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатії (ПМЛ).

Такі інфекції найчастіше пов'язані з великим гнобленням імунної системи та можуть призводити до тяжких або летальних наслідків, що необхідно брати до уваги при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів з ознаками порушення функції нирок або неврологічними симптомами на фоні імуносупресивної терапії.

Імуносупресивної терапії підвищує ризик злоякісних новоутворень. Рекомендується обмежувати інсоляцію і ультрафіолетове опромінення, носити відповідний одяг, користуватися сонцезахисними засобами з високим фактором захисту.

Ризик розвитку вторинного раку невідомий.

Випадки істинної аплазії еритроцитів виявлено у незначної кількості пацієнтів, які застосовували такролімус. У всіх пацієнтів відзначали наступні фактори ризику: супутні захворювання, інфекція парвовіруса В19 і комбінована терапія.

Програф, концентрат для приготування розчину для в / в введення, містить поліоксиетілірованноє гідрогенізована олія рицинова, що може спричинити анафілактоїдні реакції. Ризик розвитку анафілактичної реакції може бути знижений, якщо вводити восстановленнний концентрат програф з низькою швидкістю або завчасно ввести антигістамінний препарат.

При випадковому введенні в артерію або периваскулярно відновлений концентрат програф для в / в ін'єкцій може викликати роздратування в місці введення.

Програф капсули містить лактозу, тому слід бути особливо обережними при призначенні препарату пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або глюкозо-галактозної мальабсорбції.

Друкарська фарба, яка використовується для позначення капсул лікарського засобу програф, містить соєвий лецитин. Пацієнтам з гіперчутливістю до арахісовим або соєвим продуктам слід зважити користь від застосування препарату програф з можливим ризиком і вагою реакцій гіперчутливості.

Взаємодія з їжею. Відзначено, що грейпфрутовий сік підвищує рівень такролімусу в крові за рахунок пригнічення активності CYP 3A4. Під час лікування не слід вживати алкогольні напої.

Період вагітності та годування груддю. Вагітність. Результати доклінічних досліджень у людини свідчать про те, що препарат може проникати через плаценту. Є повідомлення про передчасні пологи (37 тижнів), а також випадки саморегрессіровавшей гіперкаліємії у дітей грудного віку (8 з 111 (7,2%) дітей грудного віку). Оскільки безпека застосування такролімусу в період вагітності не встановлена в повній мірі, не слід призначати препарат вагітним, за винятком випадків, коли передбачувана користь від лікування виправдовує потенційний ризик для плоду. З метою виявлення потенційних небажаних реакцій при застосуванні такролімусу рекомендують контролювати стан дітей грудного віку, матері яких в період вагітності приймали такролімус (зокрема функцію нирок).

Годування грудьми. Виходячи з клінічного досвіду, такролімус проникає в грудне молоко. Оскільки виключити несприятливий вплив такролімусу на дитину грудного віку неможливо, жінкам, які приймають програф, слід припинити годування груддю.

Фертильність. Встановлено негативний вплив такролімусу на фертильність у самців щурів, відзначалися зниження кількості сперматозоїдів і їх рухливості.

Діти. Для досягнення подібного рівня препарату в крові дітей слід підвищити дорослу дозу в 1,5-2 рази.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Такролімус може викликати візуальні та неврологічні порушення. Пацієнти, у яких розвинулися такі порушення, не повинні керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами. Це вплив може посилюватися при одночасному прийомі ПРОГРАФу і вживанні алкоголю.

Взаємодії

Фармакокінетичні взаємодії. такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р450 3А4 ізоензимом (cyp 3a4). супутній прийом лікарських засобів або препаратів рослинного походження, що пригнічують або індукують cyp 3a4, може вплинути на метаболізм такролімусу і знизити або підвищити рівень такролімусу в крові.

Такролімус впливає на CYP 3A4-залежний метаболізм; одночасне застосування такролімусу з препаратами, які метаболізуються CYP 3A4 залежними шляхами, може вплинути на метаболізм цих лікарських засобів (кортизон, тестостерон).

Такролімус значною мірою зв'язується з білками плазми крові. Слід врахувати можливі взаємодії з іншими препаратами, які є високоаффіннимі до білків крові (нестероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні препарати).

Фармакодинамічні взаємодії. Супутній прийом такролімусу з препаратами, що мають нефротоксичними або нейротоксичні ефекти, може підвищити рівень токсичності (аміноглікозиди, інгібітори гірази (ДНК-топоізомерази II роду), ванкоміцин, ко-тримоксазол, нестероїдні протизапальні засоби, ганцикловір або ацикловір).

