Інструкція Кадует 5/10 таблетки вкриті оболонкою №30

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

КАДУЕТ 5/10

(CADUET 5/10)

 

 

Склад:

діючі речовини: amlodipine; atorvastatine;

1 таблетка містить амлодипіну бесилату еквівалентно амлодипіну 5 мг; аторвастатину кальцію тригідрату еквівалентно аторвастатину 10 мг;

допоміжні речовини: кальцію карбонат, натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль прежелатинізований, полісорбат 80, гідроксипропілцелюлоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Опадрі ІІ Білий 85F28751: спирт полівініловий частково гідролізований, поліетиленгліколь 3000, титану діоксид (Е 171), тальк.

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: білі таблетки овальної форми з плівковою оболонкою та логотипом «Pfizer» з одного боку і кодом продукту «CDT» та «051» з другого.

 

Фармакотерапевтична група.

Гіполідемічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА- редуктази, інші комбінації. Код АТХ C10B X03.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

КАДУЕТ 5/10 має подвійний механізм дії; дія амлодипіну як дигідропірединового антагоніста кальцію (антагоніст іонів кальцію або блокатор повільних кальцієвих каналів) і дія пригнічення аторвастатином ГМГ-КоА-редуктази. Амлодипіновий компонент КАДУЕТу 5/10 пригнічує трансмембранний потік іонів кальцію в клітини гладких м’язів судин і м’язів серця.  Аторвастатиновий компонент є потужним селективним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ключового ферменту, що конвертує 3-гідрокси-3-метилглютарил коензим А у мевалонат – попередник стеролів, у тому числі і холестерину.

Для КАДУЕТу 5/10 не спостерігалося модифікації впливу амлодипіну на систолічний артеріальний тиск порівняно з монотерапією амлодипіном.

Аналогічно для КАДУЕТу 5/10 не спостерігалося модифікації впливу аторвастатину на холестерин ЛНЩ порівняно з монотерапією аторвастатином.

Англо-скандинавське дослідження результатів захворювань серця (ASCOT) – рандомізоване, з 2 х 2 факторним дизайном дослідження для порівняння двох гіпотензивних режимів усього у 19 257 пацієнтів (група зниження артеріального тиску - ASCOT-BPLA) та для дослідження впливу додавання 10 мг аторвастатину порівняно з плацебо у 10 305 пацієнтів (група зниження ліпідів ‑ ASCOT-LLA) при летальних і нелетальних коронарних нападах.

Вплив аторвастатину на летальні і нелетальні коронарні напади оцінювали в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні (ASCOT-LLA) у 10305 гіпертензивних пацієнтів віком 40-79 років без попереднього інфаркту міокарда або лікування стенокардії і з рівнями загального холестерину (ЗХ) ≤6,5 ммоль/л (251 мг/дл). Усі пацієнти мали щонайменше 3 з таких попередньо визначених факторів серцево-судинного ризику:  чоловіча стать, вік (≥55 років), паління, діабет, рання ІХС в анамнезі найближчих родичів, ЗХ:ЛВЩ ≥6, захворювання периферичних судин, гіпертрофія лівого шлуночка, попереднє цереброваскулярне порушення, специфічні аномалії ЕКГ, протеїнурія/альбумінурія.

Пацієнтів лікували з застосуванням гіпотензивних режимів на основі амлодипіну (5-10 мг) або атенололу (50-100 мг). Для досягнення у подальшому запланованого артеріального тиску (АТ) (<140/90 мм рт. ст. у пацієнтів без діабету, <130/80 мм рт. ст. у пацієнтів з діабетом) в амлодипіновій групі можна було додавати периндоприл (4-8 мг), а в групі атенололу - бендрофлуметіазид калію (1,25-2,5 мг). Терапією третьої лінії в обох групах був доксазозин GITS (4-8 мг). Група аторвастатину складалася з 5168 пацієнтів (2584 пацієнти отримували амлодипін і 2584 пацієнти отримували атенолол), а група плацебо складалася з 5137 пацієнтів (2554 пацієнти отримували амлодипін і 2583 пацієнти отримували атенолол).