Оскільки лікування такролімусом може супроводжуватись розвитком гіперкаліємії або може підсилити раніше існуючу гіперкаліємію, слід уникати:

надлишкового прийому калію, застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад амілорид, триамтерен або спіронолактон).

Інші взаємодії. Під час застосування такролімусу ефективність вакцин знижується і необхідно уникати введення живих аттенуірованних вакцин (наприклад інактивована вакцина вірусу грипу А та ін.).

Клінічно значущі взаємодії. Наступні взаємодії такролімусу з препаратами супутньої терапії спостерігались під час клінічних дослідженнях. Основний механізм взаємодії відомий. Препарати, позначені зірочкою, потребують змін дози такролімусу практично у всіх пацієнтів. Інші препарати, наведені нижче, можуть вимагати корекції дози в окремих випадках.

Препарати, що пригнічують CYP 3A4 і підвищують рівні такролімусу в крові:

кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, клотримазол, вориконазол; ніфедипін, нікардипін; еритроміцин, кларитроміцин, джозаміцин; інгібітори ВІЛ-протеаз; даназол, етинілестрадіол; омепразол; антагоністи кальцієвих каналів, такі як дилтіазем; нефазодон.

Препарати, що індукують CYP 3A4 і знижують рівні такролімусу в крові:

рифампіцин; фенітоїн; фенобарбітал; звіробій звичайний.

Такролімус підвищував рівень фенітоїну в крові. Відзначено, що метилпреднізолон як підвищував, так і знижував рівні такролімусу в плазмі крові. Спостерігалося посилення нефротоксичності після застосування будь-якого з наступних препаратів спільно з такролімусом:

амфотерицин В; ібупрофен.

Показано, що T ½ циклоспорину підвищувався при одночасному застосуванні з такролімусом. Крім того, можуть розвиватися синергетичні / адитивні ефекти. З огляду на ці причини, не рекомендується комбіноване застосування циклоспорину та такролімусу при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин.

потенційні взаємодії

Речовини, які інгібують систему цитохрому CYP 3A4. На основі результатів досліджень in vitro такі речовини можна розглядати як потенційні інгібітори метаболізму: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоін, міконазол, мідазолам, нілвадіпін, хінідин, тамоксифен (триацетин), олеандоміцин і верапаміл.

Речовини, що індукують систему цитохрому CYP 3A4: карбамазепін, метамізол, ізоніазид.

Інгібування такролімусом метаболізму, опосередкованого системою цитохрому CYP 3A4, інших речовин. Оскільки такролімус може впливати на метаболізм стероїдних контрацептивів, особливу увагу слід приділяти методам контрацепції.

У лужному середовищі такролімус не стабільний. Слід уникати застосування програф, концентрату для приготування розчину для в / в введення, з іншими лікарськими засобами, які істотно ощелачивают розчин (наприклад ацикловір і гацікловір).

Несумісність. Такролімус абсорбується полівінілхлоридної пластмасою. Трубки, шприци та інше обладнання, яке використовується для приготування і введення препарату програф концентрат для приготування розчину для в / в ін'єкцій, що містить 5 мг/мл, не повинні містити полівінілхлориду.

Передозування

Клінічний досвід лікування передозування обмежений. відзначено кілька випадків випадкового передозування препаратом, при цьому спостерігалися такі симптоми: тремор, головний біль, нудота, блювота, інфекції, кропив'янка, летаргія, збільшення рівня азоту сечовини крові та підвищення сироваткових концентрацій креатиніну, підвищення рівня АлАТ.

Специфічний антидот для програф відсутня. При передозуванні необхідно проводити стандартну підтримуючу і симптоматичну терапію.

У зв'язку з високою молекулярною масою, поганий розчинність в воді та зв'язуванням з еритроцитами та в значній мірі з білками плазми крові очікується, що при передозуванні такролімусу діаліз не буде ефективним. У окремих пацієнтів з дуже високими рівнями препарату в плазмі крові гемофільтрація і діафільтрація виявилися ефективними, знижуючи токсичні концентрації препарату. При розвитку інтоксикації після перорального застосування препарату може допомогти промивання шлунка та / або застосування адсорбентів (активоване вугілля).

Умови зберігання

Капсули: в сухому місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C; термін придатності після відкриття первинної упаковки (запаяного алюмінієвого пакета) - 1 рік.

Концентрат для приготування розчину: в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °C.

Після розведення розчин зберігають при температурі 2-8 °C протягом 24 год в скляних, поліетиленових або поліпропіленових ємностях.

ALL / 2017/0003 / UA / Dec / 2017 / Morion / 15000