Комбінація амлодипіну з аторвастатином призводила до суттєвого зниження ризику у композитній первинній кінцевій точці летальної ІХС та нелетального ІМ на:

53 % (95 % довірчий інтервал 31 % - 68 %, p<0,0001) порівняно з амлодипін + плацебо,

39 % (95 % довірчий інтервал 8 % - 59 %, p<0,016) порівняно з атенолол +аторвастатин.

Артеріальний тиск суттєво знижувався при обох режимах лікування і значно більше для режиму на основі амлодипін + аторвастатин, ніж для режиму на основі атенолол + аторвастатин (відповідно -26,5/- 15,6 мм рт. ст проти -24,7/- 13,6 мм рт. ст.). Значення р для відмінностей між цими двома групами 0,0036 (для СКТ) і <0,0001 (для ДКТ).

Дослідження антигіпертензивного та ліпідознижуючого лікування для запобігання серцевим нападам (ALLHAT)

Для порівняння ефективності амлодипіну або лізиноприлу з ефективністю хлорталідону терапії першої лінії у пацієнтів з гіпертензією від слабкого до помірного ступеня тяжкості було проведено рандомізоване подвійне сліпе дослідження «Антигіпертензивне та ліпідознижуюче лікування для запобігання серцевим нападам» (ALLHAT).

Усього 33 357 гіпертензивних пацієнтів у віці 55 років або старших були рандомізовані і спостерігалися в середньому протягом 4,9 року.  Ці пацієнти мали щонайменше один додатковий фактор ризику ІХС, включаючи: попередній інфаркт міокарда або інсульт (менш ніж за 6 місяців до включення в дослідження) або задокументоване інше атеросклеротичне ССЗ (всього 51,5 %), діабет II типу (36,1 %), холестерин ЛВЩ < 35 мг/дл (11,6 %), гіпертрофію лівого шлуночка, діагностовану методом електрокардіографії або методом ехокардіографії (20,9 %), паління сигарет на даний час (21,9 %).

Первиною кінцевою точкою була сукупність летальної ІХС або нелетального інфаркту міокарда. У групі амлодипіну первинної кінцевої точки досягли 11,3 % пацієнтів порівняно з 11,5 % у групі хлорталідону (ВР 0,98, 95 % ДІ [0,90-1,07] p=0,65).

Серед вторинних кінцевих точок:

·         показник летальності з усіх причин складав 17,3 % в групі хлорталідону і 16,8 % в групі амлодипіну (амлодипін порівняно з хлорталідоном, ВР 0,96, 95 % ДІ [0,89-1,02] p=0,20);

·         частота серцевої недостатності (компонент композитної комбінованої серцево-судинної кінцевої точки) була значно вищою у групі амлодипіну порівняно з групою хлорталідону (10,2 % проти 7,7 %, ВР 1,38, 95 % ДІ [1,25-1,52] p<0,001).

Дослідження не продемонструвало переваги якогось препарату щодо первинної кінцевої точки; апостеріорний аналіз результатів показав, що амлодипін знижує кількість летальних ІХС і нелетальних інфарктів міокарда головної кінцевої точки та летальність з усіх причин вторинної головної кінцевої точки тією ж мірою, що й хлорталідон.

У дослідженні «Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівнів холестерину» (SPARCL) у 4731 пацієнта, як в попередні 6 місяців перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (TIA) і не мали в анамнезі ішемічної хвороби серця (ІХС), було оцінено вплив 80 мг аторвастатину щоденно або плацебо на інсульт.  60 % пацієнтів були чоловіками у віці 21-92 роки (середній вік 63 роки), на етапі включення мали середній рівень ЛНЩ 133 мг/дл (3,4 ммоль/л). Середній рівень холестерину ЛНЩ був 73 мг/дл (1,9 ммоль/л) протягом лікування аторвастатином та 129 мг/дл (3,3 ммоль/л) протягом лікування плацебо. Медіанне спостереження – 4,9 року.

80 мг аторвастатину знижували ризик первинної кінцевої точки смертельного або несмертельного інсульту на 15 % (ВР 0,85; 95 % ДІ, 0,72-1,00; p=0,05 або 0,84; 95 % ДІ, 0,71-0,99; p=0,03 після статистичної поправки на фактори початкового етапу)  порівняно з плацебо. Смертність з усіх причин складала 9,1 % (216/2365) для аторвастатину порівняно з 8,9 % (211/2366) для плацебо.

В аналізі post-hoc 80 мг аторвастатину знижували частоту ішемічного нападу (218/2365, 9,2 % проти 274/2366, 11,6 %, p=0,01) і підвищували частоту геморагічного інсульту (55/2365, 2,3 % проти 33/2366, 1,4 %, p=0,02) порівняно з плацебо.

Ризик геморагічного інсульту зростав у пацієнтів, які були включені в дослідження з попереднім геморагічним інсультом (7/45 для аторвастатину проти 2/48 для плацебо; ВР 4,06; 95 % ДІ, 0,84-19,57), а ризик ішемічного нападу для цих груп був подібним (3/45 для аторвастатину проти 2/48 для плацебо; ВР 1,64; 95 % ДІ, 0,27-9,82).

Ризик геморагічного інсульту зростав у пацієнтів, які були включені в дослідження з попереднім лакунарним інфарктом (20/708 для аторвастатину проти 4/701 для плацебо; ВР 4,99; 95 % ДІ, 1,71-14,61), але знижувався також ризик ішемічного нападу у цих пацієнтів (79/708 для аторвастатину проти 102/701 для плацебо; ВР 0,76; 95 % ДІ, 0,57-1,02). Можливо, ризик  інсульту  зростав  у  пацієнтів  з  попереднім  лакунарним інфарктом, які отримували 80 мг/добу аторвастатину.

Смертність з усіх причин складала 15,6 % (7/45) для аторвастатину проти 10,4 % (5/48) в підгрупі пацієнтів з попереднім геморагічним інсультом.  Смертність з усіх причин складала 10,9 % (77/708) для аторвастатину проти 9,1 % (64/701) для плацебо в підгрупі пацієнтів з попереднім лакунарним інфарктом.

Фармакокінетика.

Дані для КАДУЕТу 5/10

Після перорального прийому спостерігалися два чітких піки плазмових концентрацій. Перший, у межах від 1 до 2 годин після прийому, зумовлений аторвастатином; другий, між 6 і 12 годинами після прийому, зумовлений амлодипіном. Швидкість і ступінь всмоктування (біодоступність) амлодипіну та аторвастатину з КАДУЕТУ 5/10 несуттєво відрізняються від біодоступності амлодипіну та аторвастатину при сумісному прийомі таблеток амлодипіну та аторвастатину.

На біодоступність амлодипіну з КАДУЕТу 5/10 не впливав прийом препарату після їди. Хоча їжа знижує швидкість та ступінь всмоктування аторвастатину із КАДУЕТу 5/10 приблизно на 32 % та 11 % відповідно, за оцінками Cmax і AUC, аналогічні зниження плазмових концентрацій після їди спостерігалися для аторвастатину без зниження впливу на холестерин ЛНЩ (див. нижче).

Дані для амлодипіну

Всмоктування. Після перорального прийому терапевтичних доз тільки амлодипіну, всмоктування призвело до появи піка плазмової концентрації у межах 6-12 годин після прийому дози препарату. За оцінками, абсолютна біодоступність знаходилась у межах від 64 до 80 %. Об’єм розподілу складає приблизно 21 л/кг. Біодоступність амлодипіну не змінюється при прийщмі їжі.

Розподіл. Дослідження амлодипіну in vitro показали, що у пацієнтів з гіпертензією приблизно 97,5 % циркулюючого препарату зв’язується білками плазми.

Біотрансформація. Амлодипін інтенсивно (близько 90 %) конвертується в неактивні метаболіти шляхом печінкового метаболізму.

Екскреція. Виведення амлодипіну з плазми є двофазним процесом з кінцевим періодом напіввиведення близько 30-50 годин. Плазмові рівні стабільного стану досягалися після 7-8 днів  безперервного  прийому  препарату. Із сечею виводилося 10 % вихідного амлодипіну і 60 % його метаболітів.

Дані для аторвастатину

Всмоктування. Аторвастатин швидко всмоктується, максимальна плазмова концентрація досягається у межах від 1 до 2 годин. Ступінь всмоктування зростає пропорційно до дози аторвастатину.  Абсолютна  біодоступність  аторвастатину  (вихідний препарат)  приблизно 12 %, а системна  біодоступність  для  пригнічення  ГМГ-КоА-редуктази складає приблизно 30 %. Низька системна біодоступність пов’язана з пресистемним кліренсом у шлунково-кишковій слизовій оболонці та/чи пресистемним печінковим метаболізмом. Хоча їжа знижує швидкість та ступінь всмоктування приблизно на 25 % і 9 % відповідно, за оцінками Cmax і AUC, зниження холестерину ЛНЩ подібне незалежно від того, чи аторвастатин приймають з їжею чи без неї. Плазмові концентрації аторвастатину нижчі (приблизно на 30 % для Сmax і AUC) після вечірнього прийому препарату порівняно з ранковим прийомом. Однак зниження холестерину ЛНЩ таке ж саме, незалежно від часу доби прийому препарату.

Розподіл. Середній об’єм розподілу аторвастатину приблизно 381 літр. Понад 95 % аторвастатину зв’язується з білками плазми.

Метаболізм. Аторвастатин інтенсивно метаболізується до орто- і парагідроксильованих похідних і різноманітних продуктів бета-окислення.  Пригнічення in vitro ГМГ-КоА-редуктази орто- і парагідроксильованими метаболітами еквівалентне такому ж пригніченню аторвастатином. Приблизно 70 % інгібіторної активності щодо циркулюючої ГМГ-КоА-редуктази пов’язано з активними метаболітами.

Екскреція. Аторвастатин та його метаболіти виводяться головним чином з жовчю після печінкового та/чи позапечінкового метаболізму. Однак цей препарат, очевидно, не зазнає значної кишково-печінкової рециркуляції. Середній період напіввиведення аторвастатину з плазми у людей складає приблизно 14 годин, а період напівжиття інгібіторної активності для ГМГ-КоА-редуктази складає від 20 до 30 годин через внесок активних метаболітів.  Після перорального прийому аторвастатину із сечею виділяється менше 2 % дози.  

Дані щодо амлодипіну та аторвастатину у спеціальних популяціях

Пацієнти літнього віку. Час досягнення максимальних концентрацій амлодипіну у плазмі подібний як у пацієнтів літнього віку, так і у більш молодих людей. Кліренс амлодипіну проявляє тенденцію до зниження, що веде до збільшення AUC та періоду напіввиведення у літніх пацієнтів. Зростання AUC та періоду напіввиведення у пацієнтів з застійною серцевою недостатністю було таким, як очікувалось для пацієнтів досліджуваної вікової групи.

Плазмові концентрації аторвастатину у здорових суб’єктів літнього віку (понад 65 років) були вищими (приблизно на 40 % для Cmax та 30 % для AUC), ніж у молодих дорослих людей. Клінічні дані дозволяють припустити більше зниження рівня ЛНЩ у популяції людей літнього віку порівняно з молодими дорослими людьми при будь-якій дозі аторвастатину.

Діти. Фармакокінетичні дані для популяції дитячого віку відсутні.

Стать. Концентрації аторвастатину у плазмі у жінок відрізняються від концентрацій у плазмі у чоловіків (приблизно на 20 % вищі для Сmax і на 10 % менші для AUC).  Ці відмінності не були клінічно значимими і не вели до суттєвих клінічних відмінностей у впливі на ліпіди для чоловіків та жінок.

Ниркова недостатність.  Ниркова недостатність не впливає суттєво на фармакокінетику амлодипіну. Амлодипін не піддається діалізу. Тому пацієнти з нирковою недостатністю можуть приймати звичайну початкову дозу амлодипіну.

У дослідженнях з застосуванням аторвастатину ниркова недостатність не впливала на плазмову концентрацію аторвастатину або на зниження холестерину ЛНЩ, таким чином для пацієнтів з нирковою дисфункцією немає необхідності корегувати дозу аторвастатину.

Печінкова недостатність. У пацієнтів з печінковою недостатністю знижений кліренс амлодипіну, що призводить до зростання AUC приблизно на 40-60 %. Печінкова дисфункція від помірної до тяжкої не впливає на терапевтичну відповідь пацієнтів на аторвастатин, але експозиція цього препарату значно зростає.  Плазмова концентраціїя аторвастатину у пацієнтів з хронічним алкогольним захворюванням печінки (клас В за шкалою Чайлда-П’ю) помітно підвищується (приблизно 16-кратно для Cmax і 11‑кратно для AUC).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Для запобігання серцево-судинним порушенням у пацієнтів з гіпертензією з трьома супутніми факторами серцево-судинного ризику: з рівнями холестерину від нормальних до помірно підвищених, без клінічних проявів ішемічної хвороби серця, коли згідно з чинними вказівками щодо лікування вважається відповідним комбіноване застосування амлодипіну та низької дози аторвастатину.

У випадку неефективності дієти та інших нефармакологічних заходів.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до дигідропіридинів, діючих речовин амлодипіну та аторвастатину або до будь-яких інших допоміжних речовин;

активні захворювання печінки або постійно підвищені з незрозумілих причин рівні сироваткових трансаміназ, що в 3 рази перевищують верхню межу норми;

комбінації з ітраконазолом, кетоконазолом та телітроміцином;

тяжка артеріальна гіпотензія;  

шок (включаючи кардіогенний шок);

обструкція шляхів відтоку лівого шлуночка (наприклад аортальний стеноз високого ступеня);

гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда;

у хворих на нестабільну стенокардію та протягом 8 діб після інфаркту міокарда.

Не можна застосовувати вагітним жінкам; жінкам, які планують вагітність, або жінкам репродуктивного віку, які не використовують відповідні контрацептивні засоби.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії, пов’язані з комбінованим препаратом

Дані щодо дослідження взаємодії лікарських препаратів, яке включало прийом 10 мг амлодипіну та 80 мг аторвастатину здоровими добровольцями свідчать, що фармакокінетика амлодипіну не змінюється, коли ці препарати приймають сумісно.  Не було продемонстровано жодного впливу амлодипіну на Cmax аторвастатину, але AUC аторвастатину у присутності амлодипіну зростала на 18 % (ДІ 90% [109-127 %]).

Дослідження лікарської взаємодії КАДУЕТу 5/10 з іншими препаратами не проводилися, хоча були проведені дослідження з окремо взятими амлодипіновим та аторвастатиновим компонентами, як описано нижче.

Взаємодії, пов’язані з амлодипіном

Несумісні (нерекомендовані) комбінації

Дантролен (інфузія): після введення верапамілу та дантролену внутрішньовенно у тварин спостерігалась летальна шлуночкова фібриляція та серцево-судинна недостатність у поєднанні з гіперкаліємією. Через ризик гіперкаліємії у пацієнтів зі схильністю до злоякісної гіпертермії та під час лікування злоякісної гіпертермії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів,  наприклад амлодипіну.

В результаті екстраполяції зроблено висновок, що слід уникати комбінації амлодипіну і дантролену (див. розділ «

Особливі заходи безпеки»

).

Комбінації, що потребують обережності

Баклофен: посилення антигіпертензивної дії. За необхідності – моніторинг артеріального тиску та корекція дози антигіпертензивного препарату.

Інгібітори CYP3A4: одночасне застосування амлодипіну із сильними або помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеази, антимікотики групи азолів, такі макроліди, як еритроміцин або кларитроміцин, верапаміл або дилтіазем) може спричинити значне збільшення дії амлодипіну. Клінічний зсув цих змін фармакокінетики може бути більш вираженим у літніх пацієнтів. Тому може виникнути необхідність клінічного моніторингу та корекції дози.

Індуктори CYP3A4: немає даних про вплив індукторів CYP3A4 на амлодипін.

Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин, звіробій продірявлений) може викликати знижену концентрацію амлодипіну в плазмі. Амлодипін слід застосовувати з обережністю з індукторами CYP3A4.

Не рекомендується застосовувати амлодипін разом з грейпфрутом або грейпфрутовим соком, оскільки у деяких пацієнтів може зростати його біодоступність, що призведе до збільшення гіпотензивного ефекту.

Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби

Гіпотензивний ефект амлодипіну посилює дію інших лікарських засобів з антигіпертензивними властивостями.

Під час клінічних досліджень взаємодії лікарських засобів амлодипін не показав впливу на фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину або циклоспорину.

Комбінації, які слід враховувати

Альфа-1 блокатори в урології (празозин, альфузозин, доксазозин, тамзулозин, теразозин): підвищення гіпотензивної дії. Ризик тяжкої ортостатичної гіпотензії.

Аміфостин: підвищення гіпотензивної дії через додаткові побічні ефекти.

Іміпрамінові антидепресанти, нейролептики: підвищення антигіпертензивної дії та ризик ортостатичної гіпотензії (адитивний ефект).

Бета-блокатори при серцевій недостатності (бісопролол, карведілол, метопролол): у пацієнтів з латентною або неконтрольованою серцевою недостатністю ризик гіпотензії і серцевої недостатності (in vitro: негативний інотропний ефект дигідропіридинів, що змінюється залежно від препаратів, які можуть збільшувати негативний інотропний ефект бета-блокаторів). Лікування бета-блокаторами може мінімізувати рефлекторну симпатичну реакцію, яка приводиться в дію при надмірній гемодинамічній реперкусії.

Кортикостероїди, тетракозактид: зниження антигіпертензивної дії (ефект кортикостероїдів щодо затримання води та натрію).

Інші протигіпертензивні засоби: одночасне застосування амлодипіну з іншим антигіпертензивним препаратом (бета-блокатором, блокатором ангіотензин II, діуретиком, інгібітором АПФ) може підвищити гіпотензивний ефект амлодипіну. Лікування тринітратами, нітратами або іншими судинорозширювальними засобами потребує уважного розгляду.

Силденафіл: одноразова доза 100 мг силденафілу при гіпертонічній хворобі не мала впливу на фармакокінетичні параметри амлодипіну. Коли амлодипін і силденафіл застосовували у комбінації, кожен з препаратів мав свій незалежний гіпотензивний ефект.

Дослідження взаємодії лікарських засобів також показали, що циметидин, аторвастатин, солі алюмінію/магнію і дигоксин не впливають на фармакокінетику амлодипіну.

Вплив лікарських засобів, що вводяться разом з аторвастатином

Аторвастатин метаболізується за допомогою цитохрому P450 3A4 (CYP3A4) і є субстратом для транспортних протеїнів, наприклад транспортера печінкового поглинання OATP1B1. Одночасне застосування лікарських засобів, що є інгібіторами CYP3A4, або транспортних протеїнів може призвести до підвищення концентрації аторвастатину в плазмі і збільшення ризику міопатії. Ризик може також збільшуватися при одночасному введенні аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які мають потенціал щодо спричинення міопатії, такими як похідні фібринової кислоти та езетиміб (див. розділ «

Особливі заходи безпеки»

).

Інгібітори CYP3A4

Сильні інгібітори CYP3A4 призводять до значно збільшеної концентрації аторвастатину в плазмі (див. таблицю 1 і конкретну інформацію нижче). Якщо можливо, слід уникати одночасного призначення сильних інгібіторів CYP3A4 (наприклад циклоспорину, телітроміцину, кларитроміцину, делавірдину, стирипентолу, кетоконазолу, воріконазолу, ітраконазолу, позаконазолу та інгібітори протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо). Коли неможливо уникнути одночасного призначення цих лікарських засобів з аторвастатином, слід розглянути зниження початкової і максимальної дози аторвастатину, а також рекомендується відповідний клінічний моніторинг (див. таблицю 1).

Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол): можуть збільшувати концентрацію аторвастатину в плазмі (див. таблицю 1). При комбінованому застосуванні еритроміцину зі статинами спостерігався підвищений ризик міопатії. Дослідження взаємодії лікарських засобів, що оцінюють вплив аміодарону або верапамілу на аторвастатин, не проводились. Як аміодарон, так і верапаміл інгібують дію CYP3A4 і їхнє одночасне призначення з аторвастатином може призвести до збільшення впливу аторвастатину. Таким чином, при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4 потрібно розглянути зменшення максимальної дози аторвастатину та рекомендується відповідний клінічний моніторинг. Належний клінічний моніторинг рекомендовано після початку або після корекції дози інгібітору.

Індуктори CYP3A4

Одночасне призначення аторвастатину з індукторами цитохрому P450 3A (такими як ефавіренц, рифампін, звіробій продірявлений) може призводити до зниження концентрації аторвастатину в плазмі.

Через подвійний механізм взаємодії рифампіну (індукція цитохрому P450 3A та інгібування транспортера печінкового поглинання OATP1B1) рекомендовано вводити аторвастатин одночасно з рифампіцином, оскільки відкладене введення аторвастатину після введення рифампіну було пов’язане зі значним зниженням концентрації аторвастатину в плазмі. Однак вплив рифампіну на аторвастатин в гепатоцитах невідомий, і, якщо неможливо уникнути одночасного призначення, слід ретельно спостерігати за ефективністю препарату у таких пацієнтів.

Інгібітори транспортного протеїну

Інгібітори транспортних протеїнів (наприклад циклоспорин) можуть посилювати системний вплив аторвастатину (див. таблицю 1). Вплив інгібування транспортерів печінкового поглинання на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідомий. Якщо неможливо уникнути одночасного призначення, рекомендується зниження дози і клінічний моніторинг ефективності (див. таблицю 1).

Гемфіброзил / похідні фібринової кислоти

Застосування фібратів у монотерапії іноді пов’язано з розвитком явищ з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. Ризик розвитку цих явищ може зростати при одночасному призначенні похідних фібринової кислоти і аторвастатину. Якщо неможливо уникнути одночасного призначення, слід використовувати найменшу дозу аторвастатину для досягнення терапевтичної мети і проводити належний моніторинг стану пацієнтів (див. розділ «

Особливі заходи безпеки»

).

Езетиміб

Застосування езетимібу як монотерапії іноді пов’язано з розвитком явищ з боку м’язової системи, включаючи рабдоміоліз. Тому ризик розвитку цих явищ може зростати при одночасному призначенні езетимібу і аторвастатину.

Рекомендовано проводити належний клінічний моніторинг стану цих пацієнтів.

Холестіпол

При одночасному застосуванні холестіполу з аторвастатином рівень концентрації аторвастатину в плазмі та його активних метаболітів був нижчим (приблизно на 25 %). Однак вплив на ліпіди був більшим при одночасному застосуванні аторвастатину і холестіполу порівняно з таким при монотерапії кожним з цих препаратів.

Фусидова кислота

Дослідження взаємодії аторвастатину з фусидовою кислотою не проводились. У післяреєстраційних дослідженнях при одночасному застосуванні аторвастатину з фусидовою кислотою повідомлялось про розвиток явищ з боку м’язової системи, в тому числі рабдоміолізу, так само, як і з іншими статинами. Механізм цієї взаємодії невідомий. Необхідно проводити ретельний моніторинг стану пацієнтів і тимчасово припинити прийом аторвастатину.

 

Вплив аторвастатину на лікарські засоби, що вводяться одночасно

Дигоксин

При одночасному застосуванні багаторазових доз дигоксину та 10 мг аторвастатину стійка концентрація дигоксину дещо збільшувалася. Необхідно проводити належний моніторинг стану пацієнтів, які приймають дигоксин.

Оральні контрацептиви

Одночасне застосування аторвастатину з пероральними контрацептивами викликало збільшення концентрації норетиндрону та етинілестрадіолу в плазмі.

Варфарин

Під час клінічного дослідження пацієнтів, які приймають тривалу терапію варфарином, щоденне застосування 80 мг аторвастатину одночасно з варфарином викликало незначне (1,7 секунди) зменшення протромбінового часу протягом перших 4 діб введення, яке повернулось до норми протягом 15 діб лікування аторвастатином. Незважаючи на дуже рідкі повідомлення про випадки клінічно значущої взаємодії з антикоагулянтами, щоб впевнитись у відсутності значних змін протромбінового часу у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, потрібно визначати протромбіновий час до початку і доволі часто після початку лікування аторвастатином. Після підтвердження досягнення стабільного протромбінового часу його можна перевіряти зі звичайно рекомендованими інтервалами для пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти. Якщо змінюється доза аторвастатину або припиняється його приймання, має бути повторена така сама процедура. Лікування аторвастатином не пов’язане з кровотечею або зі змінами протромбінового часу у пацієнтів, які не приймають антикоагулянти.

Таблиця 1.

Вплив одночасного застосування лікарських засобів на фармакокінетику аторвастатину